DE1179208B - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Acylverbindungen der 6-Aminopenicillansaeure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Acylverbindungen der 6-AminopenicillansaeureInfo
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
- Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Acylverbindungen der 6-Aminopenicillansäure Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen hetero. cyclischen Acylverbindungen der 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel sowie von ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen.
- In dieser Formel bedeutet R ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe.
- Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt auf übliche Weise, indem man 6-Aminopenicillansäure mit einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel in der R die oben angeführte Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Salz durch Umsetzung mit den entsprechenden anorganischen oder organischen Basen oder mit einer Lösung eines Alkalisalzes der a-Sithylcapronsäure überführt. Am besten bewährt hat sich die Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure entweder erstens mit dem Säurechlorid einer Säure der allgemeinen Formel II oder zweitens mit einem gemischten Anhydrid aus einer Säure der allgemeinen Formel II und einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel C1COOR', in der R' einen niederen Alkylrest bedeutet.
- 1. Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit einem Säurechlorid einer Säure der allgemeinen Formel II Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines chlorwasserstoffbindenden Mittels, zweckmäßig bei Zimmertemperatur, durchgeführt; pro Mol der 6-Aminopenicillansäure werden vorteilhaft 1,1 bis 1,3 Mol Säure chlorid verwendet.
- Als chlorwasserstoffbindendes Mittel können Alkalicarbonate und Alkalibicarbonate oder tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin, verwendet werden.
- -Die Lösung des Säurechlorids in einem inerten organischen Lösungsmittel wird unter Kühlung zu einer Lösung der 6-Aminopenicillansäure und des chlor- wasserstoffbindenden Mittels in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel zugetropft, anschließend wird durch Nachrühren bei Zimmertemperatur die Reaktion zu Ende geführt. Die Lösung wird dann auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äther, Bemol, Chloroform oder Methylisobutylketon, extrahiert. Durch sorgfältiges Entwässern der Lösung und schonendes Abdampfen des Lösungsmittels wird die freie Säure erhalten.
- 2. Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit einem gemischten Anhydrid der allgemeinen Formel in der R und R' die angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart eines basischen Katalysators, vorteilhaft einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, durchgeführt. Sie wird zweckmäßig unter Kühlung begonnen und bei Zimmer temperatur zu Ende geführt. Pro Mol der 6-Aminopenicillansäure wird zweckmäßig ein Uberschuß von 0,2 bis 1 Mol des gemischten Anhydrids eingesetzt. Als Lösungsmittel werden inerte organische Lösungsmittel, wie Halogenkohlenwasserstoffe, Aceton oder Dioxan, verwendet; die eingesetzte 6-Aminopenicillansäure sowie der basischeKatalysator können auch in Wasser gelöst werden. Nach beendeter Reaktion wird das verwendete Lösungsmittel gegebenenfalls schonend abgedampft, der Rückstand mit verdünnter Säure auf einem pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel. beispielsweise Äther, Benzol oder Methyläthylketon, extrahiert.
- Die Lösung wird sorgfältig entwässert und daraus die freie Säure durch schonendes Abdampfen des Lösungsmittels erhalten.
- Der als Ausgangsverbindung verwendete gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel III wird beispielsweise durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel II mit einem Chlorkohlensäureester der allgemeinen Formel ClCOOR' in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines halogenwasserstoffoindenden Mittels erhalten. Die Reaktionstemperatur beträgt hierbei 10 bis 0°C. Als halogenwasserstoffbindendes Mittel wird vorzugsweise eine tertiäre organische Base verwendet, wobei zu beachten ist, daß diese frei von primären und sekundären Basen ist; beispielsweise werden Trialkylamine vorher zweckmäßig durch kurzes Kochen mit Essigsäureanhydrid von Mono- und Dialkylaminen befreit. Die gemischten Anhydride der allgemeinen Formel III brauchen nicht isoliert zu werden, sondern die erhaltene Lösung wird vorteilhaft direkt mit der 6-Aminopenicillansäure, wie oben beschrieben, umgesetzt.
