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Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diazinderivaten Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von 1.4-Diazinderivaten der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 Halogenatome, vorzugsweise Chlor-oder Bromatome oder Alkylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. n
die Zahl 1 oder 2 Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis
12 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Ar eine Naphthyl-
oder Halogennaphthylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
bedeutet, wobei R4 und R5 Wasserstoff- oder Halogen atome, Nitro-, Cyclohexyl- oder
Aralkylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen,
und von ihren nicht toxischen Salzen mit Säuren.
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Diese neuen Verbindungen sind wirksame Mittel gegen Schistosomiasis.
Sie sind dem bekannten, in gleicher Weise wirksamen 4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazinoessigsäuremethylester
überlegen, wie aus folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht: Albinomäuse wurden
mit S.-Mansoni-Larven infiziert und 6 Wochen in Käfigen gehalten, worauf man auf
die Anwesenheit von Eiern erwachsener Schistosomen in den Faeces prüfte.
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Die Verbindungen wurden an Gruppen von je drei Mäusen auf ihre Wirksamkeit
und Toxizität geprüft.
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Verschiedene Dosierungen der zu prüfenden Verbindungen wurden oral
mittels Magensonde einmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.
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3 Wochen später wurden die Mäuse getötet und die je Maus gefundene
Anzahl erwachsener Würmer vermerkt. Bei den infizierten, nicht behandelten Vergleichstieren
wurden je Maus fünfunddreißig Würmer gefunden. Wurde der 4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazino-essigsäuremethylester
(deutsche Auslegeschrift 1 060401) oral in einer Dosierung von 50mglkg täglich STage
lang gegeben, so wurden nach 3 Wochen je Maus dreißig Würmer gefunden, woraus die
geringe Wirksamkeit dieser Verbindung hervorgeht. Wurde diese Verbindung oral in
einer Dosierung von 1500 mglkg gegeben, so verendeten alle Mäuse innerhalb von 18
Stunden, was die hohe Toxizität dieser Verbindung zeigt.
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Die Dosierungen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in
mglkg täglich, die, über 5 Tage verabreicht, 900/0 oder mehr der Würmer töteten,
und die Toxizitäten der geprüften Verbindungen sind in nachstehender Tabelle angegeben:
| Verbindung Wirksame Zahl der Toxizität |
| gemäß Dosis Zahl der verendeten Mäuse/ |
| Beispiel Nr. a der behandelten Mäuse |
| mgkg bei mgkg |
| 1 25 0/3 bei 2000 |
| 2 50 013 bei 1500 |
| 4 25 0/3 bei 2000 |
| 5 50-0/3 bei 2000 |
| 6 25 0/3 bei 2000 |
| 7 50 0/3 bei 2000 |
| 8 - 12,5 - |
| 10 12,5 0/3 bei 2000 |
| 11 12,5 0/3 bei 2000 |
Fortsetzung
| Verbindung Wirksame Toxizität |
| Zahl der verendeten Mäuse/ |
| gemäß Dosis |
| Zahl der behandelten Mäuse |
| Beispiel Nr. |
| mg/kg bei mg/kg |
| 12 12,5 - |
| 14 50 0/3 bei 2000 |
| 15 50 0/3 bei 2000 |
| 16 25 0/3 bei 2000 |
| 17 12,5 0/3 bei 2000 |
| 18 50 0/3 bei 1500 |
| 20 25 |
| 22 50 0/3bei2000 |
| 23 100 » 0/3 bei 2000 |
| 24 |
| 25 20 1/3 bei 1500 |
| 26 50 |
| 27 50 0/3 bei 2000 |
| 29 50 0/3 bei 1500 |
| 30 25 |
| 31 25 |
| 32 25 0/3 bei 1500 |
| 33 50 |
| 34 50 0/3 bei 2000 |
| 35 50 0/3 bei 2000 |
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man in an sich
bekannter Weise 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal-Alk-X-Ar III worin Hal ein
Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol oder
Toluol, und in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, z. B. Triäthylamin oder
Pyridin, unter Rückfluß kocht und gegebenenfalls anschließend die entstandene Base
mit einer nicht toxischen Säure in ein Salz überführt, Vorzugsweise wird nach Beendigung
der Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgerneineh
Formel III das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat konzentriert, der Rückstand
in Ather gelöst und mit alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt, um das Reaktionsprodukt
als kristallines festes Hydrochlorid auszufallen.
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Man kann auch die in dem Filtrat enthaltene freie Base mit ätherischem
Bromwasserstoff oder anderen Säuren zur Reaktion bringen, um das entsprechende Hydrobromid,
Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Benzoat, Salicylat, Glycolat, Succinat, Nicotinat,
Ascorbat,
Tartrat, Maleat oder Lactat herzustellen.
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Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formeln
II und III sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch nachstehende Beispiele
näher erläutert.
