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Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten Die vorliegende
Erfindung betrifft die Herstellung pharmazeutischer Präparate mit verlängerter Freisetzung
des Medikaments, das darin besteht, daß übliche Arzneimittel in bekannter Weise
granuliert werden und ein Granulatgemisch abgetrennt wird, dessen Körner im Bereich
einer Korngröße von 0, 175 bis 1, 4mm, vorzugsweise 0, 25 bis 0, 995mm, liegen und
diese Körner in an sich bekannter Weise mit einer Lösung von wasserunlöslichen,
teilweise verdaulichen oder zerteilbaren hydrophoben Stoffen in einem Süchtigen
Lösungsmittel mit einer mit zunehmender Teilchengröße in der Dicke zunehmenden Hüllschicht
des hydrophoben Materials umgeben werden.
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Die orale Verabreichung von Medikamenten bringt ernste Probleme mit
sich. In vielen Fällen ist es notwendig, daß das Medikament vom Gastrointestinaltrakt
in die Blutbahn absorbiert wird. Wenn ein Medikament oral eingenommen wird, erfolgt
die Assimilation normalerweise ziemlich rasch, und der Medikamentenspiegel im Blut
erreicht sehr bald ein Maximum. Wenn dann das Medikament ausgeschieden oder auf
andere Weise aus der Blutbahn entfernt wird, nimmt der Blutspiegel ab und erreicht
endlich einen so geringen Wert, daß das Medikament nicht länger wirksam ist und
dann die Notwendigkeit besteht, oral eine neue Dosis einzunehmen. Die so erzeugten
Spitzen und Senken im Blutspiegel bringen verschiedene Nachteile mit sich. Ein Nachteil
besteht in der Notwendigkeit, regelmäßig kleine Dosen einzunehmen, um den therapeutisch
gewünschten Blutspiegel aufrechtzuerhalten. Dies ist unangenehm und bedeutet manchmal
ein ernstliches Problem, da der Patient während der Nacht aufgeweckt werden muß,
um eine weitere Dosis einzunehmen. Ein zweiter Nachteil besteht darin, daß zur Erzielung
eines therapeutisch anwendbaren Blutspiegels jede Dosis ziemlich groß sein muß,
so daß nach Erreichen der Spitze und beginnendem Abfall des Blutspiegels noch genug
Medikament zurückbleibt, um wirksam zu sein. Die Notwendigkeit großer Dosen bringt
einige Gefahren mit sich. Nahezu alle Medikamente haben einige unerwünschte oder
toxische Nebenwirkungen, wenn sie in genügend großen Dosen angewandt werden, und
die großen anfänglichen Dosen können unzulässig sein oder unerwünschte Nebenreaktionen
erzeugen.
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Wegen der soeben genannten Gründe sind verschiedene Versuche gemacht
worden, die Freisetzung von oral eingenommenen Medikamenten zu verlangsamen, indem
ein sogenanntes Produkt mit verlängerter Freisetzung gebildet wird.
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Die vorliegende Erfindung bedeutet ein verbessertes Verfahren, die
Freisetzung von oral eingenommenen Medikamenten zu verlängern.
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Bisher wurden eine Anzahl von Verfahren angewandt. Ein gewöhnliches
Verfahren besteht darin, eine Anzahl von sogenannten » Körnern « von Medikamenten
einer einzigen Kapsel einzuverleiben. Diese Körner sind kleine sphärische Kerne
aus inertem Material, die mit dem Medikament überzogen und endlich mit wechselnden
Mengen eines langsam verdaulichen Fetts mit oder ohne zerteilbaren Wachsen, die
als Weichmacher wirken, bedeckt sind. Im Verdauungstrakt lösen sich die Körner ohne
Wachsüberzug schnell und erzeugen den gewünschten anfänglichen Blutspiegel. Diejenigen
mit mehr oder weniger dicken Uberzügen werden langsam verdaut und setzen das Medikament
nach und nach frei. Es besteht das schwierige Problem, das richtige Verhältnis der
Körner mit der richtigen Dicke der verdaulichen tuberzüge zu erhalten, und die Tatsache,
daß das Medikament auf inerten Trägern aufgetragen und überzogen ist, vermindert
seinen Gehalt in einer bestimmten Kapsel. Bei Medikamenten, die in sehr geringen
Mengen verwendet werden, ist dies nicht schlimm, wenn jedoch die Dosis beträchtlich
sein soll, ist eine viel größere Kapsel notwendig, oder man muß eine größere Anzahl
von Kapseln einnehmen. Es ist auch verhältnismäßig teuer, diese Körner mit den wechselnden
Vberziigen herzustellen, und diese Lösung des Problems läßt, obwohl sie nützlich
ist, recht viel zu wünschen übrig.
