DE1190466B

DE1190466B - Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

Info

Publication number: DE1190466B
Application number: DEC25449A
Authority: DE
Inventors: Dr Adolf Stachel
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1961-11-07
Filing date: 1961-11-07
Publication date: 1965-04-08

Description

Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten Es wurde gefunden, daß man Piperazinderivate der allgemeinen Formel worin R einen geraden oder verzweigten Alkylrest, einen Oxyalkyl-, Methoxyalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkoxyarylrest bedeutet, und ihre Salze erhält, wenn man in an sich bekannter Weise entweder a) ein N,N - Bis - (ß - halogenäthyl) -1,2,3,4 - tetrahydro-naphthyl-(2)-amiri der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel R - NH2 gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt oder b) 1,2,3,4 - Tetrahydro - naphthyl - (2) - amin mit einem Amin der allgemeinen Formel kondensiert oder e) das Piperazinderivat der Formel mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel R - Hal gegebenenfalls in Anwesenheit säurebindender Mittel umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in Salze überführt.
Die neuen Verbindungen sind teils gut destillierbare Ule, teils kristallisierte Substanzen. Sie können als Arzneimittel, z. B. als Antihypertonika, verwendet werden.

Erfindungsgemäß herstellbare Piperazinderivate wurden bezüglich ihrer blutdrucksenkenden Wirkung an mit Urethan narkotisierten Katzen geprüft und mit dem bekannten, in gleicher Weise wirksamen [2 - (Octahydro -1- azocinyl) - äthyl] - guanidin - Sulfat verglichen. Die Blutdruckregistrierung erfolgte mit einem Quecksilbermanometer. Die Verbindungen wurden intravenös injiziert. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefaßt, wobei wie folgt bewertet wurde:

++ Blutdrucksenkung um 10 bis 25%

+ + + Blutdrucksenkung um 25 bis 500% nach 15 Minuten

++++ Blutdrucksenkung ummehr als 500,1a

Toxizität Blutdruckbeeinflussung

Verbindung LDsn glkg

i. v. Dosis Bewertung

Maus mg/kg i. v.

1. 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-(o-methoxyphenyl)- 1,0 ++-r

piperazindihydrochlorid .................................. 0,026 2,0 + + - +

2. 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-cyclohexyl-piperazin- 1,0 +t

+

dihydrochlorid .......................................... 0,024 2,0 +++

3. 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-sec.butyl-piperazin-

dihydrochlorid .......................................... 0,019 2,0 + + +

4. 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-n-butyl-piperazin ..... 0,02 2,0 + + +

4,0 +++

0,5 + +

5. [2-(Octahydro-l-azocinyl)-äthyl]-guanidin-sulfat .............. 0,034 1,0 +@

2,0 +

Beispiel 1 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-n-propyl-piperazin Ein Gemisch von 27,2g (0,1 Mol) N,N-Bis-(ß-chloräthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-(2)-amin und 17,7 g (0,3 Mol) n-Propylamin in 100 ccm Alkohol wird 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel zum größten Teil abdestilliert, der Rückstand mit 100 ccm Wasser verrieben und abgesaugt. Die so erhaltene farblose Substanz wäscht man mit Wasser und trocknet sie. Aus wenig Alkohol umkristallisiert, erhält man das 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-n-propyl-piperazin in farblosen Kristallen; F. 192 bis 194°C; Ausbeute: 20,5 g (79,5%).

