DE1202271B

DE1202271B - Process for the preparation of 15-dehydro-17beta-hydroxy-17alpha-ethinylandrostenenic acylates

Info

Publication number: DE1202271B
Application number: DEF39086A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Herloff; Dr Werner Fritsch; Dr Hans Lessenich
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1963-02-22
Filing date: 1963-02-22
Publication date: 1965-10-07

Description

Verfahren zur Herstellung von 15-Dehydro-17ßhydroxy-17a-äthinylandrostenen bzw. deren Acylaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 15 - Dehydro - 17f3 - hydroxy-17a-äthinyl-androsten-derivaten aus in 17-Stellung ketalisierten 16-Brom-17-oxo-androstenen.Process for the preparation of 15-dehydro-17β-hydroxy-17α-ethinyl rusts and their acylates. The present invention relates to a process for the preparation of 15 - dehydro - 17f3 - hydroxy-17a-ethinyl-androstene derivatives from in 17-position ketalized 16-bromo-17-oxo-androstenes.

Es ist bereits bekannt, daß man aus 17-Oxoandrostan-derivaten durch Behandeln mit Brom, Ketalisierung der erhaltenen 17-Oxo-16-brom-androstane, anschließender Bromwasserstoffabspaltung zu 15-Dehydro-17-ketalen und nach erfolgter Entketaiisierung zu 15-Dehydro-17-oxo-androstanen gelangen kann. [Czech. Chem. Communications, Bd. 23 (1958), S. 1564, und Journal American Chemical Society, Bd. 82 (l960), S. 3209J. Die genannten Veröffentlichungen beziehen sich jedoch auf die Herstellung solcher Androsten-Derivate, die in den Ringen A und B des Steroidgrundgerüstes gesättigt sind. Die Herstellung von im Ring A, B ungesättigten Verbindungen der 15-Dehydro-androstanreihe ist bislang nicht bekanntgeworden.It is already known that from 17-oxoandrostane derivatives by Treatment with bromine, then ketalization of the 17-oxo-16-bromo-androstane obtained Splitting off of hydrogen bromide to form 15-dehydro-17-ketals and after decetallization has taken place can reach 15-dehydro-17-oxo-androstanes. [Czech. Chem. Communications, Vol. 23, p. 1564 (1958) and Journal American Chemical Society, Vol. 82 (1960), p. 3209J. However, the publications mentioned relate to the production of such Androstene derivatives that are saturated in rings A and B of the steroid backbone are. The production of compounds of the 15-dehydro-androstane series that are unsaturated in ring A, B has not yet become known.

Es wurde gefunden, daß man 15-Dehydro-17f-hydroxy-17a-äthinyl-androstene bzw. deren Acylate der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder die Metnylgruppe. R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, R3 Wasserstoff oder eine Acylgruppe und bedeuten. in der Weise herstellen kann, daß man nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der allgemeinen Formel in der R. Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen und Y Wasserstoff, die Hydroxyl- oder eine Acyloxygruppe bedeutet, wobei, wenn Y 2 Wasserstoffatome bedeutet, sich die Doppelbindung in 4(5)-Stellung, wenn Y (H, OH) oder (H, Acyloxy) bedeutet, sich die Doppelbindung in 5(6)-Stellung befindet, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Verseifung der 3-Acyloxygruppe, Bromwasserstoff abspaltet, die Ketalgruppierung in 17-Stellung sauer spaltet, das so erhaltene Produkt äthinyliert, gegebenenfalls die 3-Hydroxygruppe oxydiert und gegebenenfalls die Hydroxygruppe in 17-Stellung acyliert.It has been found that 15-dehydro-17f-hydroxy-17a-ethinyl-androstenes or their acylates of the general formula in which R is hydrogen or the methyl group. R, hydrogen or the methyl group, R3 is hydrogen or an acyl group and mean. can be prepared in such a way that, by methods known per se, from compounds of the general formula in which R. Ri and R2 have the above meaning and Y denotes hydrogen, the hydroxyl or an acyloxy group, where, when Y denotes 2 hydrogen atoms, the double bond is in the 4 (5) position when Y (H, OH) or (H, acyloxy) means that the double bond is in the 5 (6) position, optionally with simultaneous saponification of the 3-acyloxy group, splits off hydrogen bromide, cleaves the ketal group in the 17-position acidically, ethinylates the product thus obtained, optionally the 3- The hydroxyl group is oxidized and, if appropriate, the hydroxyl group in the 17-position is acylated.