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Die vorliegende Erfindung bedingt vor allem eine Granulation des
Arzneimittels, oder falls es in Pulver-
form erhältlich ist, das
schon einen bestimmten Bereich der Teilchen-und/oder Pulvergröße innerhalb vorbestimmter
Grenzen ergibt, die Verwendung als solches. Diese Mischungen von Teilchen oder Körnchen
verschiedener Größe werden dann mit einer lansam verdaulichen Schicht von Wachsen
und/oder Fetten überzogen. Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß die Dicke
der Überzüge mit der Größe der Teilchen wechselt. Die kleinen Teilchen haben einen
sehr dünnen tJberzug und die großen verhältnismäßig dickere Überzüge. Nach dem Überziehen
der Körner von wahlloser Größe oder eines vorbestimmten Größenbereichs mit den entsprechenden
Uberzugsdicken werden sie zur endgültigen Dosierungseinheit zusammengestellt. Sie
können beispielsweise in eine Kapsel gefüllt oder zu einer Tablette gepreßt werden.
Gewünschtenfalls kann die Kapsel oder die Tablette mit einem darmlöslichen Überzug
versehen werden, wenn die Freisetzung des Medikaments nur im Intestinaltrakt erfolgen
soll, was bei einigen Arzneimitteln, die durch die Magensäuren zerstört werden,
wichtig ist. Es läßt sich eine exakt reproduzierbare Freisetzungsgeschwindigkeit
erhalten, die genau den besonderen in Frage stehenden Arzneimitteln angepaßt ist.
Beispielsweise kann ein Arzneimittel, das langsam ausgeschieden wird, einen verhältnismäßig
großen Teil sehr kleiner Körner oder Teilchen haben, die ihren Medikamenteninhalt
schnell freisetzen, um die notwendige Angriffsdosis zu erzeugen. Dann werden die
größeren Teilchen fortlaufend über einen längeren Zeitraum hinweg freigesetzt und
halten den gewünschten Blutspiegel mit wenig oder keiner Veränderung aufrecht. Im
Falle anderer Arzneimittel, die sehr schnell ausgeschieden oder von der Blutbahn
entfernt werden, werden die Anteile der sehr kleinen Teilchen vermindert, so daß
die Freisetzung im Verlauf der Zeit einheitlicher erfolgt.
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Soweit die Freisetzungsgeschwindigkeit jedes Teilchens oder Körnchens
durch den Wachsgehalt bestimmt wird, der eine Funktion der Teilchengröße ist, ist
es möglich, Tabletten, Kapseln oder andere Dosierungsformen zu erzeugen, die genau
die gewünschten verlängerten Freisetzungsmerkmale aufweisen. Gleichzeitig liegt
verhältnismäßig weniger inertes Material vor als bei den Kernen der sogenannten,
oben beschriebenen 'Körner « oder der plastischen Masse oder den Harzen bei einigen
der anderen Verfahren. Außer dem dispergierbaren oder verdaulichen Überzug selbst
kann die Tablette oder Kapsel die nur wenig mit inertem Material verdünnte Droge
enthalten. Dieses inerte Material-in der Form von Bindemittel-übersteigt selten
4°/0 der gesamten Masse. Es ist daher möglich, in einer kleinen Tablette oder Kapsel
eine Dosis unterzubringen, die eine viel größere Kapsel oder Tablette oder viele
kleine Kapseln oder Tabletten bei anderen Verfahren, bei denen große Menge an inertem
Material vorhanden ist, benötigen wurde.
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Während die vorliegende Erfindung nicht auf die Einzelheiten eines
bestimmten Verfahrens beschränkt ist, umfaßt sie in spezieller Hinsicht auch ein
verbessertes Verfahren. Dieses Verfahren gestattet das Auflösen von Fetten und/oder
Wachsen für den Überzug in einem fluchtigen Lösungsmittel, das nur genügend wenig
toxisch sein muß, so daß geringfügige Rückstände kein Toxizitätsproblem darstellen.
