-
Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Penicillinen, welche als antibakterielle
Mittel, als Nährzusätze in Tierfutter, als Mittel zur Behandlung von Mastitis beim
Vieh, ferner als therapeutische Mittel für Geflügel, Tiere und Menschen, zur Behandlung
insbesondere von Infektionskrankheiten, die durch grampositive Bakterien hervorgerufen
werden, wertvoll sind.
-
Antibakterielle Mittel, wie Benzylpenicillin, haben sich bisher bei
der Therapie von durch grampositive Bakterien verursachte Infektionskrankheiten
als hochwirksam erwiesen ; aber diese Mittel haben schwerwiegende Nachteile, darunter
den, daß sie in wäßriger Säure, z. B. bei oraler Eingabe, nicht beständig sind und
daß sie gegen zahlreiche sogenannte resistente Bakterienstämme, z. B. penicillinresistente
Stämme von Staphylococcus aureus, unwirksam sind, welche Penicillinase bilden. Viele
der neuen verfahrensgemäß erhältlichen Penicilline zeigen zusätzlich zu ihrer antibakteriellen
Wirksamkeit Beständigkeit gegen die Zersetzung durch Penicillinase und sind dadurch
gegen resistente Bakterienstämme wirksam. Ferner sind einige der neuen Penicilline
gegen Säuren beständig.
-
Bei den Verfahrensprodukten handelt es sich um Penicilline der allgemeinen
Formel
und deren nichttoxische Salze, in welcher Z den Rest eines gegebenenfalls durch
Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Carbalkoxy-, Dialkylaminoreste oder heterocyclisch substituierten
heterocyclischen Ringsystems darstellt und Ri und R2 gleich oder verschieden und
je eine Alkyl-, Aryl-, Acyl-, Aralkyl-, Styryl-, Cycloalkyl-, eine heterocyclische,
eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-oder eine Aralkylthiogruppe,
die durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-oder Nitrogruppen substituiert sein kann,
oder ein Halogenatom sind, oder Ri oder R2
den Teil eines mit dem Z enthaltenden
ringkondensierten Ringsystems bilden können.
-
Als Salze werden nichttoxische Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-,
Calcium-und Aluminiumsalze, Ammonium-und substituierte Ammoniumsalze, z. B. die
Salze nichttoxischer Amine, wie Trialkylamine, darunter Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin,
N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-N-Methyl-1, 2-diphenyl-2-hydroxyäthylamin, N, N'-Dibenzyläthylendiamin,
Dehydroabietylamin, N, N'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin und andere Amine genannt,
die
zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.
-
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen besitzt die allgemeine Formel
in der R1 und R2 die obige Bedeutung haben. Aus dieser Klasse besitzen die Verbindungen,
in welchen eine der Gruppen Ri und R2 eine wie oben angegeben substituierte oder
nichtsubstituierte Phenylgruppe und die andere eine niedermolekulare Alkylgruppe
darstellt, besonderes Interesse.
-
Die Penicilline der allgemeinen Formel I werden dadurch erhalten,
daß man 6-Aminopenicillansäure oder eine Flüssigkeit, die 6-Aminopenicillansäure
enthält, mit einem Säurechlorid,-bromid,-anhydrid oder einem gemischten Anhydrid
umsetzt, das sich von einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II ableitet.
-
Eine Verfahrensweise zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I unter Verwendung eines gemischten Anhydrids eines Chlorkohlensäurealkylesters
besteht darin, daß man eine Säure der allgemeinen Formel II mit dem Chlorkohlensäurealkylester
in Gegenwart eines tertiären oder aliphatischen Amins, wie Triäthylamin, in einem
wasserfreien inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Dioxan,
und -wenn erwünscht-einer kleinen Menge von reinem wasserfreiem Aceton umsetzt.
Zu dieser Lösung des gemischten Anhydrids wird dann eine erwärmte Lösung von 6-Aminopenicillansäure
und tertiärem aliphatischem Amin in einem Lösungsmittel, wie Wasser, zugegeben,
wobei sich das substituierte Ammoniumsalz des gewünschten Produktes bildet. Die
Mischung kann dann-wenn erwünscht-im alkalischen Bereich mit einem mit Wasser nicht
mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert werden, um die nicht umgesetzten
Ausgangsstoffe zu entfernen. Das Produkt in der wäßrigen Phase wird dann in die
freie Säure umgewandelt. vorzugsweise in der Kälte unter einer Ätherschicht, durch
Zusatz von verdünnter Mineralsäure. Die freie Säure wird dann in ein mit Wasser
nicht mischbares neutrales organisches Lösungsmittel, wie Ather, extrahiert und
der Extrakt mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt in dem ätherischen
Extrakt in seiner freien Säureform wird dann in irgendein gewünschtes Metall-oder
Aminsalz durch Behandlung mit der geeigneten Base, z. B. einem freien Amin, wie
Procain oder einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in wasserfreiem n-Butanol umgesetzt.