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren kommen in 17-Stellung ketalisierte 16-Brom- 17-oxo-androsten-derivatedervorstehenden Formel II, z. B. 17-Ketale von 16-Brom-A,5-androsten-3ß-ol-17-on, 16-Brom-45-androsten-3ß-ol-17-on-acetat, 16-Brom-45-androsten-3ß,1 l ß-diol-17-on, 16-Brom-J5-androsten-3ß,11 ß-diol-17-on-3-acetat, 16-Brom-d 5-androsten-3ß-ol-11,17-dion, 16-Brom-45-androsten-3ß-of-11,17-dion-acetat, 16-Brom-19-nor-J5-androsten-3ß-ol-17-on, 16-Brom-19-nor-45-androsten-3ß-ol-17-onacetat, 6-Methyl-16-brom-A5-androsten-3ß-ol-17-on, 6-Methyl-16 brom-45-androsten-3ß-ol-17-onacetat, 6-Methyl-16-brom-45-androsten-3ß-ol; 11,17-dion, 6-Methyl-16-brom-45-androsten-3ß-ol-11,17-dion-acetat, 16-Brom-44-androsten-17-on, 16-Brom- 19-nor-44-androsten-17-on in Betracht. Zur Ketalisierung der Oxofunktion in 17-Stellung dienen Glykole, vorzugsweise Athylenglykol, Propylenglykol und Neopentylglykol.The starting materials for the process according to the invention are in the 17-position ketalized 16-bromine 17-oxo-androstene-derivated formula above II, e.g. B. 17-ketals of 16-bromo-A, 5-androsten-3ß-ol-17-one, 16-bromo-45-androsten-3ß-ol-17-one acetate, 16-bromo-45-androstene-3ß, 1 l ß-diol-17-one, 16-bromo-J5-androstene-3ß, 11ß-diol-17-one-3-acetate, 16-bromo-d 5-androsten-3ß-ol-11,17-dione, 16-bromo-45-androsten-3ß-of-11,17-dione-acetate, 16-bromo-19-nor-J5-androsten-3ß-ol-17-one, 16-bromo-19-nor-45-androsten-3ß-ol-17-one acetate, 6-methyl-16-bromo-A5-androsten-3ß-ol-17-one, 6-methyl-16 bromo-45-androsten-3ß-ol-17-one acetate, 6-methyl-16-bromo-45-androsten-3β-ol; 11,17-dione, 6-methyl-16-bromo-45-androstene-3ß-ol-11,17-dione acetate, 16-bromo-44-androsten-17-one, 16-bromo-19-nor-44-androsten-17-one are possible. To the Ketalization of the oxo function in the 17-position is used by glycols, preferably ethylene glycol, Propylene glycol and neopentyl glycol.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe kann z. B. so erfolgen, daß man die Bromierung von Androstenderivaten der allgemeinen Formel worin R, Ri, R2 und Y die obige Bedeutung besitzen, in 16-Stellung nach bekannten Methoden, vorzugsweise mit elementarem Brom in inerten Lösungsmitteln, wie halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachiorkohlenstof, zweckmäßig unter Ausschluß von Licht und Wärme, durchführt. Die gegebenenfalls gleichzeitig stattfindende Addition von Brom an die Doppelbindung in 5(6)- oder 4(5)-Stellung wird anschließend mit Hilfe bekannter Methoden zur Regenerierung der Doppelbindung rückgängig gemacht. So eignet sich hierzu Behandeln mit Alkalijodiden in aliphatischen Ketonen, z. B. mit Natriumjodid in Aceton, oder Einwirkung von Zinkstaub in Gegenwart schwacher Säuren, wie Essigsäure. Die Ketalisierung wird zweckmäßig durch Kochen der 17-Oxo-16-brom-androsten-derivate mit einem Glykol, vorzugsweise Äthylenglykol oder Neopentylglykol, in einem als Wasserschleppmittel geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart katalytischer Mengen an starken Säuren, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, an einem Wasserabscheider, gegebenenfalls in Verbindung mit einem Trockenmittel, wie z. B. Natriumsulfat, und auch in Gegenwart eines Orthoameisensäureesters, wie z. B. Orthoameisensäureäthylester, unter Rückfiuß durchgeführt.The preparation of the starting materials can, for. B. be done so that the bromination of androstened derivatives of the general formula in which R, Ri, R2 and Y have the above meanings in the 16-position by known methods, preferably with elemental bromine in inert solvents such as halogenated aliphatic hydrocarbons, preferably methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, advantageously with the exclusion of light and heat . Any simultaneous addition of bromine to the double bond in the 5 (6) or 4 (5) position is then reversed with the aid of known methods for regenerating the double bond. Treatment with alkali iodides in aliphatic ketones, e.g. B. with sodium iodide in acetone, or exposure to zinc dust in the presence of weak acids such as acetic acid. The ketalization is expediently carried out by boiling the 17-oxo-16-bromo-androstene derivatives with a glycol, preferably ethylene glycol or neopentyl glycol, in a solvent suitable as a water entrainer, e.g. B. benzene, toluene or xylene, in the presence of catalytic amounts of strong acids, preferably p-toluenesulfonic acid, on a water separator, optionally in conjunction with a desiccant, such as. B. sodium sulfate, and also in the presence of an orthoformic acid ester, such as. B. ethyl orthoformate, carried out under reflux.