Zur Herstellung des Dihydrochlorids löst man 1 Mol der Base in wenig Alkohol und versetzt mit 2 Mol alkoholischer Salzsäure. Die abgeschiedenen Kristalle werden aus Alkohol umkristallisiert; F. 286 bis 288'C (Zersetzung).
Beispiel 2 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-n-butyl-piperazin Ein Gemisch von 27,2 g (0,1 Mol) N,N-Bis-(fl-chloräthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-(2)-amin, 7,3g (0,1 Mol) n-Butylamin und 20,2 g (0,2 Mol) Triäthylamin wird in 100 ccm Alkohol 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann destilliert man das Lösungsmittel zum größten Teil ab und versetzt den Rückstand mit 100 ccm Wasser. Das ausgeschiedene 1- [1',2',3',4'-Tetrahydro- naphthyl -(2')]-4-n - butylpiperazin wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus wenig Alkohol umkristallisiert, erhält man es in farblosen Kristallen; F. 137 bis 139°C; Ausbeute: 22 g (85%).
Das Dihydrochlorid wird wie im Beispiel 1 angegeben hergestellt. Man erhält farblose Kristalle; F. 295 bis 296°C (Zersetzung).
Beispiel 3 1-[1',2',3',4'-Tetrahyoro-naphthyl-(2')]-4-(3"-methoxypropyl)-piperazin Ein Gemisch von 62 g (0,2 Mol) N,N-Bis-(ß-chloräthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-(2)-amin-chlorhydrat und 72 g (0,8 Mol) 3-Methoxy-propylamin wird in 200 ccm Alkohol 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab und versetzt den Rückstand mit 200 ccm Wasser. Man extrahiert zweimal mit je 150 ccm Benzol. Die vereinigten Benzolextrakte wäscht man mit 100 ccm Wasser. Nach Trocknen über Glaubersalz wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand einer Vakuumdestillation unterworfen. Das 1-[1',2',3', 4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-(3"-methoxypropyl)-piperazin geht bei Kp.0,a = 160 bis 165°C als farbloses, dickes ih über; Ausbeute: 25 g (87%).
Das Dihydrochlorid bildet weiße Kristalle; F. 269'C (Zersetzung). Beispiel 4 1-[1',2',3'.4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin 24,8 g (0,1 Mol) N,N-Bis-(i3-(Zhloräthyl)-o-anisidin und 44,1 g (0,3 Mol) 1,2,3.4-Tetrahydro-naphthyl-(2)-amin werden in 100 ccm Alkohol 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab und verreibt den Rückstand mit 100 ccm Wasser. Der farblose Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus Alkohol umkristallisiert, erhält man so das 1 -[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin in farblosen Kristallen; F.87'-'C ; Ausbeute: 24 g (800;o).
Das Dihydrochlorid bildet farblose Kristalle; F. 245'C (Zersetzung).
Beispiel 5 1-[1',2',3'.4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-(t3-oxyäthyl)-piperazin Ein Gemisch von 43,2 g (0,2 Mol) 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro - naphthyl - (2')] - piperazin, 16 g (0,2 Mol) Äthylenchlorhydrin und 20,2 g (0,2 Mol) Triäthylamin wird in 200 ccm trockenem Xylol 10 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Erkalten versetzt man mit 200 ccm Wasser, trennt die wäßrige Schicht ab und destilliert das Xylol nach dem Trocknen über Glaubersalz im Wasserstrahlvakuum bei 40°C ab. Den Rückstand, ein 01, destilliert man im Hochvakuum. Das 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-(ß-oxyäthyl)-piperazin geht bei Kp.o,4 = 178 bis 180°C als farbloses, dickes 01 über, das nach längerem Stehen kristallisiert; Ausbeute: 21 g (810!o).
Das Dihydrochlorid bildet weiße Kristalle; F. 256 bis 258°C (Zersetzung).
Der benötigte Ausgangsstoff wurdefolgendermaßen hergestellt Ein Gemisch von 294 g (2 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-(2)-amin und 312 g (1 Mol) N,N-Bis-(ß - bromäthyl) - amin - hydrobromid wird in 500 ccm wasserfreiem Butanol 18 Stunden unter Rühren rückfließend gekocht. Nun gibt man 106 g (1 Mol) wasserfreie Soda zu und destilliert das Butanol mit Wasserdampf ab. Der Destillationsrückstand wird mit 1,51 Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und ausgeäthert. Die wäßrige Schicht stellt man mit 40%iger Natronlauge stark alkalisch und extrahiert dreimal mit 500 ccm Benzol. Die vereinigten Benzqlextrakte werden zuerst mit Wasser und dann mit 200 ccm 40%iger Natronlauge gewaschen. Nach dem Trocknen über Glaubersalz destilliert man das Lösungsmittel ab und fraktioniert den Rückstand im Vakuum. Das 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro - naphthyl - (2')] - piperazin geht bei Kp.o,.a = 145 bis 155'C als dickes, gelbliches UI über.
In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, wurden folgende Verbindungen hergestellt: 1-[ 1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2') ]-4-isobutyl-piperazin-dihydrochlorid F. 305°C (Zersetzung) 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-sek.butyl-piperazin-dihydrochlorid F. 290'C (Zersetzung) 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-isohexyl-piperazin-dihydrochlorid F. 287°C (Zersetzung) 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-isoheptyl-piperazin-dihydrochlorid F. 288 ° C (Zersetzung) 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-(3"-oxypropyl)-piperazin-dihydrochlorid F. 270°C (Zersetzung) 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-(2"-oxy-1 ",1 "-dimethyläthyl)-piperazindihydrochlorid F. 261°C (Zersetzung) 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-allyl-piperazin-dihydrochlorid F. 268'C (Zersetzung) 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-cyclohexyl-piperazin-dihydrochlorid F. 317°C (Zersetzung) 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-benzyl-piperazin-dihydrochlorid F. 283'C (Zersetzung) 1-[l',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-fl-phenyläthyl-piperazin-dihydrochlorid F. 308'C (Zersetzung) 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-benzhydryl-piperazin-dihydrochlorid F. 232°C (Zersetzung) 1-[1',2',3',4'-Tetrahydro-naphthyl-(2')]-4-o-äthoxyphenyl-piperazin-dihydrochlorid F. 264°C (Zersetzung)

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel worin R einen geraden oder verzweigten Alkylrest, einen Oxyalkyl-, Methoxyalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkoxyarylrest bedeutet, und von ihren Salzen, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) ein N,N-Bis-(ß-halogenäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro - naphthyl - (2) - amin der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel R - NH2 gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt oder b) 1,2,3,4 - Tetrahydro - naphthyl - (2) - amin mit einem Amin der allgemeinen Formel kondensiert oder e) das Piperazinderivat der Formel mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel R - Hal gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in Salze überführt. In Betracht gezogene Druckschriften Journ. Chem. Soc., 1949, S. 2831 bis 2834; Experientia, 15 (1959), S.267; H e 1 w i g, Mgderne Arzneimittel (l956), S. 79.