Diese Salze sind gewöhnlich in organischen Lösungsmitteln, wie Äther, unlöslich
und
können durch einfache Filtration in reiner Form gewonnen werden.
-
Eine andere Verfahrensweise zur Herstellung einer ätherischen Lösung
der Säureform einer Verbindung der allgemeinen Formel I betrifft die Umsetzung von
6-Aminopenicillansäure in einer wäßrigen Lösung unter Zusatz von Natriumbicarbonat
mit dem Säurechlorid. Die Mischung wird dann mit Äther extrahiert, um nicht umgesetzte
oder hydrolysierte Ausgangsstoffe zu entfernen. Die Lösung wird angesäuert und das
Produkt als freie Säure mit Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wird, z. B. mit
wasserfreiem Natriumsulfat, entwässert, und das Trockenmittel wird entfernt. Aus
der wasserfreien ätherischen Lösung wird das Produkt leicht, vorzugsweise in der
Form eines ätherunlöslichen Salzes, z. B. als Kaliumsalz, isoliert. Diese Arbeitsweise
wird angewandt, wenn das Säurechlorid mit einem primären Amin schneller reagiert
als mit Wasser, wie sich durch einen einfachen Versuch feststellen läßt. Bei dieser
Variante kann das Säurechlorid durch eine äquimolare Menge des entsprechenden Säurebromids
oder Säureanhydrids ersetzt werden.
-
Im Falle, daß das Säurechlorid schneller mit Wasser als mit der 6-Aminopenicillansäurc
i-'giert. ist es notwendig, unter Ausschluß von zu arbeiten. Dann werden die 6-Aminopenicillansäure
und Triäthylamin mit einem wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Aceton, Chloroform
oder Methylendichlorid, gemischt und das Säurechlorid in dem gleichen Lösungsmittel
zugesetzt. Die Mischung wird dann angesäuert und die wäßrige Schicht entfernt. Die
Lösungsmittelschicht wird dann mit Natrium-oder Kaliumbicarbonatlösung behandelt,
die wäßrige Bicarbonatschicht abgetrennt und, um das Natrium-oder Kaliumsalz des
Penicillins zu isolieren, eingeengt.
-
Da einige der verfahrensgemäß erhaltenen antibiotischen Substanzen
verhältnismäßig unbeständige Verbindungen sind, die leicht chemische Veränderungen
erfahren, welche den Verlust ihrer antibiotischen Aktivität mit sich bringen, ist
es erwünscht, Reaktionsbedingungen zu wählen, die ausreichend gemäßigt sind, um
ihre Zersetzung zu vermeiden.
-
Die gewählten Reaktionsbedingungen hängen natürlich weitgehend von
der Reaktionsfähigkeit des verwendeten chemischen Reagens ab. In den meisten Fällen
muß zwischen der Verwendung sehr milder Bedingungen längere Zeit hindurch und der
Anwendung schärferer Bedingungen während kürzerer Zeit, wobei die Möglichkeit der
Zersetzung einiger der antibiotischen Substanzen besteht, ein Kompromiß geschlossen
werden.
-
Die Temperatur soll im allgemeinen nicht über 30° C hinausgehen,
und in vielen Fällen ist eine derartige Temperatur geeignet. Da die Anwendung stark
saurer oder alkalischer wäßriger Bedingungen bei dem Verfahren nach der Erfindung
vermieden werden soll, wird bevorzugt, das Verfahren bei einem
pH-Wert
von 6 bis 9 durchzufiihren ; dies kann in geeigneter Weise durch Anwendung eines,
Puffers, z. B. einer Natriumbicarbonatlösung oder eines Natriumphosphatpuffers,
erreicht werden. Zusätzlich zu der Anwendung eines wäßrigen Mediums für die Reaktion,
das filtrierte Fermentierungsflüssigkeit oder eine wäßrige Lösung von roher 6-Aminopenicillansäure
enthält, können organische Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Chloroform, Aceton, Methylendichlorid, Methylisobutylkéton und Dioxan, verwendet
werden.