Die als Ausgangsstoffe benötigten 16 - Brom -17-Ketale können auch nach dem in Bull. Soc. Chem. (1961), S. 1822, und ebenda (1962), S.90, beschriebenen Verfahren durch Behandeln entsprechender 17-Ketale mit quaternären Ammoniumperbromiden, z. B. Phenyl - trimethyl - arnmoniumbromid-dibromid, in absolutem Tetrahydrofuran hergestellt werden. Eine Anlagerung von Brom an die Doppelbindung im Kern erfolgt bei dieser Arbeitsweise nicht. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.The 16-bromo-17-ketals required as starting materials can also according to the in Bull. Soc. Chem. (1961), p. 1822, and ibid. (1962), p.90 Process by treating appropriate 17-ketals with quaternary ammonium perbromides, z. B. Phenyl - trimethyl - ammonium bromide dibromide, in absolute tetrahydrofuran getting produced. An addition of bromine to the double bond in the core takes place not with this way of working. For the production of the raw materials is in the frame protection is not sought for the present invention.

Der Ablauf der dem erfindungsgemäßen Verfahren zugrunde liegenden Reaktion sei in folgendem Schema dargestellt. Zur Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung verfährt man zweckmäßig in folgender Weise. Die Abspaltung von Bromwasserstoff aus I A bzw. I B zum 15-Dehydro-17-ketal läßt sich durch Erwärmen entweder in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder in einem basischen Lösungsmittel erreichen. Als inerte Lösungsmittel verwendet man zweckmäßig aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, als säurebindende Mittel Alkalialkoholate, wie Natrium- bzw. Kalium-methylat, -äthylat, -propylat, -butylat. Vorteilhaft kocht man mehrere Stunden in Xylol in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat. Man kann aber auch die Ausgangsstoffe in organischen Stickstoffbasen wie Pyridin, Collidin, Chinolin oder in Dimethylformamid in Gegenwart von Lithiumbromid-Lithiumcarbonat erhitzen.The course of the reaction on which the process according to the invention is based is shown in the following scheme. To carry out the process according to the invention, it is expedient to proceed in the following manner. The elimination of hydrogen bromide from IA or IB to give the 15-dehydro-17-ketal can be achieved either by heating in an inert solvent in the presence of an acid-binding agent or in a basic solvent. Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene are expediently used as inert solvents, and alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methylate, ethylate, propylate, butylate are used as acid-binding agents. It is advantageous to boil for several hours in xylene in the presence of potassium tert-butoxide. But you can also heat the starting materials in organic nitrogen bases such as pyridine, collidine, quinoline or in dimethylformamide in the presence of lithium bromide-lithium carbonate.