- Für die therapeutische Anwendung werden vorteilhaft die stabilen Salze der Säuren der allgemeinen Formel 1 mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen verwendet, beispielsweise ihre Alkalisalze oder ihre Salze mit organischen Basen, insbesondere mit Dicyclohexylamin und p- Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester -hydrochlorid. Für die Herstellung der Salze werden die Säuren entweder in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel gelöst, oder es werden die nach Verfahren 1 oder 2 erhaltenen entwässerten Lösungen verwendet. Man versetzt diese Lösungen entweder mit einer Lösung einer äquimolaren Menge der betreffenden Base in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei das gewünschte Salz ausfällt, oder schüttelt die Lösung der Base aus, bis ein pH-Wert von 6,5 erreicht ist, und dampft die wäßrige Lösung des gebildeten Salzes im Vakuum ein. Alkalisalze können auch durch Umsetzung einer Lösung der Säure der allgemeinen Formel 1 mit einer konzentrierten Lösung eines Alkalisalzes der a-Äthylcapronsäure erhalten werden, wobei das gewünschte Alkalisalz ausfällt.
- Die Säuren der allgemeinen Formel II lassen sich nach V. R o s n a t i und Mitarbeitern, »Tetrahedron letters«, Bd. 18, 1962, S. 289 bis 298 und nach S. J. K O O und Mitarbeitern, »Journal of the acerican chemical Society«, Bd. 77, 1955, S. 5375, herstellen.
- Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen eine gute bakteriostatische Wirksamkeit auf.
- Die erfindungsgemäß hergestellten Natriumsalze des 1 ,4-Benzodioxan-2-penicillins (Ha 90), des 7-Methyl-1, ,4-benzodioxan-(3)-penicillins (Ha 131) und des 7-Chlor- 1 tt-benzodioxani3)-penicillins (Ha 164) wurden hinsichtlich ihrer bakteriostatischen Wirksamkeit mit dem bekannten Natriumsalz des 3-Phenyl-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillins (MPIP) verglichen. Als Testkeime dienten die penicillinsensiblen Stämme Staph. aureus SG 511 und Strept. Aronson.
- Die Prüfung erfolgte in üblicher Weise nach dem Reihenverdünnungstest und nach dem Lochtest.
- Die Keimdichte wurde im Photometer »Eppendorf« nach Bariumsulfat-Vergleichslösung 1 : 1000 verdünnt eingestellt, beim Strept. Aronson im Lochtest 1:100. a) Reihenverdünnungstest Es wurde bei jeder Verbindung die Konzentration bestimmt, in der die beiden Testkeime noch gehemmt wurden; die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben.
MPIP Ha 90 Ha 131 Ha 164 Staph. aureus SG 511 .................... 1 : 5 # 106 1 : 10 # 106 1 : 10 # 106 1 : 10 # 106 Strept. Aronson ......................... 1 : 1 # 106 1 : 5 # 106 1 : 10 # 106 1 : 10 # 106 MPIP Ha 90 Ha 131 Ha 164 Staph. aureus SG 511 .................. 1 : 500 000 1 : 1 # 106 1 : 1 # 106 1 : 1 # 106 (10) (18) (8) (11) Strept. Aronson ........................ 1 : 500 000 1 : 1 # 106 1 : 1 # 106 1 : 1 # 106 (2) (6) (8) (6) - Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
- Beispiel 1 Procainsalz des, 1,4-Benzodioxan-(2)-penicillins 720mg (0, 004 Mol) Benzodioxan"(2) carbonsaure und 404mg (0,004 Mol) Tritthylamin werden in 50 ml einer Mischung von Dioxan und Aceton (1: 1) gelost, 10 Minuten bei 0°C geführt und anschließend mit 432 mg (0,004 Mol) Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei 0°C tropft man eine wäßrige Lösung von 432 mg (0,002 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 50 mg Triäthylamin zu und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur nach. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 5 n-Schwefelsäure versetzt, bis ein pH-Wert von 2 erreicht ist, und die Lösung dreimal mit je 30ml Äther extrahiert. Die vereinigten Atherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat entwässert und die filtrierte Lösung mit 948 mg (0,004 Mol) Procainbase versetzt. Das abgeschiedene Ol wird mit Ather verrieben und im Vakuum über Kaliumhydroxyd entwässert. Man erhält eine weiße Substanz; F: 70"C (Zersetzung).
