DE1163329B

DE1163329B - Verfahren zur Extraktion von 6-Aminopenicillansaeure

Info

Publication number: DE1163329B
Application number: DES74854A
Authority: DE
Inventors: Homme Jean Preud; Bernard Vuillemin; Yvan Charpentie
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1961-01-18
Filing date: 1961-07-14
Publication date: 1964-02-20

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 d

Deutsche Kl.: 12 ρ-4/01

Nummer: 1 163 329

Aktenzeichen: S 74854IV d /12 ρ

Anmeldetag: 14. Juli 1961

Auslegetag: 20. Februar 1964

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur technischen Extraktion von 6-Aminopenicillansäure aus unreinen wäßrigen Lösungen, wie Fermentationsbrühen, die im allgemeinen einen Gehalt an dieser Substanz in der Größenordnung von 100 bis 1000 mg je Liter aufweisen.

Aus der deutschen Auslegeschrift 1 075 799 ist es bekannt, daß man die 6-Aminopenicillansäure aus den Nährbrühen gewinnen kann, indem die Gärungsflüssigkeit eingedampft und dann mit einem Ionen- austauscherharz bebandelt wird. Dieses Verfahren erfordert jedoch für das Eindampfen erhebliche Energiemengen und liefert darüber hinaus nur schlechte Ausbeuten. Demgegenüber kann beim erfindungsgemäßen Verfahren auf die Eindampfung großer wäßriger Volumina verzichtet werden, wodurch eine erhebliche Verminderung der Kosten erreicht wird. Darüber hinaus werden hierbei sehr gute Ausbeuten erhalten, die etwa lOmal so groß sind wie beim bekannten Verfahren.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, die 6-Aminopenicillansäure in ihrer wäßrigen Lösung in eine Verbindung zu überführen, die sich mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahieren läßt und ausreichend labil ist, um die Regenerierung der freien 6-Aminopenicillansäure in einem späteren Stadium zu erlauben. Es wurde gefunden, daß sich die durch Kondensation der 6-Aminopenicillansäure mit einem aromatischen Aldehyd, beispielsweise Anisaldehyd, Benzaldehyd oder Salicylaldehyd, gebildeten neuen Aldimine der 6-Aminopenicillansäure zur Ausführung der Erfindung eignen.

Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man 1 bis 30 Mol eines aromatischen Aldehyds je Mol 6-Aminopenicillansäure zu der wäßrigen Lösung der letzteren unter kräftigem Rühren bei einem pn-Wert zwischen 6 und 9 und einer Temperatur zwischen 0 und 30⁰C während einer Zeitspanne von einigen Minuten bis mehreren Stunden zugibt. In der Praxis ist die Verwendung von 10 bis 20 Mol Aldehyd je Mol 6-Aminopenicillansäure während einer Reaktionszeit von 30 Minuten bis 1 Stunde und bei einem PH-Wert zwischen 7 und 8 und einer Temperatur zwischen 20 und 3O⁰C bevorzugt.

Das erhaltene Aldimin der 6-Aminopenicillansäure ist aus der wäßrigen Lösung nach einer Technik extrahierbar, die der für Penicillin angewendeten analog ist, d. h. durch Extraktion — nach Ansäuern auf einen pH-Wert zwischen 1 und 4 — mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, das beispielsweise der Gruppe der Alkohole, wie Butyl- oder Verfahren zur Extraktion von
6-Aminopenicillansäure

Anmelder:

Rhöne-Poulenc S. A., Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte

München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Jean Preud'Homme, Paris,

Bernard Vuillemin, Yerres, Seine-et-Oise,

Yvan Charpentie, Paris (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 18. Januar 1961 (Nr. 850 033)

Amylalkohol, der Ester, wie Essigsäureäthyl-, -butyl- oder -amylester, der Ketone, wie Methylisobutylketon, oder der chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, angehört. Wegen der geringen Stabilität des Imins wird die Extraktion, vorzugsweise unter Abkühlen vor dem Ansäuern, bei einer Temperatur zwischen 0 und +5⁰C durchgeführt. Die beste Ausbeute wird erzielt, wenn die Extraktion nach Ansäuern bei einem pH-Wert zwischen 2,3 und 2,7 rasch durchgeführt wird, beispielsweise indem man die abgekühlte wäßrige Lösung des Imins, das organische Lösungsmittel und die zur Einstellung des Ph auf den gewünschten Wert erforderliche Menge Säure kontinuierlich in ein Rührgefäß leitet und dann das Gemisch zur Trennung der Phasen sofort zentrifugiert. Die Verwendung einer Extraktionszentrifuge mit mehreren Stufen eignet sich zur Durchführung des Verfahrens besonders gut.