Die anschließende Ketalspaltung zum 17-Oxo-15-dehydro-derivat III A bzw. III B wird, vorteilhaft bei niederen Temperaturen, vorzugsweise zwischen 0 und 30°C, in wäßrigem Aceton mit p-Toluolsulfonsäure oder in Eisessig in Gegenwart von Perchlorsäure, durchgeführt. Der Stand der Reaktion ist leicht im UV-Spektrum aus der Höhe der Absorption bei 232 #t zu erkennen. Wenn diese ihr Maximum erreicht, wird die Reaktion abgebrochen.The subsequent cleavage of the ketal to 17-oxo-15-dehydro-derivative III A or III B is, advantageously at low temperatures, preferably between 0 and 30 ° C, in aqueous acetone with p-toluenesulfonic acid or in glacial acetic acid in the presence of perchloric acid. The state of the reaction is slightly in the UV spectrum can be seen from the level of absorption at 232 #t. When this reaches its maximum, the reaction is canceled.

In der dann folgenden Athinylierungsreaktion kommen alsÄthinylierungsmittel Metallverbindungen vom Typ der Acetylenmagnesium-halogenide und der Alkalimetallacetylide in Betracht. Beispielsweise seien Athinylmagnesiumbromid, Kalium-, Natrium-und Lithiumacetylide erwähnt.Ethynylating agents are used in the subsequent ethynylation reaction Metal compounds of the acetylene magnesium halide and alkali metal acetylide type into consideration. Examples include ethinylmagnesium bromide, potassium, sodium and lithium acetylides mentioned.

Bei Verwendung von Grignard-Verbindungen als Athinylierungsmittel wird die Umsetzung zweckmäßig so ausgeführt, daß man zunächst in einem inerten Lösungsmittel die Grignard-Verbindung herstellt, hierzu das vorteilhaft in dem gleichen Lösungsmittel gelöste Keton 111 A bzw. 111 B zugibt und das Reaktionsgemisch einige Zeit erwärmt. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere Äther wie Diäthyläther, Anisol, Tetrahydrofuran und Dioxan. Die jeweiligen Reaktionsbedingungen sind naturgemäß von der Reaktionsfähigkeit der eingesetzten Komponenten abhängig. Soweit die Eigenschaften des verwendeten Ausgangsstoffes es zulassen, kocht man das Reaktionsgemisch 1 bis mehrere Stunden unter Rückfluß, um eine möglichst hohe Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen. Die Aufarbeitung erfolgt, indem man z. B. anschließend das Gemisch in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung eingießt, ausäthert und den Äther abdampft.When using Grignard compounds as ethynylating agents, the reaction is expediently carried out by first preparing the Grignard compound in an inert solvent, adding the ketone 111 A or 111 B, advantageously dissolved in the same solvent, and heating the reaction mixture for some time . Particularly suitable solvents are ethers such as diethyl ether, anisole, tetrahydrofuran and dioxane. The respective reaction conditions naturally depend on the reactivity of the components used. As far as the properties of the starting material used allow, the reaction mixture is refluxed for 1 to several hours in order to achieve the highest possible reaction rate. The work-up is carried out by z. B. then pour the mixture into a saturated ammonium chloride solution, extract the ether and evaporate the ether.

Werden Alkalimetallacetylide eingesetzt, so verfährt man zur Äthinylierung zweckmäßig in der Weise, daß man die aus einer Lösung des Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak durch Einwirkung von Acetylen bei niedriger Temperatur hergestellten Alkalimetallacetylide entweder bei niedriger Temperatur bei normalem Druck, bei erhöhtes' Temperatur unter Überdruck, oder aber nach Abdampfen des Ammoniaks und nach Zugabe eines inerten Lösungsmittels wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthyläther, auf eine Lösung des 17-Oxo-steroids in einem der oben genannten Äther mehrere Stunden einwirken läßt. Die so erhaltenen 15-Dehydro-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-androsten-derivate IVA bzw. IV B werden vorteilhaft chromatographisch gereinigt. Als besonders zweckmäßig hat sich eine Filtration über Aluminiumoxyd erwiesen.If alkali metal acetylides are used, ethynylation is used expediently in such a way that the from a solution of the alkali metal in liquid Ammonia alkali metal acetylides produced by the action of acetylene at low temperatures either at low temperature at normal pressure, at elevated 'temperature below Overpressure, or after the ammonia has evaporated and an inert one has been added Solvents such as dioxane, tetrahydrofuran and diethyl ether, to a solution of the 17-Oxo-steroids in one of the above-mentioned ethers for several hours. The 15-dehydro-17a-ethinyl-17ß-hydroxy-androstene derivatives IVA or IV B are advantageously purified by chromatography. Has been particularly useful Filtration over aluminum oxide has been found.