Eines der besten solcher Lösungsmittel ist 1, 1, 1-Trichloräthan, jedoch ist die
Erfindung keineswegs auf dieses besondere Lösungsmittel beschränkt. Die Körnchen
oder
Teilchen uneinheitlicher Größe werden dann mit herkömmlichen Mitteln durch Aufsprühen
der Lösung von Fetten oder Wachsen überzogen. Gleichzeitig strömt eine genügende
Menge Luft durch die Einrichtung, so daß sich das Lösungsmittel schnell verflüchtigt
und sich fast sofort ein fester Überzug bildet. Die Temperatur auf dem einzelnen
Körnchen sollte zwischen der liegen, bei welcher das Material eine harte, feste
Masse ist, und derjenigen, bei welcher es flüssig ist. Dies ist wichtig, denn wenn
die Temperatur zu niedrig ist, kann sich ein unterbrochener Überzug ergeben, der
das Ziel der verlängerten Freisetzung mehr oder weniger zunichte macht, indem er
Verdauungssäfte an den Unterbrechungsstellen durchtreten läßt. Es ist gleicherweise
unerwünscht, daß die Temperatur hoch genug ist, daß die Fette und Wachse als Flüssigkeiten
auf den Körnchen oder Teilchen bleiben. Dies kann ein Zusammenkleben oder uneinheitliche
Überzüge zur Folge haben. Die Temperatur wechselt je nach den verschiedenen Wachsen
und Fetten, die beim Überziehen verwendet werden. In einem typischen Fall kann die
Temperatur etwa 35 bis 40°C betragen. Es soll festgestellt werden, daß die durchströmende
Luft, die ein Lösungsmittel verfiüchtigt, gewöhnlich auf einer etwas höheren Temperatur
gehalten wird, beispielsweise auf 50 bis 55°C, als sie auf der Oberfläche der Teilchen
gewünscht ist, da sich durch die schnelle Verdampfung des Lösungsmittels ein ausgeprägter
Kühleffekt ergibt. Die Temperatur der Luft wird daher an eine genügend höhere Temperatur
angepaßt, als sie erwünscht ist, so daß sich die Oberfläche der Teilchen oder Körnchen
bei der richtigen Temperatur befindet. Es ist nicht möglich, die genauen Lufttemperaturen
festzulegen, die in allen Fällen verwendet werden sollen, da diese vom Volumen der
Luft beeinflußt werden. Ein größeres Luftvolumen wird sich auf einer niedrigeren
Temperatur befinden als ein kleineres Luftvolumen. Wenn einmal der Luftstrom festgesetzt
und die Temperatur bestimmt wurde, bleibt sie konstant, und daraus ergibt sich ein
wirksamer kontinuierlicherHerstellungsprozeß, der Körnchen ergibt, die nicht durch
einen zu flüssigen Überzug zusammenbacken und die einen glatten, ununterbrochenen
Überzug über ihre gesamte Oberflache hinweg aufweisen. Die Körnchen können dann,
gegebenenfalls mit anderen Bestandteilen, mit herkömmlichen Mitteln tablettiert
oder in Kapseln eingearbeitet werden.
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Die zur Verlangsamung der Freisetzung verwendeten Fette und Wachse
sind dieselben, die früher für die » Körner « oder ähnliche Präparate verwendet
wurden.
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Soweit die besonderen Materialien betroffen sind, ändert die vorliegende
Erfindung nicht die frühere Praxis, und die Tatsache, daß wohlbekannte Materialien
verwendet werden, ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, da es nicht notwendig
ist, neue Techniken zur Handhabung neuer Materialien zu erlernen.
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Typische Materialien sind hochschmelzende Fette, wie Glycerinmonostearat,
Glycerindistearat, Wachse, wie Bienenwachs oder wachsartige höhere Alkohole und
ähnliche Verbindungen. Üblicherweise ist Carnaubawachs allein ungeeignet, jedoch
in Mischungen erlaubt es einen genauen Grad der Härtung, besonders mit Arzneimitteln,
die emulgierende Eigenschaften aufweisen. Da die vorliegende Erfindung nicht die
Entwicklung neuer Überzugsmaterialien mit sich bringt, ist sie nicht auf irgendwelche
besonderen Materialien beschränkt, und alle sich langsam verteilenden
Wachse
oder verdauliche Hartfette können verwendet werden.
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Innerhalb des Bereichs der zulässigen Toxizitäten kann jedes beliebige
flüchtige Lösungsmittel für die Fette und Wachse verwendet werden. Zusätzlich zum
obengenannten Trichloräthan sind z. B. folgende Lösungsmittel geeignet : Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, andere flüchtige halogenierte Kohlenwasserstoffe, Petroläther
usw.
