DE1183086B

DE1183086B - Process for the preparation of 2- [5'-nitrofurfurylidene- (2 ') -amino] -thiazole

Info

Publication number: DE1183086B
Application number: DEK49132A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Josef Klo Dipl-Chem
Original assignee: JOSEF KLOSA DIPL CHEM DR RER N
Current assignee: JOSEF KLOSA DIPL CHEM DR RER N
Priority date: 1963-03-07
Filing date: 1963-03-07
Publication date: 1964-12-10

Description

Verfahren zur Herstellung von 2- [5'-Nitrofurfuryliden- ()-amino]-lJiiazot Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen antimikrobiell wirksamen Thiazolderivates, nämlich des 2-[5'-Nitrofurfuryliden-(2')-amino]-thiazols der nachstehenden Konstitution: Es kurde gefunden, daß diese Verbindung in an sich bekannter Weise dutch Umsetzung von 2-Aminothiazol mit 5-Nitrofurfurol oder dessen funktionellen Derivaten, die 5-Nitrofurfurol abgeben, wie 5-Nitrofurfuroldiacetat, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungs-oder Verdiinnungsmittelzweckmäßig Alkoliolen-, zugänglich ist.Process for the production of 2- [5'-nitrofurfurylidene- () -amino] -lJiiazot The invention relates to a process for the production of a new antimicrobially active thiazole derivative, namely 2- [5'-nitrofurfurylidene- (2 ') - amino] - thiazols of the following constitution: It has been found that this compound can be obtained in a manner known per se by reacting 2-aminothiazole with 5-nitrofurfurol or its functional derivatives which give off 5-nitrofurfurol, such as 5-nitrofurfural diacetate, optionally in a suitable solvent or thinning agent, expediently alcohols is.

Das Verfahrensprodukt zeichnet sich durch beachtenswerte antimikrobielle Eigenschaften aus. Es ist außerdem in einer Reihe organischer Lösungsmittel, wie Aceton, gut löslich, dagegen sind beteits bekannte 5-Nitrofurfurolderivate, wie 5-Nitrofurfurolsemicarbazon, selbst in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich. Diese neue Verbindung hat also gegenüber bekannten antimikrobidll wirksamen 5-Nitrofurfurolderivaten folgende Vorteile : a) überlegene Loslichkeitseigenschaften, b) überlegene antimikrobielle Eigenschaften. The process product is notable for its antimicrobial properties Properties. It is also found in a number of organic solvents, such as Acetone, readily soluble, on the other hand, there are known 5-nitrofurfurol derivatives such as 5-Nitrofurfurolsemicarbazon, practically insoluble even in organic solvents. This new compound therefore has 5-nitrofurfurol derivatives that are effective against known antimicrobial agents following advantages: a) superior solubility properties, b) superior antimicrobial properties Properties.

So ist das Verfahrensprodukt gegenüber einer Anzahl von Keimen einerseits stärker wirksam als das 5-Nitrofurfurol-semicarbazon, andererseits auch gegenüber solchen Keimen, wie Trichomonas-Arten und Pilzen, wirksam, gegen die 5-Nitrofurfurolsemicarbazon keine Wirksamkeit zeigt. Das Verfahrensprodukt ist auch drei-bis vierfach weniger toxisch als 5-Nitrofurfurol-semicarbazon. So, on the one hand, the process product is opposite to a number of germs more effective than 5-nitrofurfurol-semicarbazone, on the other hand also against such germs as Trichomonas species and fungi are effective against 5-nitrofurfurol semicarbazone shows no effectiveness. The process product is also three to four times less toxic as 5-nitrofurfurol-semicarbazone.

Das 2- [5'-Nitrofurfuryliden- (2')-amino] thiazol (I) weist auch gegenüber dem bekannten N'- [5'-Nitrofurfuryliden- (2')]-N- [4-methylthiazol- (2)-carbonsäure]-hydrazid (II) hinsichtlich Toxizität und bakterizider bzw. bakteriostatischer Wirksamkeit Vorteile auf, wie der nachstehende Versuchsbericht zeigt : 1. Toxizität Substanz I DLso oral/Maus in g/kg I 2,1 II 1,3 2. Bakteriologische Prüfung Für die Prüfung wurden 2 Tage alte Reinkulturen von Trichomonas vaginalis verwendet. Die Versuchsanordnung richtet sich nach Literaturangaben (E. R e e s, »British Medical Journal«, Bd. 24, 1960, S. 906; L. W a t t und R. F. J e n n i s c h, »British Medical Jouthal«, Bd. 24, 1960, S. 902).The 2- [5'-nitrofurfurylidene- (2 ') - amino] thiazole (I) also has compared to the known N'- [5'-nitrofurfurylidene- (2')] - N- [4-methylthiazole- (2) -carboxylic acid] hydrazide (II) has advantages in terms of toxicity and bactericidal or bacteriostatic effectiveness, as the following test report shows: 1. Toxicity Substance I DLso oral / mouse in g / kg I 2.1 II 1.3 2. Bacteriological test 2-day-old pure cultures of Trichomonas vaginalis were used for the test. The test arrangement is based on the literature (E. Rees, "British Medical Journal", Vol. 24, 1960, p. 906; L. W att and RF Jennisch, "British Medical Jouthal", Vol. 24, 1960, p . 902).