Zur Überführung der obengenannten Verbindungen IV A in die physiologisch und pharmakologisch wirksamen 3 - Oxo - Verbindungen V A, werden diese einer Oxydation unterworfen. Als Oxydationsmittel kommen Metallalkoholate, insbesondere Aluminiumalkoholate in Gegenwart von Ketonen wie Aceton oder Cyclohexanon (Oppenauer-Verfahren), sowie Chromsäure in schwefelsaurem Aceton oder Chromsäure in Pyridin in Frage.To convert the abovementioned compounds IV A into the physiological and pharmacologically active 3-oxo compounds V A, these are subject to oxidation subject. Metal alcoholates, in particular aluminum alcoholates, are used as oxidizing agents in the presence of ketones such as acetone or cyclohexanone (Oppenauer process), as well as Chromic acid in sulfuric acid acetone or chromic acid in pyridine are possible.

Die Acylierung der 17-Hydroxygruppe in den Verbindungen V A und IV B kann gewünschtenfalls, z. B. mittels Carbonsäurehalogeniden wie Acetylchlorid, Propionylchlorid und Malonsäurehalbchlorid oder mit Carbonsäureanhydriden, wie Essigsäureanhydrid und Bernsteinsäureanhydrid, durchgeführt werden.The acylation of the 17-hydroxy group in compounds V A and IV B can, if desired, e.g. B. by means of carboxylic acid halides such as acetyl chloride, Propionyl chloride and malonic acid half chloride or with carboxylic acid anhydrides, such as acetic acid anhydride and succinic anhydride.

Die Verfahrenserzeugnisse, d. h. sowohl die Verbindungen V A als auch IV B sind neuartige Verbindungen, die sich durch eine überraschend hohe gestagene Wirksamkeit auszeichnen. So zeigt z. B. das 15-Dehydro-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-44-androsten-3-on eine doppelt so hohe perorale gestagene Wirksamkeit wie das entsprechende 17a-Athinyltestosteron. Beispiel a) 17-Athylen-dioxy-45.15-androstadien-3ß-ol 4,5 g Kalium werden in 250 ml tert.-Butanol unter Stickstoff gelöst; das überschüssige Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Destillationsrückstand wird noch zweimal zur Entfernung von Alkoholresten mit absolutem Xylol abgedampft. Zum zurückbleibenden Kalium-tert.-butylat gibt man eine Lösung von 8 g 16-Brom-17-äthylen-dioxy-,1,5-androsten-3 ß-ol in 250 ml Xylol und erhitzt das Gemisch 60 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt und dreimal mit Benzol extrahiert. Nach dem Trocknen werden die vereinigten organischen Phasen im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Destillationsrückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Methanol 5,5 g 17-Athylen-dioxy-45,15_androstadien-3ß-ol vom Fp. 156 bis 158'C.The process products, d. H. both the compounds V A and IV B are novel compounds that are characterized by a surprisingly high gestagenic level Distinguish effectiveness. So shows z. B. 15-dehydro-17a-ethinyl-17ß-hydroxy-44-androsten-3-one a peroral gestagenic effectiveness that is twice as high as the corresponding 17a-athinyltestosterone. example a) 17-Ethylenedioxy-45.15-androstadien-3ß-ol 4.5 g of potassium are dissolved in 250 ml of tert-butanol dissolved under nitrogen; the excess solvent is removed in vacuo. The distillation residue is used twice more to remove alcohol residues evaporated from absolute xylene. To the remaining potassium tert-butoxide is added one Solution of 8 g of 16-bromo-17-ethylene-dioxy-, 1,5-androsten-3 ß-ol in 250 ml of xylene and heated the mixture to reflux for 60 hours in a nitrogen atmosphere Boil. After cooling, the reaction mixture is stirred into water and three times extracted with benzene. After drying, the combined organic phases concentrated to dryness in vacuo. The distillation residue yields after recrystallization from methanol 5.5 g of 17-ethylene-dioxy-45,15-androstadien-3β-ol with a melting point of 156 to 158 ° C.