Das rohe Aldimin kann aus der Lösung in dem verwendeten Lösungsmittel nach verschiedenen Methoden isoliert werden: Entweder durch Ausfällen mit einem Alkalihydroxyd, z. B. in Form der Natriumoder Kaliumsalze, nach Einengen der Lösung bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck und Neutralisierung mit der entsprechenden Base oder Zugabe eines in dem Lösungsmittel löslichen Natrium-

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salzes oder indem man das Imin mit Wasser unter wird in Wasser suspendiert und durch Einstellen des Einstellung des ρπ-Wertes auf 6 bis 9 mit einem ρκ-Wertes auf etwa 7 mit Hilfe eines alkalischen Mitalkalischen Mittel extrahiert und dann aus der wäß- teils, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder rigen Lösung mit einer organischen Base bzw. deren Ammoniaklösung, gelöst. Die Lösung wird filtriert Salz ein in Wasser unlösliches Salz des Aldimins der 5 und die Kristallisation der 6-Aminopenicillansäure 6-Aminopenicillansäure, beispielsweise das Dibenzyl- durch Ansäuern auf einen pH-W'ert zwischen 3 und 5 äthylendiaminsalz, ausfällt. In diesem Mzteren Falle mit Hilfe einer Mineralsäuie oder einer organischen wird die Ausfällung vorzugsweise mit einer wäßrigen, Säure, beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure oder ziemlich konzentrierten Lösung durchgeführt, die Schwefelsäure, oder mittels Essigsäure bewirkt, durch Einengen der organischen Phase vor der io Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Extraktion mit Wasser oder durch Einengen der Der Gehalt der Lösungen und Trockenprodukte an Lösung des wäßrigen Extrakts selbst unter vermin- 6-Aminopenicillansäure wurde durch biologische Bedertem Druck erhalten wird; es ist auch möglich, Stimmung nach Überführung in Penicillin V durch mehrere aufeinanderfolgende Extraktionen, zunächst Behandlung mit Phenoxyessigsäurechlorid bestimmt, eine Extraktion des Lösungsmittels mit Wasser bei 15

einem pH-Wert zwischen 6 und 9, dann eine Extraktion Beispiel 1

der wäßrigen Lösung mit einem Lösungsmittel in 4251 Fermentationsbrühe mit einem p_H-Wert von

saurem Medium und erneut eine Extraktion mit 6,3 werden nach Zugabe eines Filterhilfsmittels

Wasser bei einem p_H-Wert zwischen 6 und 9 durch- filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen, zuführen, wobei die Volumina bei jeder Stufe herab- 20 Man erhält so 440 1 Filtrat mit einem Gehalt von

gesetzt werden. Die verschiedenen für die Extraktion 445 _mg/l an 6-AmmopeniciIlansäure. Das Filtrat,

des Imins angegebenen Methoden können auf ver- dessen Temperatur 23⁰C beträgt, wird mit 2,1 kg

schiedene Weisen kombiniert werden. Salicylaldehyd, gelöst in 6 1 Aceton, versetzt. Das

Die Regeneration. der 6-Aminopenicillansäure aus Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann auf dem Salz des Aldimins der 6-Aminopenicillansäure 25 +l°C abgekühlt. Die Extraktion des erhaltenen

erfolgt durch Hydrolyse mittels einer verdünnten Imins wird mit einer Apparatur durchgeführt, die eine

Mineralsäure. Die Umsetzung wird bei einer Tempe- Gruppe von Emulgier-Dekantier-Zentrifugen mit zwei

ratur zwischen 0 und 30° C durchgeführt, doch ist Stufen enthält, die so angebracht sind, daß sie im

es wegen der mittelmäßigen Stabilität des behandelten Gegenstrom arbeiten. Es werden folgende Zuführungs-Produkts vorzuziehen, das Reaktionsgemisch auf eine 30 geschwindigkeiten zur Gesamtlage eingehalten: die

