DE1201950B - Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren Arzneimittelformen mit protrahierter Wirkung - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren Arzneimittelformen mit protrahierter Wirkung Es gibt bereits zahlreiche Methoden, um Dosierungsformen von Arzneimitteln zu erhalten, die bei oraler Applikation eine Verlängerung der Wirkung zeigen. So sind z. B. seit vielen Jahren enterale, im Darm lösliche Überzüge auf einer großen Anzahl von Dosierungsformen von Drogen aufgebracht worden, wodurch gleichzeitig erreicht wurde, daß sowohl die Droge gegenüber den Magensekreten als auch der Magen gegen die unangenehme Wirkung der Droge geschützt wird. Für diese enteralen Überzüge sind viele Arten von Substanzen verwendet worden, die den Magensekreten gegenüber widerstandsfähig sind, sich jedoch im Darmtrakt schnell auflösen mußten, damit die Droge dann resorbierbar und wirksam wurde. Auf diese Weise läßt sich eine Verzögerung der Resorption über mehrere Stunden erreichen.
• Eine andere Klasse von Schutzüberzügen für Medikamente sind solche, die sich allmählich auflösen. Bei diesen Überzügen werden Substanzen verwendet, die, wenn die Tablette oder das Dragee den Magen und den Darm passieren, langsam durch die Enzyme der Verdauungssäfte abgebaut und aufgelöst werden. Die Art oder Stärke des Überzugs kann so bemessen werden, daß die Droge nach einer gewissen Zeit im Körper freigesetzt wird. Infolge der sehr großen Unterschiede, die bei den einzelnen Personen in der Wirksamkeit der Magen- und Darmsäfte vorhanden sind, wird der Überzug nicht bei allen Personen in gleicher Weise abgebaut. Auch ist die Auflösung des Überzugs sehr stark abhängig von der aufgenommenen Nahrung, da diese Aktivität der Magen- und Darmsäfte stark beeinflußt.
• Eine Variation der beschriebenen, mit der Zeit zerfallenden Dosierungsform besteht noch darin, Gemische von kleinen Teilchen, z. B. Kügelchen, eines Medikamentes mit unterschiedlicher Stärke oder Anzahl von Schichten eines abbaufähigen Überzugsmaterials zu versehen. Bei einer solchen Dosierungsform kann ein Teil der Drogenteilchen nur einen geringen oder überhaupt keinen Überzug aufweisen, wodurch eine initiale Wirkung erzeugt wird. Die dünnen Überzüge werden dann bei den Teilchen aufgebracht, die eine schnelle nachfolgende Wirkung hervorrufen sollen, während die dickeren Überzüge dazu bestimmt sind, eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs über mehrere Stunden herbeizuführen. Bekannt ist auch, die pulverisierte Droge zusammen mit feinzerteilten, in Magen- und Darmsäften quellbaren bzw. abbaufähigen Substanzen zu vermischen und dann das Gemisch zu Tabletten zu verpressen. Diese Tabletten zerfallen dann nach der oralen Applikation allmählich, wodurch der Wirkstoff freigegeben wird.
• Es ist auch schon versucht worden, derartige Tabletten unter Verwendung von in den Verdauungssäften unlöslichem Trägermaterial, z. B. thermoplastische Kunstharze, wie Polyäthylen, Polyvinylchlorid, Polymethacrylate usw., herzustellen (französisches Patent 1169 033). Granulate aus mit Aceton oberflächlich angelösten Polyvinylchloridteilchen und Wirkstoffen sind ebenfalls bekannt.