b) -,15.15-Androstadien-3f-ol-17-on 5 g 17-Athylen-dioxy-A5.15-androstadien-3f-ol werden in 400m1 Aceton gelöst und mit 40m1 Wasser und 250 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 41 /2stündigem Stehen bei Raumtemperatur rührt man das Reaktionsgemisch in 2,5 1 Wasser ein. Die organische Substanz wird mit Äther gründlich extrahiert, die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Destillationsrückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Äther 2,25 g A5.15_Androstadien-3l-ol-17-on vom Fp.203 bis 204°C.b) -, 15.15-androstadien-3f-ol-17-one 5 g of 17-ethylene-dioxy-A5.15-androstadien-3f-ol are dissolved in 400 ml of acetone and mixed with 40 ml of water and 250 mg of p-toluenesulfonic acid offset. After standing at room temperature for 41/2 hours, the reaction mixture is stirred in 2.5 liters of water. The organic matter is extracted thoroughly with ether, the combined ether phases are washed neutral with water over calcium chloride dried and concentrated to dryness in vacuo. The distillation residue delivers after recrystallization from ether 2.25 g of A5.15_Androstadien-3l-ol-17-one of melting point 203 up to 204 ° C.

c) 17a-Athinyl-5.1ä_androstadien-3ß-17f-diol 2g:13,15-Androstadien-3f-ol-17-onwerdenin 100m1 Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C einer 5molaren Menge Äthinyl-magnesium-bromid in Tetrahydrofuran unter mechanischem Rühren zugegeben. Nach 3 Stunden langem Rühren läßt man das Reaktionsgemisch noch 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Anschließend. wird in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung eingerührt und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Caleiumchlorid getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Destillationsrückstand wird in Benzol aufgenommen und an einer Säule aus 70 g Aluminiumoxyd (Aktivität 1I nach B r o c k m a n n) chromatographiert. Die Elutionen mit Benzol-Äther (9 : 2) werden vereinigt, zur Trockne eingeengt und aus Äther umkristallisiert. Es werden 1,6 g 17a-Äthinyl-.15-15-androstadien-3l,17f-diol vom Fp. 230 bis 232°C erhalten.c) 17a-Athynyl-5.1ä_androstadien-3ß-17f-diol 2g: 13,15-androstadien-3f-ol-17-one becomein Dissolved 100m1 of tetrahydrofuran and a 5 molar amount of ethynyl magnesium bromide at 0 ° C in tetrahydrofuran added with mechanical stirring. After stirring for 3 hours the reaction mixture is left to stand at room temperature for a further 12 hours. Afterward. is stirred into a saturated aqueous ammonium chloride solution and treated with tetrahydrofuran extracted. The organic extracts are combined with saturated aqueous Washed sodium chloride solution neutral, dried over Caleiumchlorid and in a vacuum to Concentrated to dryness. The distillation residue is taken up in benzene and on chromatographed on a column of 70 g of aluminum oxide (activity 1I according to B r o c k ma n n). The elutions with benzene-ether (9: 2) are combined, concentrated to dryness and recrystallized from ether. 1.6 g of 17a-ethynyl-.15-15-androstadien-3l, 17f-diol obtained from m.p. 230 to 232 ° C.