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Die Erfindung erfordert zwar ziemlich weite, jedoch bestimmte Grenzen
der Teilchengröße der überzogenen Körnchen. Der allgemeine Bereich beträgt etwa
0, 18 bis 1, 65 mm (12 bis 80 mesh). Gröbere Teilchen als 1, 65 mm (12 mesh) lassen
sich nicht zufriedenstellend einkapseln oder tablettieren. Merkliche Mengen feinere
Teilchen als 0, 18 mm (80 mesh) neigen zum Klumpen. Natürlich können sehr kleine
Mengen feiner Anteile, die aus zufällig zerbrochenen Körnchen stammen, zugelassen
werden, jedoch ein merklicher Anteil unterhalb 0, 18 mm (80 mesh) verschlechtert
den Zweck der vorliegenden Erfindung.
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In den Ansprüchen soll der Ausdruck » in der Gesamtheit praktisch
zwischen etwa 0, 18 und 1, 65 mm (12 bis 80 mesh) « die eben genannte Bedeutung
besitzen. Im Falle der Zitronensäure, deren Kristalle dicht sind, ist es wünschenswert,
ein etwas engeres Sieb im Bereich von etwa 1, 2 bis 0, 25 mm (16 bis 60 mesh) zu
benutzen. Auch bei lockereren Materialien, die bei einer Teilchengröße von etwa
0, 18 mm (80 mesh) überzogen werden können, liegt der vorgezogene Größenbereich
zwischen 0, 25 und 1, 2mm (16 bis 60 mesh), da dies Produkte mit optimalen Eigenschaften
ergibt.
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Es soll wiederholt werden, daß das Wesen der vorliegenden Erfindung
im gleichmäßigen Uberziehen von Material mit nicht gleichförmiger Teilchengröße
liegt. Dies ist nicht mit einer physikalischen Mischung von einheitlich bedecktem
und nichtbedecktemMaterial zu verwechseln. Unbedecktes Material gibt tatsächlich
eine schnelle anfängliche Freisetzung, die sogenannte » Angriffsdosis «, jedoch
ergibt sich danach nicht die gleichmäßige Freisetzung über einen Zeitraum von Stunden,
der den wichtigen Vorteil der vorliegenden Erfindung darstellt.
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Die folgenden Beispiele dienen zum besseren Verständnis der Erfindung,
ohne sie zu beschränken.
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Wenn nichts anderes angegeben, bedeuten die Teile Gewichtsteile.
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Beispiel I Das gepulverte anticholinergische Mittel, Tridihexäthyljodid,
wurde wie folgt granuliert : Tridihexäthyljodid 1500 g Phenobarbital...................
900 g Lactose......................... 1050 g Dicalciumphosphat.............. 1050
g Die Pulver wurden in einem Hobart-Mischer unter Verwendung einer Mischung von
350 ccm Maissirup und 300 ccm einer 20°/Oigen Lösung von Acacia in Wasser granuliert.
Die feuchte Masse wurde dann auf einem oszillierenden Stokes-Granulator durch ein
1, 651-mm-Sieb (10-mesh-Sieb) gesiebt. Die feuchten Körner wurden dann bei 57° C
(135°F) in einemWarmlufttrockner getrocknet und nochmals durch ein 0, 991-mm-Sieb
(16-mesh-Sieb) gesiebt, wobei die feinen Anteile durch ein 0, 37-mm-Sieb (40-mesh-Sieb)
entfernt wurden.
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Die Körnchen der Größe zwischen 0, 991 und 0, 37 mm (16 bis 40 mesh)
wurden dann in einer herkömmlichen Pfanne zum Tablettenüberziehen mit einem Überzug
versehen. Als Wachsüberzugslösung wurden 2700 g praktisch glycerinfreies Glycerinmonostearat
und 300 g weißes Bienenwachs in 10 500 ccm 1, 1, 1-Trichloräthan gelöst. Eine kleine
Menge (etwa 0, 75 g) D-und C-Violettfarbe Nr. 2 wurde zugesetzt.
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Die Überzugsmischung wurde erhitzt, auf 60 bis 70°C gehalten und auf
die Körnchen gesprüht, wobei eine herkömmliche Farbspritzpistole bei einem Druck
von 0, 7 bis 1, 5 kg/cm2 (10 bis 15 pounds per square inch pressure), einem Luftstrom
von etwa 42 bis 561 pro Minute (1, 5 bis 2, 0 cubic feet pro Minute) und einer Düse
von 1, 0 mm Durchmesser (0, 04 inch) verwendet wurde. Der Sprühkegel war konisch
geformt.
