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Verfahren zur Herstellung von bakterizid wirksamen Chinaldiniumverbindungen
Es ist bekannt, daß eine Chinaldiniumverbindung, nämlich 1,1'-Dekamethylen-bis-(4-aminochinaldinium)-dichlorid,
welches auch unter der Kurzbezeichnung »Dequaliniumchlorid« bekannt ist, eine gewisse
bakterizide Wirkung aufweist und ein ziemlich breites Aktivitätsspektrum besitzt.
Weiterhin ist auch über eine komplizierter gebaute Substanz mit zwei Dekamethylenbrücken
im Molekül berichtet worden, welche in der Form des Diacetates untersucht wurde,
nämlich 1, l'-Dekamethylen-N4,N4#-decamethylen-bis-(4-aminochinaldinium)-diacetat.
Dieses Diacetat weist gegenüber manchen grampositiven Testreimen eine etwas bessere
Wirkung als Dequaliniumchlorid auf, doch ist es gegenüber typischen gramnegativen
Bakterien nur gleich wirksam oder sogar etwas schlechter.
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Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daß gewisse Chinaldiniumverbindungen
mit einer alkylsubstituierten Aminogruppe eine sehr hohe Aktivität gegenüber gramnegativen
Bakterien zeigen und darüber hinaus auch gegenüber grampositiven Kokken sowie Pilzen
wirksam sind. Mittels der erfindungsgemäß herstellbaren neuen bakterizid wirksamen
Chinaldiniumverbindungen ist es daher möglich, Aktibiotika mit ihren nicht immer
erfreulichen Nebenerscheinungen zu ersetzen, zumal nur sehr kleine Dosen zur Anwendung
zu kommen brauchen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von bakterizid wirksamen
Chinaldiniumverbindungen der allgemeinen Formel I
in der R einen Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und X ein
Anion bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise Decamethylendijodid
mit einem 4-Alkylaminochinaldin der allgemeinen Formel II
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, längere Zeit in Gegenwart eines
organischen Lösungsmittels erhitzt wird.
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Das bei der Reaktion mit Decamethylendihalogenid erhaltene quaternäre
Salz kann gewünschtenfalls durch übliche Methoden, wie doppelte Umsetzung, in ein
anderes quaternäres Salz umgewandelt werden.
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Das Decamethylendihalogenid und das 4-substituierte Aminochinaldin
werden vorzugsweise wenigstens 3 Stunden in einem inerten organischen Lösungsmittel
miteinander erhitzt. Es ist vorteilhaft, dieses Erhitzen unter Rückfluß durchzuführen.
Hierflür geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Methyläthylketon
und Methylisobutylcarbinol.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäße Arbeitsweise
näher. Die meisten der als Reaktionsprodukte erhaltenen Acetate enthalten Kristallwasser,
und zwar in Form eines Dihydrates, falls nichts anderes angegeben ist.
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Beispiel 1
Herstellung von Decamethylen-bis-(4-n-butylaminochinaldiniumjodid)
4,7 g 4-n-Butylchinaldin, 3,9 g Decamethylendijodid und 20m1 Methylisobutylcarbinol
werden 48 Stunden zusammen unter Rückfluß erhitzt. Es scheidet sich ein dunkelrotes
01 ab, welches sich beim Stehenlassen verfestigt. Das feste Produkt wird abfiltriert
und nacheinander mit Methylisobutylcarbinol.
Aceton, heißem Wasser,
nochmals Aceton und Äther gewaschen. Man erhält so einen schwach rosa gefärbten
Feststoff, der dreimal aus Athanol umkristallisiert wird. Das Endprodukt sind lohfarbene
nadelförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt zwischen 202 und 204'C. Zwischen 210
und 21 1'C klärt sich die Schmelzflüssigkeit.
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Beispiel 2 Herstellung von Decamethylen-bis-(4-n-pentylaminochinaldiniumjodid)
5 9 4-n-Pentylaminochinaldin, 3,9 g Decamethylendijodid und
25 ml Methyläthylketon werden 56 Stunden lang zusammen unter Rückfluß
erhitzt, und anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Der gebildete Feststoff
wird abfiltriert, nacheinander mit Methyläthylketon, Aceton, Wasser, nochmals Aceton
und Äther gewaschen und schließlich getrocknet. Dieses Produkt wird dreimal aus
Äthanol umkristallisiert, wodurch man 4,35 g schwachgelb gefärbte prismatische
Kristalle mit einem Schmelzpunkt zwischen 224 und 225'C erhält.
