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Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxy-3,11-dioxo=44-pregnen bzw.
-estern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxy-3,11-dioxo-d
4-pregnen (I) bzw. -estern. (Die angegebenen römischen Zahlen beziehen sich auf
das Formelschema.) Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine interessante pharmakodynamische
Wirkung, vor allem durch ihre ausgeprägte cardiotrope Wirkung, begleitet von einer
vasodilatatorischen Wirkung auf die Coronargefäße, aus.
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So besitzen nach dem Test gemäß L a n g e n d o r f f (Arch. ges.
Physiol., Bd. 61 [l895], S. 291) insbesondere die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen
I und IV (Ac = CH, - CO) eine wirksame Grenzkonzentration von 0,1 y/ccm,
wobei die Wirkung der Produkte 20 bis 25 Minuten lang anhält.
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Unter den gleichen Bedingungen hat Trinitroglycerin eine wirksame
Grenzkonzentration von 1 y/ccm und Papaverin eine solche von 10 y/ccm.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren 21-hydroxylierten bzw. 21-acyloxylierten
Produkte sind demgemäß wesentlich wirksamer als Trinitroglycerin oder Papaverin.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter
Weise das 3-Äthylendioxy-11,21-dioxo-d5-pregnen (II) mit einem Alkalimetallborhydrid
unter Kühlung selektiv in 21-Stellung reduziert, die Ketalgruppe in 3-Stellung des
erhaltenen 21-Alkohols sauer spaltet und das gebildete 21-Hydroxy-3,11-dioxo-d4-pregnen
(I) gegebenenfalls in einen Ester einer niedermolekularen organischen Säure oder
einer anorganischen Säure, insbesondere der Salpetersäure, überführt, beispielsweise
in 21-Acetoxy-3,11-dioxo-d4-pregnen (IV), 21-Nitrato-3,11-dioxo-d4-pregnen (V).
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Eine vorzugsweise Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung ist
die folgende: Die Reduktion der Aldehydgruppe in 21-Stellung der Ausgangsverbindung
(ff) wird mittels Natriumborhydrid in methanolischem Medium durchgeführt.
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Die Spaltung der Ketalgruppe in 3-Stellung der erhaltenen Verbindung
(III) wird mit Hilfe einer Säure, beispielsweise Schwefelsäure, Essigsäure oder
Salzsäure, bewirkt.
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Die Veresterung der Alkoholgruppe in 21-Stellung der erhaltenen Verbindung
(I), wird mit einer niedermolekularen organischen Säure, wie Essigsäure, oder einem
funktionellen Derivat einer solchen, beispielsweise einem entsprechenden Säureanhydrid
oder -halogenid, oder mit einer anorganischen Säure, beispielsweise rauchender Salpetersäure,
durchgeführt.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel l Herstellung von 21-Hydroxy-3,11-dioxo-d 5-pregnen (I) A. 3-Äthylendioxy-21-hydroxyl
l,oxo-d 4-pregnen (III) Man bringt 0,5 g der Verbindung II in 15 ccm auf eine Temperatur
zwischen 0 und + 3'C abgekühltes Methanol und setzt unter Rühren und unter Stickstoff
0,1 g Natriumborhydrid zu. Man hält das Reaktionsgemisch etwa 45 Minuten bei der
gleichen Temperatur, setzt dann 0,1 ccm Essigsäure zu und stellt den pH-Wert durch
Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf 7,5 bis 8 ein.
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Man verdampft das Methanol im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation,
kühlt in Eis, saugt den kristallinen Rückstand ab und wäscht mit Wasser. Man erhält
0,444 g der Verbindung III, was einer Ausbeute von 960/, entspricht. F. =
162 bis 164°C.
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Das Produkt ist in Alkohol löslich und in Wasser und verdünnten Alkalien
unlöslich. Es wird durch verdünnte wäßrige Säuren zersetzt. Diese Verbindung ist
in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden.
B. 21-Hydroxy-3,11-dioxo-4
4-pregnen (I) Man bringt 0,4 g der Verbindung III in ein Gemisch aus 4,8 ccm Aceton,
1,2 ccm Wasser und 0,25 ccm 1 n-Salzsäure.