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Das Sprühen wurde fortgesetzt, bis der gesamte Wachsgehalt 44 °/0
erreicht hatte, was annähernd 4 Stunden erforderte. Das Spritzen wurde in einem
Arbeitszyklus durchgeführt, wobei die Granulen 10 Minuten lang gespritzt und dann
in einem Warmluftstrom geschüttelt wurden, dessen Temperatur so festgelegt war,
daß die Temperatur auf den Körnern 10 Minuten lang bei 35 bis 40°C gehalten wurde.
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Nach beendetem Spritzen wurden die Körnchen weitere 15 Minuten in
einem Warmluftstrom und anschließend 30 Minuten lang in Luft von Raumtemperatur
geschüttelt. Die endgültig überzogenen Körnchen wurden dann durch ein 1, 4-mm-Sieb
(12-mesh-Sieb) gesiebt, um alle zusammengeklumpten Körnchen zu entfernen. Die Menge
der zusammengeklumpten Körnchen betrug weniger als 2°/o des gesamten Ansatzes.
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Die überzogenen Körnchen wurden mit 1 °/o Magnesiumstearat gefettet
und auf einer Standard Stockes Tablettiermaschine mit 8, 73 mm (11, 32 inch) Kegelstempeln
mit flacher Oberfläche tablettiert.
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Das durchschnittliche Bruttotablettengewicht betrug etwa 200 mg, und
die fertige Tablette hatte ein honigwabenähnliches Aussehen mit einer ansprechenden
zweigetönten Farbe von hell-und dunkelviolett. Die Freisetzung wurde nach einer
Standardmethode unter Verwendung von künstlichem Magensaft und Verdauungsflüssigkeit
bestimmt. Nach einer Stunde wurde eine Hälfte des Magensaftes ersetzt. Nach 2 und
nach 3 Stunden wurde die gesamte Flüssigkeit durch künstliche Darmflüssigkeit ersetzt.
Dies wurde nochmals nach 5 und 7 Stunden wiederholt. In periodischen Zeitabständen
wurde eine Probe entfernt und die Prozente des freigesetzten Medikaments untersucht.
Die Ergebnisse waren wie folgt : 1 Stunde.................... 14°/o freigesetzt
2, 5 Stunden................. 29 °/o freigesetzt 4, 25 Stunden................ 62
°/o freigesetzt 6 Stunden................... 82 °/o freigesetzt 8 Stunden...................
98 °/0 freigesetzt Die obigen Ergebnisse zeigen, daß zufriedenstellende Blutspiegel
etwa 10 bis 12 Stunden lang mit einer einzigen Dosis des Medikaments aufrechterhalten
werden können. Gewöhnlich würde das Medikament in einer oder in zwei Tabletten dreibis
viermal gegeben werden. Vergleichbare Blutspiegel wurden mit den erfindungsgemäßen
Tabletten erhalten mit einer einzigen Dosis von einer oder zwei Tabletten nach dem
Aufstehen.
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Um die relative Menge des Überzugs zu bestimmen, wurde ein anderer
Ansatz von Körnchen mit einem durchschnittlichen Wachsgehalt von 29, 7 °/o durch
geeignete Siebe klassiert, und der Wachsgehalt der verschiedenen Fraktionen wurde
bestimmt. Die Ergebnisse waren wie folgt :
0, 833 bis 0, 55 mm (20 bis 30 mesh).............