Temperatur zwischen 0 und +5°C abzukühlen. Das das Imin enthaltende wäßrige Lösung: 200 l/Stunde;

rohe Imin wird in so viel Wasser suspendiert, daß es Essigsäureäthylester: 80 l/Stunde; wäßrige 2n-Schwe-

in einer Konzentration von 4 bis 20 % vorliegt. Dann feisäure: in einer Menge, die die Einstellung des

wird es mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwe- pn-Wertes auf 2,5 ermöglicht. Man gewinnt nach der feisäure oder Phosphorsäure, auf einen pn-Wert 35 Extraktion 160 1 Essigsäureäthylesterextrakt, der durch

zwischen 1 und 2 angesäuert. Man setzt unter fort- Filtrieren über einer Schicht Filterhilfsmittel geklärt

gesetztem Rühren ein mit Wasser nicht mischbares wird. Der Extrakt wird dann unter vermindertem

Lösungsmittel zu, das den freigesetzten Aldehyd zu Druck in einer Konzentriervorrichtung mit kontinu-

extrahieren vermag. Dieses Lösungsmittel kann aus ierlicher Rückführung bei einer 2O⁰C nicht überstei-

der Gruppe der Alkohole, wie Butanol, Pentanole 40 genden Temperatur eingeengt und sein Volumen so

oder Methylisobutylcarbinol, der Ester, wie Essig- auf 101 eingestellt. Das Konzentrat wird dann mit

säureäthyl- oder -amylester, der chlorierten Lösungs- 2,5 1 Wasser versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird

mittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder gerührt und sein ρκ-Wert mit einer 2n-Ammoniak-

der Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Hexan, lösung auf 7 eingestellt, und das Gemisch wird nach

stammen. Im Falle eines unreinen Imins erlaubt die 45 15minutigem Rühren stehengelassen. Dann wird die

Verwendung guter Lösungsmittel, wie Butanol oder wäßrige Schicht abgetrennt. Die organische Schicht

Methylisobutylcarbinol, außerdem gewisse Verun- wird erneut mit 21 und dann mit 1,51 Wasser bei

reinigungen zu extrahieren und daher eine reinere pn 7 extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden ver-

6-AminopenicilIansäure zu erhalten. Nach einer einigt, und die so erhaltene Lösung wird unter Rühren

Rührzeit zwischen 15 und 60 Minuten entfernt man 50 mit 1,51 einer wäßrigen 10%igen Dibenzyläthylen-

gegebenenfalls einen unlöslichen Bestandteil durch diamindiacetatlösung versetzt. Der erhaltene Nieder-

Filtrieren und trennt die wäßrige Phase ab. Die schlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im

6-Aminopenicillansäure kristallisiert aus der wäßrigen Vakuum getiocknet. Man erhält so 370 g rohes

Lösung durch Einstellen des ρπ-Wertes auf 3 bis 5, Dibenzyläthylendiaminsalz des Salicylaldimins der

vorzugsweise auf 3,3 bis 3,6, mit einem alkalischen 55 6-Aminopenicillansäure mit einem Gehalt von 121 g

Mittel, beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhy- reiner 6-Aminopenicillansäure, was einem Gehalt

droxyd oder Ammoniaklösung. Man isoliert die von 60% an Iminsalz entspricht. Dieses Rohprodukt

6-Aminopenicillansäure durch Absaugen und Trock- besitzt die folgenden Kennzahlen: F. (Kofier) = 100

nen. Eine zweite Fraktion kann durch Einengen der bis 105⁰C (Zersetzung); [\]S^f --= +125 ±5° (c = 1%

Mutterlauge unter vermindertem Diuck bei niedriger 60 in Methanol).