• Allerdings hat sich gezeigt, daß die mechanische Stabilität dieser Tabletten häufig nicht gewährleistet ist, so daß sie entweder schon vor der Applikation oder im Magen- und Darmtrakt zerbrechen. Bei den Granulaten, die durch Verwendung von mit Aceton oberflächlich angelösten Polyvinylchloridteilchen hergestellt worden waren, bewirkt die Verwendung der Harzteilchen mit gequollenem bzw. gelöstem Harz an deren Oberfläche beim Preßvorgang, daß der Wirkstoff in diese Oberfläche eingepreßt und umhüllt wird und dadurch nicht mehr herauslösbar ist bzw. entstehen Granulate, deren Wirkstoffanteil nicht völlig freigegeben wird. Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß diese Nachteile dadurch überwunden werden können, daß man die durch Verpressen einer Mischung aus Wirkstoff und Trägermaterial aus nicht toxischen synthetischen, wasserunlöslichen und gegenüber den Verdauungssäften praktisch inerten Harzteilchen erhaltenen Preßlinge den Dämpfen eines flüchtigen organischen Lösungsmittels mit Lösungsvermögen für das Trägermaterial so lange aussetzt, bis die Oberfläche des Trägermaterials der Preßlinge erweicht wird, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Durch die Verwendung eines Trägermaterials aus einem wasserunlöslichen und inerten Kunstharz und der Nachbehandlung mit den Lösungsmitteldämpfen wird das Trägermaterial innerhalb der Arzneimittelform in ein zusammenhängendes mechanisch stabiles Netzwerk übergeführt, aus dem dann die vorhandene Droge im Magen- und Darmtrakt rein physikalisch vollständig herausgelöst werden kann. Durch das Mengenverhältnis von Träger und Droge bzw. durch die Wahl der Teilchengrößen kann die Geschwindigkeit des Herauslösens der Droge aus der oral eingenommenen Wirkstoffkombination beeinflußt werden. Durch Zusätze von anderen, leicht wasserlöslichen Stoffen, z. B. dem Zusatz von Kochsalz, kann man die Löslichkeit der Arzneimittelform verstärken.
• Als Lösungsmittel für das inerte Kunstharz eignen sich z. B. Methylenchlorid, Essigester, Äthylendichlorid und Toluol. Nach einer bevorzugten Durchführungsform wird Aceton als Lösungsmitteldampf benutzt. Die zu Tabletten od. dgl. gepreßte Mischung aus Wirkstoff und Kunstharzmaterial wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck etwa 3 bis 24 Stunden mit den Lösungsmitteldämpfen behandelt. Man kann aber auch die Dampfbehandlung bei erhöhter Temperatur von etwa 38° C oder darüber bei Atmosphärendruck oder bei Unterdruck durchführen.
• Werden die behandelten Tabletten anschließend getrocknet, d. h. von den Lösungsmitteldämpfen befreit, dann haften die plastischen Teilchen fest aneinander unter Bildung eines porösen zusammenhängenden Körpers. Der plastische Körper zerfällt, wenn er der Einwirkung von Wasser oder Intestinalsäften ausgesetzt wird, nicht, da er aus einem wasserunlöslichen gegenüber diesen Säften inerten Material besteht und die einzelnen Teilchen miteinander verbunden sind. Es wird angenommen, daß durch die Behandlung mit den Lösungsmitteldämpfen eine partielle Lösung der einzelnen plastischen Harzteilchen durch den Lösungsmitteldampf und ein Verschmelzen oder Verkleben bzw. Sintern der einzelnen Harzteilchen miteinander eingetreten ist, ohne daß- jedoch ein Verstopfen der Poren der Trägermatrix bzw. des Netzwerkes aus Trägermaterial eintritt, wie dies bei Verwendung oberflächlich durch Aceton angelöster Polyvinylharzteilchen beim Preßvorgang zu dem Granulat gemäß dem Stand der Technik der Fall ist.
• Wenn eine derartige Dosierungsform eines Arzneimittels mit den wäßrigen Flüssigkeiten des Magen-Darm-Traktes in Berührung kommt, wird die Droge oder der Wirkstoff herausgelaugt und kann resorbiert werden. Die Wirkstoffmenge, die zu Beginn des Auslaugprozesses freigesetzt wird, genügt für die gewünschte initiale pharmakologische Wirkung, während die später freigesetzte Wirkstoffmenge diese pharmakologische Wirkung über eine ausgedehnte Zeitspanne gleichmäßig aufrechthält. Da die Art der Freisetzung praktisch rein physikalischer Natur und nicht durch chemische Vorgänge erreicht wird, läßt sich die Resorption sicher voraussagen.