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Beispiel 1 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-4-(p- [tert.-amyl]-phenoxyhexamethylen)-piperazin
Ein Gemisch von 10,6 g (0,05 Mol) l-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin, 16,4 g
(0,05 Mol) p-(tert.-Amyl)- phenoxy- hexamethylen- bromid, 10,1 g (0,10 Mol) Triäthylamin
und 125 ml Toluol wurden über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch
wurde dann filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in Ather
gelöst und mit alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt, um das gewünschte Reaktionsprodukt
in Form seines Hydrochlorids auszufällen, das nach Umkristallisieren aus Benzol
bei 165°C schmolz; Ausbeute: 56,60/o der Theorie.
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Die benötigten Ausgangsstoffe wurden auf folgende Weise hergestellt:
a) 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin Einem eiskalten Gemisch von 47,3 g (0,45
Mol) Diäthanolamin und 56,6 g (0,4 Mol) 3-Chlor4-aminotoluol wurden langsam unter
Rühren 100 ml Bromwasserstoffsäure zugegeben. Das Gemisch wurde dann 8 Stunden auf
200°C erhitzt, wobei das entstandene Wasser kontinuierlich durch Destillation entfernt
wurde. Die so entstandene feste Masse wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit
40%igem wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt. Das wäßrige Gemisch wurde mit
Benzol behandelt, die Benzolschicht getrocknet und bei vermindertem Druck fraktioniert
destilliert, wobei das gesuchte 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin erhalten
wurde, das bei 150 bis 156°C/2 mm siedete und einen Brechungsindex nD25 1,5900 hatte.
b) (p-tert.-Amyl)-phenoxy-hexamethylen-bromid Einem zum Sieden erhitzten Gemisch
von 262,4 g (1,6 Mol) p-(tert.-Amyl)-phenol und 488 g (2,0 Mol) Hexamethylendibromid
wurde langsam unter Rühren eine Lösung von 64 g (1,6 Mol) Natriumhydroxyd in 11
Wasser zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurden die niedrigsiedenden Fraktionen
abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destilliert, wobei das gesuchte Bromid
erhalten wurde, das bei 189 bis 194°C/2 mm siedete und einen Brechungsindex n205
1,5174 zeigte.
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Beispiele 2 bis 19 In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben,
wurden die Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel
- worin Alk und R4 die in der folgenden Tabelle angegebenen Bedeutungen. haben,
hergestellt :
| F. in C des erhaltenen |
| Beispiel Alk R4 Pipenninhydrochlorids Ausbeute |
| 2 - (CH2) - t-Butyl 200 450/0 der Theorie |
| 3 - (CH2) - t-Amyl 200 29% der Theorie |
| 4 - - (CH2) - t-Amyl 175 18% der Theorie |
| 5 - (CH2)4 - t-Amyl 182 31% der Theorie |
| 6 - (CH2) - t-Amyl 171 210/0 der Theorie |
| 7 - (CH2) - t-Amyl 168 - 290/o der Theorie |
| 8 - (CH2 - CH - t-Amyl 148 6,5% der Theorie |
| 9 - CH - (CH2)£.- CH - t-Amyl 170 5% der Theorie |
| I 1 (Dihydrochlorid) |
| c cH3 |
| 10 - (CH2) - t-Octyl 163 26% der Theorie |
| 11 - (CH2) - t-Octyl 178 22% der Theorie |
| 12 - (CH2) - t-Octyl 162 250/o der Theorie |
| 13 - (CH2)5 - - t-Octyl 177 14% der Theorie |
| 14 - - (CH2)6 - t-Octyl 165 41% der Theorie |
| 15 -(CH2»- t-Octyl 175 t 11.11,50/o der Theorie |
| 16 - CH - (CH2)3 - CH - t-Octyl 158 14% der Theorie |
| | i (Dihydrochlorid) |
| CHs |
| 17 - (CH2)3 - CH - t-Octyl 172 17.5% der Theorie |
| (Dihydrochlorid) |
| CHa. |
| 18 - (CH2) - t-Nonyl 175. 23% der Theorie |
| 19 : - (CH2)5 - n-Dodecyl - 76 6°/o der Theorie |
| (Dihydrochlorid) |
Für die Herstellung dieser Verbindungen benötigte Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formel III sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