Temperatur und erneutes Einstellen des pn-Wertes 200 g dieses rohen Dibenzyläthylendiaminsalzes

auf den obengenannten Wert isoliert werden. des Salicylaldimins der 6-Aminopenicillansäure werden

Die Behandlung der Fermentationsbrühen nach in 1 1 Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit

einer der oben beschriebenen Methoden führt im Hilfe eines Eisbades auf 0⁼C abgekühlt. Man setzt

allgemeinen /u einer 6-Aminopenicillansäure, deren 65 1,1 1 Methylisobutylcarbinol zu und säuert mit

Reinheitsgrad zwischen 70 und 95% beträgt. Das 0,451 3n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 an.

reine Produkt kann, wie folgt, durch eine Umkristalli- Nach lOminutigem Rühren wird Unlösliches abfiltriert

sation erhalten werden: Das zu reinigende Produkt (48 g inaktives Produkt), und die beiden Phasen

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werden getrennt: die wäßrige Lösung wird mit 0,9 1 Lösung wird filtriert und dann zweimal mit je 0,25 I Methylisobutylcarbinol gewaschen und dann mit n-Butylalkohol gewaschen, und der pn-Wert wird 0,31 2,5n-Ammoniaklösung auf einen pn-Wert von durch Zugabe von verdünnter Ammoniaklösung 3,3 eingestellt. Man erhält eine erste Fraktion kristalli- auf 3,4 eingestellt. Die Lösung wild unter verminsierter 6-Aminopenicillansäure, die nach 15 Minuten 5 dertem Druck auf 0,3 1 eingeengt, ohne daß die abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum Temperatur 2O⁰C übersteigt. Das Produkt, das ausgetrocknet wird. Diese erste Fraktion besteht aus kristallisiert, wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen 60 g 6-Aminopenicillansäure mit einer Reinheit von und getrocknet. Man erhält so 0,99 g 6-Amino-89 °/o- Die beiden Lösungen in Methylisobutylcarbinol penicillansäure mit einer Reinheit von 93 %· Die werden vereinigt und zweimal mit je 0,451 Wasser io Butylalkohollösungen werden vereinigt und zweimal bei pa 1,5 extrahiert. Die wäßrigen Lösungen werden mit je 0,125 1 Wasser bei pn 1,5 extrahiert. Die wäßrige mit den Mutterlaugen der Kristallisation vereinigt, Lösung wird teilweise bis zu einem pH-Wert von 3,4 und das so erhaltene Gemisch wird mit 2,5n-Ammo- neutralisiert und zu der Kristallisationsmutterlauge niaklösung bis zu pn 6 neutralisiert und dann unter zugefügt. Nach Einengen unter vermindertem Druck vermindertem Druck auf 0,28 1 eingeengt. Das Kon- 15 auf 0,021 isoliert man eine zweite Fraktion von 5 g, zentrat wird filtriert und mit 3n-Salzsäure auf Ph 3,3 Substanz, die 46°/o reine 6-Aminopenicillansäure entangesäuert. Man erhält so eine zweite Fraktion, die hält. Die zweite Fraktion wird, wie im Beispiel 1 nach Absaugen, Waschen und Trocknen 12 g 6-Ami- beschrieben, aus Wasser umkristallisiert. Durch diese nopenicillansäure mit einem Reinheitsgrad von 44% Behandlung erhält man 2,1 g 6-Aminopenicillansäure liefert. 20 mit einem Reinheitsgrad von 82 %·

Die beiden vereinigten Fraktionen werden gemein- . .
sam umkristallisiert: das Gemisch wird in 0,151 Beispiel 5
destilliertem Wasser unter Einstellen des p_H-Wertes 4201 Filtrat einer Kultur mit einem Gehalt von auf 7 mittels 0,081 2,5η-Ammoniaklösung gelöst. Die 500 mg/1 6-Aminopenicillansäure werden wie im Lösung wird filtriert und dann mit 0,05 1 n-Butylal- 25 Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Einstellung des kohol gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 0,07 1 p_H-Wertes auf 7,5 vor Zugabe des Aldehyds (man ver-3n-Salzsäure auf pn 3,3 angesäuert und 30 Minuten wendet 4 kg Salicylaldehyd) und Ersatz des Essiglangsam gerührt. Die umkristallisierte 6-Amino- säureäthylesters durch Methylisobutyjketon behandelt, penicillansäure wird abgesaugt, gewaschen und ge- Man gewinnt schließlich 490 g rohes Dibenzyltrocknet. Man erhält so 54,4 g reine 6-Aminopenicil- 30 äthylendiaminsalz des Salicylaldimins der 6-Aminolansäure, die folgende Kennzahlen besitzt: F. = 208 penicillansäure mit einem Gehalt von 74 g reiner bis 210⁰C; [a]f = +268° (c = 0,3% in n/10-Salz- 6-Aminopenicillansäure. 311 g des isolierten Rohprosäure), duktes werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, behan-Beispiel 2 ^eIt ^unc* ^nei^{ern eme erste} Fraktion von 23,3 g reiner