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Herstellung von Decamethylenbis-(4-n-pentylaminochinaldiniumacetat
2.0 g Decamethylen-bis-(4-n-pentylaminochinaldiniumjodid) werden in
10 ml Methanol aufgelöst, und dann wird eine Aufschlämmung von
0,79 g
Silberacetat in 15 ml Methanol zugesetzt. Diese Mischung
wird 4 Stunden geschüttelt, worauf man die Silbersalze abfiltriert. Das Filtrat
wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand wird
Aceton zugesetzt, die Lösung wird aufkonzentriert und ein großer Ätherüberschuß
zugesetzt. Das dabei erhaltene purpurfarbige 01 verfestigt sich beim Anreiben,
und die feste Verbindung wird nach dem Abfiltrieren aus Aceton umkristallisiert.
Man erhält so 1,08 g
schwachbräunlich gefärbte Kristallnadeln mit einem Schmelzpunkt
zwischen 88 und 90'C. Es scheint sich dabei um ein Trihydrat zu handeln.
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Beispiel 3
Verfahren zur Herstellung von Decamethylen-bis-(4-n-hexylaminochinaldiniumjodid)
3.4 g 4-n-Hexylaminochinaldin. 1,9 g Decamethylendijodid und
25 ml Methyläthylketon werden 68 Stunden zusammen unter Rückfluß erhitzt.
Diese Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, und der anfallende Rückstand wird
nacheinander mit Methyläthylketon, Aceton, Wasser, nochmals Aceton und Äther gewaschen.
Man erhält so ein schwachrosa gefärbtes Pulver, welches nach zweimaligem UmkristaIlisieren
aus Athanol bräunlich gefärbte Kristallblättchen mit einem Schmelzpunkt zwischen
176 und 178'C bildet.
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Herstellung von Decamethylen-bis-(4-n-hexylaminochinaldiniumacetat)
5 g Decarnethylen-bis-(4-n-hexylaminochinaldiniumjodid) und
1,96 g Silberacetat in 100 ml
Methanol werden 2 Stunden lang
unter Rühren zur Reak-tion gebracht, und anschließend wird das Gemisch filtriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck und bei minimaler Erwärmung eingedampft,
worauf man das zurückbleibende purpurfarbene 01 mit wasserfreiem Äther anreibt.
Man erhält so 4,0 g eines schwachrosa gefärbten Feststoffes mit einem Schmelzpunkt
zwischen 63 und 660C Beim Umkristallisieren aus einer geringen Menge Aceton
bildet letzterer ein 01, welches sich beim Anreiben mit wasserfreiem Äther
zu einem rosa Festkörper verfestigt, der zwischen 116 und 118'C unter
Zersetzung schmilzt.
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Beispiel 4 Herstellung von Decamethylen-bis-(4-[1,3-dimethyl-butyl]-aminochinaldiniumiodid)
3,4 g 4-(1.3-Dimethyl-butyl)-aminochinaldin, 1,9 g
Decamethylendijodid
und 25 ml Methylisobutylcarbinol werden 100 Stunden zusammen unter
Rückfluß erhitzt. Es scheidet sich ein 01 ab, welches sich beim Abkühlen
verfestigt. Dieses Produkt wird abfiltriert und nacheinander mit Aceton, heißem
Wasser, nochmals Aceton und Äther gewaschen. Das so erhaltene bräunliche feste Produkt
wird zweimal aus einer Athanol-Äther-Mischung umkristallisiert, und man erhält bräunliche
Mikrokristalle mit einem Schmelzpunkt zwischen 231
und 232'C.
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Beispiel 5
Herstellung von Decamethylen-bis-(4-n-heptylaminochinaldiniumjodid)
2,85 g 4-n-Heptylaminochinaldin, 2,0 g Decamethylendijodid und 20
ml Methyläthylketon werden 96 Stunden zusammen unter Rückfluß erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und filtriert. Der anfallende Rückstand wird
nacheinander mit Methyläthylketon, Aceton, Wasser, nochmals Acelon und Äther gewaschen.
Der dabei erhaltene schwach purpurn gefärbte feste Körper wird dreimal aus einem
Methanol-Äthanol-Gemisch umkristallisiert, wodurch schließlich bräunlich gefärbte
Kristallblättchen mit einem Schmelzpunkt zwischen 198
und 200'C erhalten
werden.