| t |
| Formel Kp. in eine |
| t-CsHIl 43 0 - (CH2) Br 124/1,0 mm 1. 5282 |
| t-C5H11 < o - (CH2)3 - Br 140/0,8 mm 1,5091 |
| t-CsHll L 0 - (CH2)4 - Br 175M,4 4 mm 1,5240 |
| t-C5H11 <3 - (CH2)5 - Br 175/2.0 mm 1,5205 |
| t-C5H11 < - (CH2)7 - Br 177/1,1 mm 1,5148 |
| t-C5H11 0 - CH - (CH2)3 - Br 165/3.4 mm 1,5185 |
| cH3 |
| t-C5H11 0-CH(CH-Cll-Br 171/4,1 mm 1.5143 |
| CH3 CH3 |
| t-CgHl7 o - (CH2)2 - Br 155/1.0 mm 1,5212 |
rortsetzung
| Forme1. Kp.in'C nai |
| tH17 - 0 - (CH2)3 - Br 150/0,7 mm 1,5201 |
| tCHivO-(C-Br 17411,5 mm 1,5181 |
| tÆsHl7 {O 0 - (CH2) - Br 195/2,2 mm 1,5160 |
| t-CsHI7 -eg- 0 - (CH2)e - Br 210/1,7 mm 1,5180 |
| t CgHl7 o - (CH2 - Br 211/2. mm 1,5120 |
| t-CeHa - (CH2)3 - Br 190/4,4 mm 1,5140 |
| CH3 |
| t-CsHls - 0 - (CH2)s - Br 181/0,1 mm 1,5117 |
| f-CBH95 - 0 - (CH2)5 - Br 198/0,7 mm |
Beispiele 20 bis 30 In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden aus
1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin und der entsprechenden Verbindung der allgemeinen
Formel 111 die Verbindungen der allgemeinen Formel
hergestellt, worin Alk und Ar nachstehende Bedeutungen haben:
| Bei- Alk Ar F. in °C des erhaltenen Ausbeute |
| Br |
| 20 - (CH2) s -(CH>- 203 20% der Theorie |
| II |
| 21 - (CHa)4 - Butoxy 138 40% der Theorie |
| 22 - (CH - Cyclohexyl 187 18. 6% der Theorie |
| 23 xCH2h 4> Cl 139 37.4% der Theorie |
| \T J |
| Benzyl |
| Br |
| 24 - (CIg)4 - 193 193 32.6% der Theorie |
Fortsetzung
| E AIk Ar F. In C des erhaltenen Ausbeute |
| PiperaziiivdrochIorids |
| OC |
| 25 (CH2) - t} CH2CH = CH2 161 580/oder Theorie |
| 26 - (CH2)6 - 157 440/oder Theorie |
| 27 - (CH2)s - 160 370/oder Theorie |
| Cyclohexyl |
| 28 -(CH2>i- - CH2 - 9,50/Oder Theorie |
| t-Nonyl |
| 29 - (CH2 - /\ t-Nonyl 170 10% der Theorie |
| (Dihydrochlorid) |
| 30 -(CH2)6- 169 30/Oder Theorie |
| 30 (Dihydrochlorid) |
| NOz |
Die für die Herstellung dieser Verbindungen benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formel III sind in der folgenden Tabelle angegeben:
| Formel Kp. in °C n25 |
| Br |
| f O (CH2) Br 193/0,9 mm 1,6460 |
| CH3 (CHs) 3O < 0 (CH2) zur- (CH2)4 - Br 168/1,3 mm |
| Cyclohexyl - o - (CH2)4 - Cl 204/7,0 mm |
| Br |
| 0 - (CH2)4 - Br 220/2,5 mm 1,6342 |
| CH2 = CH - CH2 <} - (CH2) s. Br 215/7,0 mm 1,5384 |
| OCH3 |
| O-(CH2-Br - Br 125/0,5 mm 1,5221 |
| Cyclohexyl |
| 1+ O ~ (CH2) - Br 224/4,0 mm mm |
Beispiele 31 bis 33 Wurde in den vorhergehenden Beispielen 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin
durch 1-(3'-Brom-4'-methylphenylfipiperazin (Kp. 147"C/1,4 mm) oder 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-piperazin
(Kp. 135°C/0,6 mm) ersetzt, wurden folgende Verbindungen erhalten:
| F. in "C des |
| Bei-. erhaltenen Ausbeute |
| Piperapn- |
| hydrochlorids |
| Br |
| 31 HisC zu N - (CH2)5 -0 < - tert.-Amyl 176 510/0 |
| X der Theorie |
| Br |
| 32 HiC e N - (CH2)s 6O <3 tert-Amyl 164 5l olo |
| X H8C - "CH2 der Theorie |
| CH3 |
| 33 HbC w N - (CH2) 0 < tert.-Amyl 174 63% |
| der Theorie |
Beispiel 34 In analoger Weise wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben,
wurde die Verbindung der Formel
| C1 |
| HaC w -N N3 - (CH2) - 0 tert.-Amyl-Dihydrochlorid |
hergestellt; F. 208°C; Ausbeute: 500/0 der Theorie.
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Beispiel 35 In analoger Weise, wie in den vorhergehenden Beispielen
beschrieben, wurde die Verbindung der Formel
| C1 |
| H8C ¼y NN - (CH£ -5 tert.-Butyl-Hydrochlorid |
hergestellt; F. 146°C; Ausbeute: 500/0 der Theorie.
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Die als Ausgangsstoff benötigte Verbindung der allgemeinen Formel
III besitzt folgende Konstanten:
| Kr. in n25 |
| tert. 5- (CH2)s - Br 186/1,8 mm 1,5433 |