35 6-Aminopenicillansäure (F. = 210⁰C [Zersetzung])

100 1 Filtrat einer Fermentationsbrühe mit einem und eine zweite Fraktion von 18,5 g mit einer Reinheit

Gehalt von 305 mg/1 6-Aminopenicillansäure werden von 65%·

mit 0,51 kg Salicylaldehyd, gelöst in 21 Aceton, wie Beispiel 4
im Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die erhaltene

wäßrige Lösung wird auf +5⁰C abgekühlt und mit 40 4401 Filtrat mit einem Gehalt von 480 mg/1 6-Ami-

501 Essigsäureäthylester unter Rühren versetzt. Der nopenicillansäure werden wie im Beispiel 3 beschrieben,

PH-Wert wird durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf 2,5 jedoch unter Ersatz des Methylisobutylketons durch

eingestellt. Nach 15minutigem Rühren wird das Ge- Dichloräthan behandelt. Man gewinnt so 273 g rohes

misch stehengelassen, und der Essigsäureäthylester Dibenzyläthylendiaminsalz des Salicylaldimins der

wird abgetrennt. Man führt eine zweite Extraktion 45 6-Aminopenicillansäure mit einem Gehalt von 67 g

mit 501 Essigsäureäthylester durch. Die vereinigten reiner 6-Aminopenicillansäure,

und geklärten organischen Extrakte werden unter ver- Man kann dieses rohe Salz durch Umkristallisation

mindertem Druck in einer Apparatur mit kontinu- reinigen:

ierlicher Rückführung eingeengt, ohne daß die Tem- Man löst 4 g des Salzes in 130 ecm Chloroform,

peratur 20° C übersteigt. Wenn das Volumen 21 50 filtriert die Lösung und kühlt sie dann in einem Eisbad,

erreicht hat, bringt man in die Apparatur kontinuier- Dann setzt man tropfenweise 130 ecm Äther zu. Nach

lieh 41 Methylisobutylketon so ein, daß ein konstan- 15minutigem Reifenlassen werden die Kristalle ab-

tes Volumen aufrechterhalten wird und die Temperatur gesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.

25⁰C nicht übersteigt. Das Konzentrat wird un'er Man erhält so 1,8 g in Form von weißen Nadeln

Rühren mit 0,2501 einer 15%igen Lösung von Na- 55 kristallisiertes Produkt. F. = 135 bis 145⁰C (Zer-

triumäthylcapronat in Aceton und dann mit 151 Setzung); [tx]o¹ = +135° (c = 0,3% in Methanol);

Hexan versetzt. Der gebildete Niederschlag wird [Oi]V — +143° (c = 0,3% ^m Chloroform),

abgesaugt, mit Hexan gewaschen und unter vermin- 150 g dieses Salzes werden in 750 ecm Wasser

dertem Druck getrocknet. Man erhält so 97 g rohes suspendiert. Die Suspension wird auf+4° C abgekühlt.

Natriumsalz des Salicylaldimins der 6-Aminopenicil- 60 Dann setzt man langsam unter Rühren 324 ecm

!ansäure mit einem Gehalt von 18 % reiner 6-Amino- 3 η-Salzsäure und 15 Minuten nach Beendigung der

penicillansäure, was einem Gehalt von 30 % an Imin- Säurezugabe 800 ecm Butanol zu. Nach kräftigem

salz entspricht. Dieses Rohprodukt weist die folgenden Rühren filtriert man unlösliche Bestandteile ab und

Kennzahlen auf: F. (Kofler) = 155 bis 165⁰C (Zer- trennt die Phasen. Die wäßrige Lösung wird erneut

setzung): [<x]a¹ = + 50 ± 10° (c = 1% in Wasser). 65 mit 550 ecm Butanol gewaschen, wonach ihr pn-Wert

50 g dieses rohen Natriumsalzes werden in 11 mit Hilfe von 2,5η-Ammoniaklösung auf 3,3 eingestellt

Wasser gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf +5⁰C wird. Nach 15minutigem Reifenlassen wird die kristalli-

säuert man mit 0,05 1 3n-Salzsäure auf pn 1,7 an. Die sierte 6-Aminopenicillansäure abgesaugt, mit Wasser

gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 16,3 g 6-Aminopenicillansäure mit einem Reinheitsgrad von 81 %.