Das Wachstum von Bakterien wurde durch Zugabe von Penicillin und Streptomycin gehemmt. The growth of bacteria was enhanced by the addition of penicillin and Streptomycin inhibited.

Nach Zugabe der entsprechenden Menge der Substanzen I bzw. II wurden nach 30 Minuten sowie nach 1, 2, 4 und 24 Stunden Proben der Kulturen entnommen und die Trichomonaden im Pharmkontrastmikroskop ausgezählt. Die Wirkung der Präparate zeigte sich darin, daß die Geißelbewegung der Trichomonaden langsamer wird und schließlich ganz zum Erliegen kommt, während sich die undulierende Membran noch lebhaft bewegt. Exemplare, bei denen sich die Geißeln nur noch schwach bewegen, werden mit »G« - als geschädigt - bezeichnet, während Exemplare, die völlig bewegungslos waren und eine beginnende Granulation des Plasmas erkennen ließen, als abgetötet galten und mit » A « bezeichnet werden. Mit » N « werden solche bezeichnet, die sich normal verhielten, also nicht geschädigt und nicht abgetötet wurden.After adding the appropriate amount of substances I and II were samples of the cultures are taken after 30 minutes and after 1, 2, 4 and 24 hours and the trichomonads counted in the pharmaceutical contrast microscope. The effect of the preparations showed that the scourge movement of the trichomonads slows down and finally comes to a complete standstill while the undulating membrane is still moving vigorously. Specimens in which the flagella only move weakly are marked with "G" - as damaged - designated while specimens that were completely motionless and showed the beginning of a granulation of the plasma, were considered dead and be designated with "A". "N" denotes those that are normal behaved, i.e. not damaged and not killed.

In der Tabelle wird das jeweilige Verhältnis der normalen zu geschädigten zu abgetöteten (N : G : A) Trichomonaden bei der jeweiligen Konzentration, bezogen auf 100 Exemplare, dargestellt : Substanz 1'' Zdt N : G : A N : G : A N : G : A N : G : A N : G : A 10-2 10-3 10-4 10-0 10-6 r 30 Minuten... 70 : 20 : 10 80 : 10 : 10'90 : 10 : 0100 : 0 : 0 100 : 0 0 1 Stunde ................. 60 : 10 : 30 60 : 20 : 20 85 : 10 : 5 90 : 10 : 0 100 : 0 : 0 2 Stunden... 30 : 30 : 4Q 50 : 10. : 40 6Q : 30 : 10 80 : 15 : 5 100 : 0 : 0 4 Stunden. 0 : 50 : 50 10 : 40 : 50 50 : 20 : 30 60 : 30 : 10 100 : 0 : 0 24 Stunden... 0 : 0 : 100 0 : 0 : 100 0 : 30 : 70 40 : 20 : 40 80 : 20 : 0 Substanz II N:G:A N:G:A N:G:A N:G:A N:G:A Zeit 10-2 10-3 10-4 10-5 10-6 30 Minuten ............ 90 : 10 : 0 100 : 0 : 0 100 : 0 : 0 100 : 0 : 0 100 : 0 : 0 1 Stunde ......... 80 : 20 : 0 85 : 15 : 0 gO : 10 : 0 100 : 0 : 0 100 : 0 : 0 2 Stunden... 70 : 30 : 10 60 : 20 : 20 80 : 10 : 10 100 : 0 : 0 100 : 0 : : 4 Stunden ....... 20 : 50 : 30 30 : 20 : 70 85 : 10 : 05 100 : 0 : 0 100 : 0 : 0 24 Stunden ............. 0 : 10 : 100 0 : 0 : 100 40 : 40 : 20 80 : 15 : 5 100 : 0 : 0 Die neue Verbindung soll als Heilmittel in der Human-und Veterinärmedizin Verwendung finden.The table shows the respective ratio of normal to damaged to killed (N: G: A) trichomonads at the respective concentration, based on 100 specimens: Substance 1 '' Zdt N: G: AN: G: AN: G: AN: G: AN: G: A 10-2 10-3 10-4 10-0 10-6 r 30 minutes ... 70: 20: 10 80: 10: 10'90: 10: 0100: 0: 0 100: 0 0 1 hour ................. 60: 10: 30 60: 20: 20 85: 10: 5 90: 10: 0 100: 0: 0 2 hours ... 30: 30: 4Q 50: 10.: 40 6Q: 30: 10 80: 15: 5 100: 0: 0 4 hours. 0: 50: 50 10: 40: 50 50: 20: 30 60: 30: 10 100: 0: 0 24 hours ... 0: 0: 100 0: 0: 100 0: 30: 70 40: 20: 40 80: 20: 0 Substance II N: G: AN: G: AN: G: AN: G: AN: G: A Time 10-2 10-3 10-4 10-5 10-6 30 minutes ............ 90: 10: 0 100: 0: 0 100: 0: 0 100: 0: 0 100: 0: 0 1 hour ......... 80: 20: 0 85: 15: 0 gO: 10: 0 100: 0: 0 100: 0: 0 2 hours ... 70: 30: 10 60: 20: 20 80: 10: 10 100: 0: 0 100: 0:: 4 hours ....... 20: 50: 30 30: 20: 70 85: 10: 05 100: 0: 0 100: 0: 0 24 hours ............. 0: 10: 100 0: 0: 100 40: 40: 20 80: 15: 5 100: 0: 0 The new compound is intended to be used as a remedy in human and veterinary medicine.