- Ausbeute 630/0.
- Beispiel 2 Dicyclohexylaminsalz des 1,4-Benzodioxan-(2)-penicillins 432 mg (0,002 Mol) 6-Aminopenicillansäure werden in wäßriger Triäthylaminlösung gelöst und 10 Minuten bei 0°C gerührt. Anschließend werden 400 mg (0,002 Mol) Benzodioxan-(2)-carbonsäurechlorid, gelöst in Aceton, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend mit 5 n -schwefelsäure bei pH 2 angesäuert und dreimal mit je 30ml Äther extrahiert. Nach Waschen und Entwässern des Atherextraktes wird mit 362 mg (0,002 Mol) Dicyclohexylamin versetzt, das abgeschiedene DI mit Ather verrieben und im Vakuum über Kaliumhydroxyd entwässert. F. 90 bis 95°C (Zersetzung). Ausbeute 300/0.
- Beispiel 3 Natriumsalz des 1,4-Benzodioxan-(2)-penicillins Aus der gemäß Beispiel 2 erhaltenen ätherischen Lösung des 1,4-Benzodioxan-2-penicillins wurde das Natriumsalz durch Zusatz einer ätherischen Lösung des Natriumsalzes der a-Äthylcapronsäure erhalten.
- F. 210°C (Zersetzung).
- Beispiel 4 Analog Beispiel 1 wurden die folgenden Penicillinsalze hergestellt.
- Procainsalz des 8-Methoxy- 1 ,4-benzodioxan-(3)-penicillins, F. 70 bis 75"C; Natriumsalz des 7-Methyl- 1 ,4-benzodioxan-(3)-penicillins, F. 220"C (Zersetzung); Procainsalz des 7-Methyl- 1 ,4-benzodioxan-(3)-penicillins, F. 50"C (Zersetzung); Na-Salz des 7-Chlor- 1 ,4-benzodioxan-(3)-penicillins, F. 2350 C (Zersetzung); Procainsalz des 7-Chlor- 1 ,4-enzodioxan-(3)-penicillins, F. 60"C (Zersetzung); Kaliumsalz des 7-Methyl- 1 ,4-benzodioxan-(3)-penicillins, F. 200"C (Zersetzung).
Claims (1)
- Patentanspruch : Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Acylverbindungen der 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, sowie von ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise 6-Aminopenicillansäure mit einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel in der R die angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Salz durch Umsetzung mit den entsprechenden anorganischen oder organischen Basen oder mit einer Lösung eines Alkalisalzes der a-Athylcapronsäure übergeführt wird. ~~~~~~~ In Betracht gezogene Druckschriften: Bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 590 860; »Antibiotics & Chemotherapy«, Bd. 11, 1961, S. 780 bis 789.
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| DET23066A DE1179208B (de) | 1962-11-23 | 1962-11-23 | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Acylverbindungen der 6-Aminopenicillansaeure |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DET23066A DE1179208B (de) | 1962-11-23 | 1962-11-23 | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Acylverbindungen der 6-Aminopenicillansaeure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1179208B true DE1179208B (de) | 1964-10-08 |
Family
ID=7550825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DET23066A Pending DE1179208B (de) | 1962-11-23 | 1962-11-23 | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Acylverbindungen der 6-Aminopenicillansaeure |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1179208B (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE590860A (fr) * | 1959-05-25 | 1960-09-16 | Beecham Res Lab | Agents anti-bactériens. |
-
1962
- 1962-11-23 DE DET23066A patent/DE1179208B/de active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE590860A (fr) * | 1959-05-25 | 1960-09-16 | Beecham Res Lab | Agents anti-bactériens. |
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