d) 17a-Athinyl--14,15_androstadien-17p-ol-3-on 1,5 g 17a-Athinyl-.j5,15_androstadien-313,17f-diol werden in 100 ml absolutem Toluol gelöst und nach dem Abdestillieren von 10 ml mit einer Lösung von 1,5 g Aluminiumisopropylat in 20 ml Cyclohexanon versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach erschöpfender Wasserdampfdestillation wird der Rückstand im Vakuum zur Trockne eingeengt, und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Calciumchlorid im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Destillationsrückstand wird an einer Säule aus 60 g Aluminiumoxyd (Aktivität II nach B r o c k m a n n) chromatographiert. Die Elutionen mit Benzol-Äther (9 : 1 und 8 : 2) liefern nach dem Umkristallisieren des Rohkristallisats aus Benzol 790 mg 17a-Athinyl-J.1,15-androstadien-17l-ol-3-on vom Fp.207bis208°C.d) 17a-ethynyl-14,15_androstadien-17p-ol-3-one 1.5 g 17a-ethynyl-.j5,15_androstadien-313,17f-diol are dissolved in 100 ml of absolute toluene and after distilling off 10 ml with a solution of 1.5 g of aluminum isopropoxide in 20 ml of cyclohexanone is added and 8 Heated to boiling under reflux for hours. After exhaustive steam distillation the residue is concentrated to dryness in vacuo and extracted with chloroform. The combined organic phases are washed with water and dried concentrated to dryness over calcium chloride in vacuo. The still residue is on a column of 60 g aluminum oxide (activity II according to B r o c k m a n n) chromatographed. The elutions with benzene ether (9: 1 and 8: 2) deliver recrystallization of the crude crystals from benzene 790 mg of 17a-ethynyl-J.1,15-androstadien-17l-ol-3-one from m.p. 207 to 208 ° C.

Die Herstellung des gemäß vorstehendem Beispiel als Ausgangsstoff dienenden 16-Brom-17-äthylendioXy-.d5-androsten-3ß-ols erfolgte in der anschließend beschriebenen Weise: a) 5ä,6f,16-Tribrom-androstan-3f-ol-17-on-acetat 20 g J5-Androsten-3f-ol-17-on-acetat werden in 250 ml über Calciumchlorid getrocknetem und destilliertem Methylenchlorid gelöst. Hierzu läßt man unter mechanischem Rühren bei Zimmertemperatur 19,5 g Brom, gelöst in 50 ml Methylenchlorid, innerhalb 1 Stunde zutropfen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abgesaugt, wobei zu beachten ist, daß eine Temperatur von 30°C nicht überschritten wird. Als Rückstand verbleibt eine pulvrige, schwach bräunliche feste Substanz. Die Ausbeutean 5a,6f,16-Tribrom-androstan-3(3-ol-17-onacetat beträgt 34,5 g; Fp. 143 bis 145°C.The preparation of the above example as a starting material Serving 16-bromo-17-ethylenedioXy-.d5-androsten-3ß-ols took place in the subsequently described manner: a) 5ä, 6f, 16-tribromo-androstane-3f-ol-17-one-acetate 20 g J5-androsten-3f-ol-17-one-acetate are in 250 ml of methylene chloride dried over calcium chloride and distilled solved. For this purpose, 19.5 g of bromine, dissolved in 50 ml of methylene chloride, dropwise over the course of 1 hour. After that, the solvent Sucked off in vacuo, whereby it should be ensured that a temperature of 30 ° C is not exceeded will. A powdery, slightly brownish solid substance remains as the residue. The yield of 5a, 6f, 16-tribromo-androstane-3 (3-ol-17-one acetate is 34.5 g; mp. 143 to 145 ° C.