• Als Wirkstoffe bzw. Drogen können Substanzen verwendet werden, die sich schnell in Wasser lösen, z. B. Methamphetaminsalze, HexocycliummethyIsulfat, p-Aminobenzoesäure, Ephedrin, Mannithexanitrat, Amphetamin, Erythromycinsalze, Penicillinsalze, Pentobarbital, Phenobarbital, Atropin, Belladonna, Theophyllin, Sexualhormone, Hydantoine oder Trimethadion. Ebenso seien wasserlösliche Vitamine, wie Vatimin B und C, Benzazolin, Toluidinblau-O-Antihistaminica und verwandte Drogen als Beispiele der breiten Klasse von Wirkstoffen angegeben, die sich für die Arzneimittelform gemäß der Erfindung eignen.
• Als plastische Stoffe können gemäß der Erfindung alle synthetischen Harze oder polymere Massen verwendet werden, die gastrointestinalen Flüssigkeiten gegenüber praktisch inert, also unlöslich und nicht toxisch sind und ohne Gefahr eingenommen werden können. Zweckmäßigerweise sind die Wirkstoffteilchen innerhalb des Körpers oder der Masse der Trägerteilchen gleichmäßig, damit gleichmäßige Resultate erhalten werden. Der inerte Träger wird, da er praktisch wasserunlöslich ist, mit Ausnahme des Verlustes des Wirkstoffes nach Passieren des Darms unverändert ausgeschieden.
• Die gemäß der Erfindung geeigneten Polymere dürfen bei Temperaturen, die bei der Lagerung auftreten, weder flüssig werden noch zu einem dichten Block zusammensintern. Wenn auch gummiartige Substanzen verwendet werden können, so ist die Herstellung des fertigen Produktes leichter, wenn das Polymer hart ist, d. h. bei Raumtemperatur in einem glasigen oder kristallinen Zustand vorliegt. Da die Temperatur, bei welcher die pharmazeutischen Produkte gelagert werden, bis auf 41° C ansteigen kann, darf der Glaspunkt eines geeigneten thermoplastischen Polymers vorzugsweise nicht wesentlich unterhalb von 41° C liegen. Dieser »Glaspunkt« ist in Flory, »Principles of Polymer Chemistry«, S. 56, cornell University Press, 1953, definiert. Er ist der Mittelpunkt eines engen Temperaturbereiches, oberhalb dessen ein amorphes Polymer in einem viskosen oder gummiartigen Zustand vorliegt und unterhalb dessen es hart und verhältnismäßig zerbrechlich ist.
• Es gibt eine große Anzahl von Polymeren und Copolymeren, die mit Erfolg gemäß der Erfindung benutzt werden können. Einige wenige Beispiele solcher--inerten- -Stoffe sind: Polyäthylen, Polymethylmethacrylat, Copolymere von Methylmethacrylat und Alkylacrylaten, Polyvinylacetat, Polyhexathylenadipamid u. dgl.
• Die inerten Polymere können durch lösungsmittelfreie Polymerisation, Lösungs-, Suspensions- oder Emulsionspolymerisation hergestellt werden. Wenn letztere Methode angewendet wird, kann das Polymer zu festen Teilchen koaguliert werden, die dann einfach mit einer Droge gemischt werden. Im Falle der Blockpolymerisation wird das Polymer zu Teilchen gewünschter Größe zerkleinert und nach Vermischen mit der Droge zu den Tabletten verpreßt.