Die Butanollösungen werden vereinigt und mit 600 ecm auf pn 1,5 angesäuertem Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wird zu den Mutterlaugen der Kristallisation der ersten Fraktion zugegeben und der PH-Wert des Gemisches mit 2,5n-Ammoniaklösung auf 6 eingestellt. Nach Einengen der Lösung unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 20⁰C auf ein Drittel des Volumens wird der pH-Wert erneut mit verdünnter Salzsäure auf 3,3 eingestellt. Man isoliert dann eine zweite Fraktion von 15,1 g kristallisierter 6-Aminopenicillansäure von 64%iger Reinheit.

Die beiden, wie im Beispiel 1 beschrieben, umkristallisierten Fraktionen liefern 22,3 g reine 6-Aminopenicillansäure. [oc]f = +276° (c = 0,3% in 0,ln-Salzsäure).

Beispiel 5

Zu 90 ecm einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 6 g 6-Aminopenicillansäure setzt man

4.2 g Zimtaldehyd zu, nachdem der pn-Wert auf 7 eingestellt worden war. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten kräftig gerührt und dann mit 90 ecm einer wäßrigen lO°/oigen Dibenzyläthylendiamindiacetatlösung versetzt. Nach 15minutigem langsamem Rühren werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man gewinnt so 14,2 g Dibenzyläthylendiaminsalz des Zimtaldimins der 6-Aminopenicillansäure (F. = 105 bis 115°C [Zersetzung]) mit einem Gehalt von

4.3 g reiner 6-Aminopenicillansäure.

2,5 g des rohen Salzes werden durch Auflösen in 20 ecm Chloroform, Filtrieren und langsame Zugabe von 40 ecm Äther unter Rühren umkristallisiert. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen wird das Dibenzyläthylendiaminsalz des Zimtaldimins der 6-Aminopenicillansäure (1 g) in Form eines mikrokristallinen gelben Pulvers (F. = 130 bis 135⁰C [Zersetzung]; [X)¹S = +103° [c = 0,3% in Methanol]) gewonnen. Die Substanz ist in Wasser, Aceton und dem Wasser-Aceton-Gemisch (50:2 Volumina) unlöslich und inChloroform, Methanol, Pyridin und Dimethylformamid löslich.

Durch Behandlung von 11 g rohem Dibenzyläthylendiaminsalz des Zimtaldimins der 6-Aminopenicillansäure zur Regenerierung der 6-Aminopenicillansäure in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise erhält man 1,6 g weißer Kristalle (F. = 210⁰C), die 1,1 g reine 6-Aminopenicillansäure enthalten.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Extraktion von 6-Aminopenicillansäure aus ihren verdünnten wäßrigen Lösungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine derartige Lösung bei pH 6 bis 9 mit 1 bis 30 Mol eines aromatischen Aldehyds behandelt, das gebildete Aldimin mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel bei einem pn-Wert zwischen 1 und 4 und bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C extrahiert, das rohe Aldimin isoliert, indem man es entweder mit einem Alkalihydroxyd unter Bildung eines im Extraktionsmedium unlöslichen Alkalisalzes fällt oder nach Extraktion mit Wasser bei einem pH-Wert zwischen 6 und 9 mit einer organischen Base bzw. deren Salz unter Bildung eines in Wasser unlöslichen organischen Salzes fällt, und die 6-Aminopenicillansäure durch Einwirkung einer verdünnten Mineralsäure auf das Alkalisalz oder organische Salz des Aldimins der 6-Aminopenicillansäure bei 0 bis 3O⁰C freisetzt, den Aldehyd mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und in an sich bekannter Weise die 6-Aminopenicillansäure isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aldiminzwischenprodukt als Natriumsalz oder Dibenzyläthylendiaminsalz isoliert wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 075 799;
bekanntgemachte Unterlagen des belgischen
tents Nr. 569 728.