b) 16-Brom-A5-androsten-3f-ol-17-on-acetat 34,5g 5a,6p',16-Tribrom-androstan-3'i-ol-17-onacetat werden bei Raumtemperatur in 21 über Calciumchlorid getrocknetem und destilliertem Aceton gelöst. Dazu gibt man 19 g trockenes Natriumjodid, gelöst in 150 ml Aceton. Nach 16 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur unter Ausschluß von Licht wird vom ausgeschiedenen Natriumbromid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 40°C auf etwa 350 ml eingeengt. Zu dieser Lösung gibt man nun so viel von einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung, bis das Jod reduziert ist. Nach dem Verdünnen der entfärbten Lösung mit 1,5 1 Wasser wird die hierbei ausgefallene organische Substanz abgesaugt. Der Filterrückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 20 g eines isomeren Gemisches von 16a-und 16j3-Brom-A5-androsten-3f-ol-17-on-acetat vom Fp. 142 bis 152°C.b) 16-bromo-A5-androsten-3f-ol-17-one acetate 34.5g 5a, 6p ', 16-tribromo-androstan-3'i-ol-17-one acetate are dried and distilled in 21 over calcium chloride at room temperature Dissolved acetone. 19 g of dry sodium iodide dissolved in 150 ml of acetone are added. After standing for 16 hours at room temperature in the absence of light filtered off from the precipitated sodium bromide and the filtrate in vacuo at 40 ° C concentrated to about 350 ml. So much of an aqueous solution is added to this solution Sodium thiosulfate solution until the iodine is reduced. After diluting the decolorized Solution with 1.5 l of water, the organic substance which has precipitated out is filtered off with suction. The filter residue is recrystallized from acetone. 20 g of an isomer are obtained Mixture of 16a and 16j3-bromo-A5-androstene-3f-ol-17-one acetate with a melting point of 142 bis 152 ° C.

c) 16-Brom-A5-androsten-3f-ol-äthylen-ketal-(17) 20g des nach b) erhaltenen Isomerengemisches werden in 400 ml Benzol gelöst und zur Entfernung noch eventuell vorhandenen Wassers 50 ml Benzol davon abdestilliert. Zu der erkalteten Lösung gibt man nun 150 ml Äthylenglykol und 350 mg p-Toluolsulfonsäure und kocht das Reaktionsgemisch unter Rückfluß an einem Wasserabscheider. Nach 160 Stunden wird die Reaktion abgebrochen. Man versetzt die erkaltete Reaktionslösung mit einigen Tropfen Pyridin und rührt das Reaktionsgemisch in eine wäßrige, gesättigte Natriumbicarbonatlösung ein. Dann wird dreimal mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Destillationsrückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 9,0 g 16-Brom-15-androsten-3ß-ol-äthylenketal-(17); Fp.95 bis 96°C.c) 16-bromo-A5-androstene-3f-ol-ethylene-ketal- (17) 20g of that obtained according to b) Mixtures of isomers are dissolved in 400 ml of benzene and possibly also for removal existing water 50 ml of benzene distilled off therefrom. Add to the cooled solution one now 150 ml of ethylene glycol and 350 mg of p-toluenesulfonic acid and boils the reaction mixture under reflux on a water separator. The reaction is terminated after 160 hours. A few drops of pyridine are added to the cooled reaction solution and the mixture is stirred the reaction mixture in an aqueous, saturated sodium bicarbonate solution. then is extracted three times with benzene. The combined organic phases are washed neutral with water, dried over calcium chloride and dried to dryness in vacuo constricted. The distillation residue is recrystallized from methanol. You get 9.0 g of 16-bromo-15-androstene-3β-ol-ethylene ketal- (17); Mp 95 to 96 ° C.

Claims

Claims: 1. Process for the preparation of 15-dehydro-17f - hydroxy - 17a - ethinyl - androstene - derivatives or their acylates of the general formula in which R is hydrogen or the methyl group, R, hydrogen or the methyl group, Ra is hydrogen or an acyl group and mean, characterized in that one is prepared from compounds of the general formula according to methods known per se in which R, R1 and R2 have the above meaning and Y is hydrogen, the hydroxyl or an acyloxy group, where, when Y is 2 hydrogen atoms, the double bond is in the 4 (5) position when Y is (H, OH) or (H, acyloxy) means that the double bond is in the 5 (6) position. optionally with simultaneous saponification of the 3-acyloxy group, splitting off hydrogen bromide. the ketal group in the 17-position is acidically cleaved, the product thus obtained is ethinylated, the 3-hydroxyl group is optionally oxidized and the hydroxyl group in the 17-position is optionally acylated.

2. The method according to claim 1, characterized in that the cleavage is carried out of hydrogen bromide potassium tert-butoxide, for ethynylation ethynyl magnesium bromide and if necessary, aluminum isopropylate is used for the oxidation of a 3-hydroxy group.