• Die gemäß der Erfindung hergestellte Arzneimittelform kann als eine Dispersion einzelner Wirkstoffteilchen in einer Matrix eines plastischen Trägermaterials beschrieben werden. Dieser Aufbau unterscheidet sich von den bekannten plastischen Tablettenüberzügen dadurch, daß der Überzug den Wirk- Stoff vollständig umgibt und den Zutritt von Flüssigkeiten zu dem Wirkstoff so lange verhindert, bis der Überzug gerissen oder zerstört ist. Gemäß Erfindung nimmt der plastische Stoff die Form eines durchlöcherten Körpers an, in dessen Hohlräumen oder Lücken der Wirkstoff enthalten ist, wobei der Wirkstoff für die Flüssigkeiten zugänglich bleibt und aus dem plastischen Körper durch Auslaugen oder Auswaschen langsam entfernt werden kann, ohne daß der physikalische Zustand des plastischen Körpers stofflich angegriffen wird.
• Durch Zugabe von Natriumchlorid oder anderen wasserlöslichen Komponenten oder Ingredienzien vor der Verpressung kann die Wasserpermeabilität erhöht werden. Weitere wasserlösliche Füllstoffe, die zusammen mit dem Wirkstoff benutzt werden können, sind: Dextrose, Acacia, Saccharose, Polyäthylenglycol, Sorbit, Harnstoff, Polyvinylpyrrolidon, Inosit, Lactose, Mannit, Methocel, Calciumchlorid, Pectin u. dgl.
• Es ist möglich, durch Anwendung von Teilchen verschiedener Größe in gewünschten Verhältnissen jede gewünschte Diffusions- oder Auslaugegeschwindigkeit zu erreichen. Dies stellt ein wichtiges und sehr wünschenswertes Merkmal dar, da es dem Hersteller ermöglicht, die Geschwindigkeit, mit der ein Wirkstoff freigesetzt wird, bei gegebenen Bedingungen einzustellen.
• Es können noch weitere Methoden in Betracht gezogen werden. Anstatt einen Wirkstoff durch Vermahlen oder Vermischen einzubringen und die Kombination von Wirkstoff und plastischem Stoff zu spritzen, kann auch ein Wirkstoff begrenzter Wasserlöslichkeit fein vermahlen und in einer Latex- oder einer wäßrigen Dispersion eines geeigneten plastischen Stoffes suspendiert werden. Der Latex kann dann in bekannter Weise zu einer feinteiligen »Krume« koaguliert werden, in der der plastische Stoff und der Wirkstoff innig vereinigt sind. Man kann aber auch eine Dispersion oder Lösung eines Wirkstoffes in einem Latex sprühtrocken oder in einer Trommel trocknen und das feste Produkt mahlen und sieben, wobei man ein geeignetes Produkt erhält.
• Die Menge an Wirkstoff, die mit der plastischen Masse suspendiert oder dispergiert wird, kann stark variieren, und zwar von einer geringen Menge, die ausreicht, um eine pharmakologische Wirkung zu ergeben bis zu einem Grenzwert, jenseits dessen der Zusammenhalt der Teilchen der plastischen Masse nicht mehr gesichert ist. In einem Fall wurde gefunden, daß bis zu 90 Gewichtsprozent Wirkstoff, auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung berechnet, benutzt werden können. Es ist augenscheinlich, daß die Konzentration des Wirkstoffes und die Größe der Teilchen sowohl des Wirkstoffes als auch des synthetischen Harzes eine Kontrolle der Wirksamkeit des Wirkstoffes erlaubt und in solcher Weise in Wechselbeziehung zueinander gesetzt werden können, daß mit der Erfindung große Variationsmöglichkeiten bei der Herstellung der Arzneimittelform gegeben sind.

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren Arzneimittelformen mit protrahierter Wirkung, wie Tabletten, die durch Verpressen einer Mischung aus Wirkstoff und Träger aus nicht toxischem, praktisch inertem, synthetischem Harz gewonnen wurden, dadurch gekennzeichnet, daß man die Preßlinge den Dämpfen eines flüchtigen organischen Lösungsmittels mit Lösungsvermögen für das Trägermaterial so lange aussetzt, bis die Oberflächen des Trägermaterials erweicht sind, worauf man das Lösungsmittel verdampft. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 921909; österreichische Patentschrift Nr. 130 794; französische Patentschriften Nr. 1115 981, 1120909, 1169 033.