22, 1% Wachs 0, 9 bis 0, 833 mm (18 bis 20 mesh)............. 33, 4% Wachs 0, 991
bis 0, 9 mm (16 bis 18 mesh)............. 34,8% Wachs
| Korngrößen- |
| Bei- Verwendetes |
| Medikamentenmischung bereich Verwendeter Überzug |
| spiel Lösungsmittel |
| mm |
| Tridihexathyljodid |
| j Phenobarbital pg9 bis 0, 37 Glycerinmonostearat 1, 1, 1-Trichlor- |
| , lactose |
| Dicalciumphosphat |
| 2 Tetracyclin 1, 4 bis 0, 25 Glycerinmonostearat 1, 1, 1-Trichlor- |
| äthan |
| 3 Diamoxpulver 1, 4 bis 0, 25 Glycerinmonostearat 1, 1, 1-Trichlor- |
| (5°lo Überzug) äthan |
| 3 a Diamoxpulver 1, 4 bis 0, 25 Glycerinmonostearat 1, 1, 1-Trichlor- |
| (10°/o Überzug) äthan |
| Tridihexäthylchlorid |
| Hyoscyaminhydrobromid |
| # 0,99 bis 0,25 Glycerinmonostearat 1,1,1-Trichlor- |
| Atropinsulfat (10% Überzug) äthan |
| Dicalciumphosphat, USP |
| Diamoxypulver |
| Tridihexathylchlorid |
| Hyoscyaminhydrobromid |
| Hyoscinhydrobromid |
| 4a # # 0,99 bis 0,25 Glycerinmonostearat 1,1,1-Trichlor- |
| Atropinsulfat (15% Überzug) äthan |
| Dicalciumphosphat, USP |
| Diamoxpulver |
| Tridihexäthylchlorid |
| Hyoscyaminhydrobromid |
| 4b# # 0,99 bis 0,25 Glycerinmonostearat 1,1,1-Trichlor- |
| Atropinsulfat (30% Überzug) äthan |
| Dicalciumphosphat, USP |
| Diamoxpulver |
| Tridihexäthylchlorid |
| Hyoscyaminhydrobromid |
| Hyoscinhydrobromid |
| 4c # # 0,99 bis 0,25 Glycerinmonostearat 1,1,1-Trichlor- |
| Atropinsulfat (50% Überzug) äthan |
| Dicalciumphosphat, USP |
| Diamoxpulver |
| Tridihexäthylchlorid |
| Hyoscyaminhydrobromid |
| Hyoscinhydrobromid Glycerinmonostearat 1,1,1-Trichlor- |
| # 0,99 bis 0,25 # # |
| Atropinsulfat und weißs Bienenwachse äthan |
| Dicalciumphosphat, USP |
| Diamoxpulver |
| Tridihexäthylchlorid |
| Hyoscyaminhydrobromid |
| Glycerinmonostearat |
| Hyoscinhydrobromid 1,1,1-Trichlor- |
| 6 # # 0,99 bis 0,25 # Carnaubawachs |
| Atropinsulfat äthan |
| weißes Bienenwachs |
| Dicalciumphosphat, USP |
| Diamoxpulver |
| Glycerinmonostearat |
| Tridihexäthylchlorid 1,1,1-Trichlor- |
| # 0,099 bis 0,25 # Carnaubawachs |
| Dicalciumphosphat, USP äthan |
| weißes Bienenwachs |
| Glycerinmonostearat |
| 8 Methoxypromazinmaleinat 0, 99 bis 0, 25 weißes Bienenwachs
f Trichlorathan |
| Glycerinmonostearat 1,1,1-Trichlor- |
| 9 Calciumcyanamid 0,99 bis 0,25 # # |
| weißes Bienenwachs äthan |
| Korngrößen- |
| Bei- Verwendetes |
| Medikamentenmischung bereich Verwendeter Überzug |
| spiel Lösungsmittel |
| mm |
| Triamcinalon Glycerinmonostearat 1,1,1-Trichlor- |
| 10 # # 0,99 bis 0,88 # # |
| Dicalciumphosphat weißes Bienenwachs äthan |
| Chlorpheniraminmaleinat |
| Glycerinmonostearat 1,1,1-Trichlor- |
| 11 # Triamcinolon # 0,99 bis 0,88 # # |
| Dicalciumphosphat, USP weißes Bienenwachs äthan |
| Glycerinmonostearat 1,1,1-Trichlor- |
| 12 Ferrofumaratpulver 0,99 bis 0,88 # # |
| weißen Bienenwachs äthan |
| Salicylamid |
| 13 N'-Acetyl-p-aminophenol 0, 99 bis 0, 88 Glycerinmonostearat
1, 1, 1-Trichlor- |
| CoSeinweißes BienenwachsJathan |
| Trihexyphenidyl |
| Glycerinmonostearat 1,1,1-Trichlor- |
| 14 # Dicalciumphosphat # 0,99 bis 0,88 # # |
| Saccharose weißes Bienenwachs äthan |
Die in Spalte 2 aufgeführten Substanzen wurden unter Verwendung üblicher Granulierungshilfen
und Anwendung üblicher Verfahren granuliert, gesiebt, und die in Spalte 3 aufgeführte
Fraktion wurde dann mit dem Überzug versehen.