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Herstellung von Decamethylenbis-(4-n-heptylaminochinaldiniumacetat)
2 g Decamethylen-bis-(4-n-heptylaminochinaldiniumjodid) und 0,74g
Silberacetat in 100m1 Methanol werden 21/2 Stunden unter Rühren zur Reaktion gebracht,
worauf man das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck und
bei minimaler Erwärmung eingedampft, und der dabei anfallende purpurfarbige gummiartige
Rückstand wird mit wasserfreiem Äther angerieben. Man erhält so 1,34g eines
schwachrosa gefärbten festen Stoffes. der zwischen 107 und 109'C unter
Zersetzung schmilzt. Die Analyse zeigt, daß es sich dabei um ein Monohydrat handelt.
Beim Umkristallisieren aus einem Methanol-Aceton-Äther-Gemisch wird ein 01 erhalten,
welches beim Anreiben mit wasserfreiem Äther eine rosa feste Verbindung bildet,
die zwischen 112 und 114'C unter Zersetzung schmilzt.
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B e i s p i e 1 * 6
Herstellung von Decamethylenbis-(4-n-octylaminochinaldiniumjodid)
3A g 4-n-Octylaminochinaldin, 2,0 g Decamethylendijodid und
25 ml Methyläthylketon werden
96 Stunden zusammen
unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, und der ausgeschiedene
rosa Festkörper wird nach dem Abfiltrieren nacheinander mit Methyläthylketon, Aceton.
warmem Wasser, nochmals Aceton und Äther. gewaschen. Nach dreimaligem Umkristallisieren
aus einer Methanol-Athanol-Mischung und nach einer Vakuumtrocknung bei 100'C werden
ganz schwachrosa gefärbte Kristallblättehen mit einem Schmelzpunkt zwischen
168 und 171'C erhalten. Herstellung von Decamethylenbis-(4-n-octylaminochinaldiniumacetat)
1.0 g Decamethylen-bis-(4-n-octylaminochinaldiniumjodid),
0,36 g Silberacetat und 20 mt Methanol werden 11/2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend abgekühlt und filtriert. Das Filtrat
wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Äther versetzt. Das entstehende
01 verfestigt sich beim Stehen, und nach dem Umkristallisieren aus Aceton
erhält man 0,68 g schwachpurpurn gefärbte Mikrokristalle mit einem Schmelzpunkt
zwischen 92 und 93'C.
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In den nachstehenden beiden Tabellen sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen
mit dem bekannten Dequatiniumchlorid zusammengestellt. In beiden Nährmedien zeigt
sich eine deutliche Uberlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere
bei typischen gramnegativen Bakterienarten (vgl. Tabelle II).
| Tabelle 1 |
| Aktivität in Trypticase-Soya-Nährbrühe. gemessen nach einer
Bebrütungszeit von 18 Stunden bei 37'C |
| Minimale Inhibitorkonzentration ([£g/ml) |
| Organismus 1,1'-Dec#unethylen- 1,1'-Decamethylen- |
| Dequaliniurnchlorid*) bis-(4-hexylarnino- bis-(4-heptylamino- |
| chinaldiniumacetat) chinaldiniurnacetat) |
| Staphylococcus aureus CN 491 ............ 7.1 1,8
2,5 |
| Streptococcus faecalis E 186 .............. 25 1,1 0,8 |
| Streptococcus pyogenes 618 ............... 0.6 0,22
1,8 |
| Salmonella typhi 786 ..................... 63 0,6 1,6 |
| Pseudomonas pyocyanea 8203 ............. >l00
50 25' |
| Escherichia coli .......................... 17.7 1,6 6.3 |
| Candida albicans 1549 ................... 0.99 0,4 0,4 |
| *) 1.1'-Decarnethylen-bis-(4-aininociiiiialdiiiiuni)-dichlorid.
Tabelle II |
| Bakteriostatische Aktivitäten in Peptonwasser mit
50/0 (Gewicht/Volumen) Dextrose und 5% Natriumchlorid, |
| gemessen nach einer BebrütGgszeit von 24 Stunden bei
37'C |
| Minimale Inhibitorkonzentration (#tgiml) |
| Dequalinium- Verbindungen gemäß Formel des Hauptanspruchs mit
R |
| Mikroorganismus chlorid n-butyl n-pentyl n-hexyl n-heptyl 1,3-dirnethyl-
n-octyl |
| 1 butyl |
| Escherichia coli ........ 25 1.56 M8 1,01 4,4
0,55 4,42 |
| Pseudomonas pyocyanea 100 35,4 17,7 12,5 12,5 35
12,5 |
| Proteus vulgaris ....... 50 25 12.5 6.25 3,12
4,4 12,5 |