Es soll an Hand von zwei Beispielen die Herstellung der neuen Verbindung gezeigt werden. The aim is to establish the new connection using two examples to be shown.

B eispiel 1 In einen 300-ml-Rundkolben werden 20 g 2-Aminothiazol und 80 ml 986/Oiger Athylalkohol gebracht. Unter Rühren wird sodann bei Raumtemperatur eine Lösung von 30 g 5-Nitrofurfurol in 30 ml Äthanol zugetropft. Es fallen sofort gelbe Nadeln aus. Nach Beendigung des Zusatzes der 5-Nitrofurfurol-Lösung wird noch 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch 1 Stunde stehengelassen und dann vom Niederschlag abgesaugt und dieser mit wenig Alkohol nachgewaschen. Die Kristalle von 2-[5'-Nitrofurfuryliden-(2')-amino]-thiazol werden auf Ton oder im Vakuumschrank bei 30 bis 40° C getrocknet. Schmp. 122 bis 124° C (Zersetzung, Dunkelfärbung, 178 bis 180° C terartige Schmelze). EXAMPLE 1 20 g of 2-aminothiazole are placed in a 300 ml round bottom flask and brought 80 ml of 986 / Oiger ethyl alcohol. The mixture is then stirred at room temperature a solution of 30 g of 5-nitrofurfurol in 30 ml of ethanol was added dropwise. It will fall instantly yellow needles off. After completion of the addition of the 5-nitrofurfurol solution, is still Stirred for 2 to 3 hours at room temperature, the reaction mixture left to stand for 1 hour and then sucked off the precipitate and washed this with a little alcohol. The crystals of 2- [5'-nitrofurfurylidene- (2 ') -amino] -thiazole are on clay or dried in a vacuum cabinet at 30 to 40 ° C. Mp. 122 to 124 ° C (decomposition, Dark color, 178 to 180 ° C ter-like melt).

Ausbeute : 42, 5 g, das sind 950/o der Theorie. Yield: 42.5 g, that's 950 / o of theory.

Beispiel 2 Analog entsteht bei Verwendung von 5-Nitrofurfuroldiacetat als Ausgangssubstanz in schwefelsaurer Lösung bei 30 bis 50° C das gleiche Produkt nach Verdünnen mit Wasser und Neutralisieren 6 Soda in einer Ausbeute von 90*/e. Example 2 is produced analogously when using 5-nitrofurfural diacetate the same product as the starting substance in sulfuric acid solution at 30 to 50 ° C after dilution with water and neutralization 6 soda in a yield of 90 * / e.

Claims

Claim: Process for the preparation of 2- [5-nitrofurfurylidene- (2 ') -amino] -thiazole, d a d u r c h g e - indicates that 2-aminothiazole is used in a manner known per se with 5-nitrofurfurol or its functional derivatives to release the 5-nitrofurfurol capacity, optionally in a suitable solvent or diluent.

Documents considered: French patent specification No. 1,300,743; »Beilstein's Handbook of Organic Chemistry, 4th edition, 2nd supplementary work, Vol. 17, p. 310.