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Man erhitzt das Reaktionsgemisch unter Stickstoff auf 40°C, hält diese
Temperatur 1 Stunde aufrecht und verdampft dann das Aceton im Vakuum.
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Der erhaltene kristalline Rückstand wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Auflösen in Äthanol, Filtrieren, Zugabe
von Wasser und Kristallisation in der Kälte gereinigt.
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Man erhält so 0,265 g der Verbindung I vom F. = 145°C,dann154°C;[a]
]181°(c=0,550/0 in Äthanol).
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Die Verbindung ist in Alkohol, Benzol, Chloroform und Essigsäureäthylester
löslich und in Wasser unlöslich. Analyse: C"H3003 = 330,45 Berechnet ...
C 76,32, H 9,15; gefunden ... C 76,3, H 9,2. Diese Verbindung ist in der
Literatur bisher noch nicht beschrieben worden.
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Die als Ausgangssubstanz verwendete Verbindung 1I wurde nach dem Verfahren
des Patents 1 158 062 hergestellt. Beispiel 2 Herstellung von 3,11-Dioxo-21-acetoxy-d
4-pregnen (IV, Ac = CH3C0) Man gibt in einen Kolben 71 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen
3,11-Dioxo-21-hydroxy-44-pregnens (1) und dann 0,3 ccm Pyridin und 0,15 ccm Essigsäureanhydrid.
Die so erhaltene Lösung wird 31/$ Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann
fügt man Wasser und Eis zu. Das 3,11-Dioxo-21-acetoxy-44-pregnen kristallisiert
in Nadeln. Man trennt durch Filtrieren ab, saugt ab, wäscht bis zur Neutralität
der Waschwässer mit Wasser und trocknet dann im Trockenschrank bei 60°C. Man erhält
so 71 mg des Acetats der Verbindung I vom F. = 111 bis 112°C.
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Das Produkt wird durch Aufnehmen in heißem 600/0igem Äthanol und Abkühlen
umkristallisiert. Man erhält so 40 mg reines Acetat. Der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
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Das 3,11-Dioxo-21-acetoxy-4 4-pregnen ergibt sich in Form einer festen,
farblosen, kristallisierten Verbindung, die in Alkohol und Chloroform löslich und
in Wasser unlöslich ist.
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IR-Spektrum (Chloroform): Abwesenheit der Hydroxylgruppe, Vorliegen
einer Acetatbande bei 1706 cm-', Vorliegen der Bande eines nichtkonjugierten Ketons
bei 1706 cm-', Vorliegen der drei konjugierten Ketobanden bei 1666, 1616 und 867
cm-1.
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Beispiel 3 Herstellung von 3,11-Dioxo-21-nitrato-44-pregnen (V) Man
gibt in einen kleinen Kolben 2 ccm Essigsäureanhydrid und dann unter Rühren in Stickstoffatmosphäre
unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa -20°C 0,5 ccm 460/0ige Salpetersäure
(d = 1,485) und fügt dann 0,125 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 3,11-Dioxo-21-hydroxy-4
4-pregnens (1), das vorher in 2,5 ccm Chloroform gelöst wurde, zu. Man hält während
20 Minuten unter Rühren bei -20°C. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 25 ccm
einer gesättigten, vorher mit Eis gekühlten Natriumbicarbonatlösung. Das Nitrat
fällt aus. Man läßt 1 Stunde im Eisschrank stehen, trennt durch Filtrieren, wäscht
mit Wasser, trocknet und erhält so 0,137 g 3,11-Dioxo-21-nitrato-44-pregnen.
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Das Rohprodukt wird durch Aufnehmen in heißem wäßrigem Methanol und
Abkühlen umkristallisiert. Man gewinnt so 0,108 g Nitrat vom F. = 137°C. UV-Spektrum:
2."x, (Äthanol) = 237 m#L, e = 16500. Die Verbindung ergibt sich in Form von leicht
gelblichen Kristallen, die in Aceton, Benzol, Chloroform und Äthanol löslich und
in Wasser unlöslich sind.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.