-
Häufig ist es besonders günstig, eine wäßrige Lösung eines Salzes
von 6-Aminopenicillansäure einer Lösung des Acylierungsmittels in einem inerten
Lösungsmittel, welches mit Wasser mischbar ist, zuzusetzen, wie z. B. Aceton oder
Dimethylformamid. Lebhaftes Rühren ist natürlich angezeigt, wenn mehr als eine Phase
vorliegt, z. B. feste und flüssige oder zwei flüssige Phasen.
-
Am Ende der Reaktion werden die Produkte isoliert. Das Produkt kann
so mit Diäthyläther oder n-Butanol im sauren Bereich extrahiert und dann durch Lyophilisieren
oder Umwandlung in ein lösungsmittelunlösliches Salz wie durch Neutralisieren mit
einer n-Butanol-Lösung von Natrium-oder Kalium-2-äthylhexanoat gewonnen werden.
-
Das Produkt kann auch aus wäßriger Lösung als wasserunlösliches Salz
eines Amins gefällt oder direkt durch Lyophilisierung vorzugsweise in der Form eines
Natrium-oder Kaliumsalzes gewonnen werden. Wenn das Produkt als Triäthylaminsalz
vorliegt, wird es in die Form der freien Säure und dann in andere Salze in der Weise
umgewandelt, wie sie bei Benzylpenicillin und anderen Penicillinen angewendet wird.
Eine derartige Triäthylaminverbindung wird so durch sorgfältige Behandlung in Wasser
mit Natriumhydroxyd in das Natriumsalz umgewandelt ; das Triäthylamin kann durch
Extraktion, z. B. mit Toluol, entfernt werden. Durch Behandlung des Natriumsalzes
mit starker wäßriger Säure wird die Verbindung in die Säureform umgewandelt, die
zu anderen Aminsalzen, z. B. mit Procain, durch Reaktion mit dem basischen Amin
umgesetzt werden kann.
-
Die so gebildeten Salze werden durch Lyophilisieren oder, wenn das
Produkt unlöslich ist, durch Filtrieren isoliert. Ein Verfahren zur Isolierung des
Produktes als kristallines Kaliumsalz besteht darin, das Produkt aus einer sauren
wäßrigen Lösung (z. B. pH 2) in Diäthyläther zu extrahieren, den Ather zu trocknen
und schließlich I Äquivalent einer konzentrierten Lösung des Kaliumsalzes der 2-Äthylcapronsäure
in wasserfreiem n-Butanol zuzusetzen. Es bildet sich das Kaliumsalz, das gewöhnlich
in kristalliner Form ausfällt und durch Filtrieren oder Dekantieren gesammelt wird.
-
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
-
In diesen Beispielen sind im wesentlichen drei verschiedene Verfahren
zur Acylierungangewendet, die als Verfahren A, B und C bezeichnet werden.
-
Beispiel I Verfahren A Natriumsalz von 4, 6-Dimethyl-a-pyronyl-(5)-penicillin
Eine Lösung von 7, 5 g Isodehydroacetylchlorid (Salemink, » Rec. Trav. chim. «,
Bd. 78, 1959, S. 364)
in 60 ml trockenem Chloroform wird langsam einer gerührten,
mit Eis gekühlten Mischung von 8, 64 g 6-Aminopenicillansäure, 11 ml Triäthylamin
und 60 ml wasserfreiem Chloroform zugesetzt und die Mischung dann 3 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt. Nach Einengen im Vakuum bei Zimmertemperatur wird die
Mischung mit 120 ml Wasser geschüttelt, und die Schichten werden getrennt.
-
Die wäßrige Phase wird durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf pH 7
gebracht und zweimal mit 100 ml Äther und darauf zweimal mit 30 ml Butanol gewaschen.
Sie wird dann mit 30 ml Butanol bedeckt und mit Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die
Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase mit zwei weiteren 20-ml-Anteilen
Butanol extrahiert. Die vereinigten Butanolextrakte, die in dieser Stufe die freie
Penicillinsäure enthalten, werden mit 25 ml Wasser gewaschen und dann durch Zusatz
von 20 ml 8°/niger Natriumbicarbonatlösung unter lebhaftem Rühren neutralisiert.
Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase bei niederer Temperatur und
Druck abgedampft, wobei das unreine Natriumsalz von 4, 6-Dimethyl-a-pyronyl- (5)-penicillin
als hygroskopischer brauner Festkörper zurückbleibt, der schließlich in einem Vakuumexsikkator
getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 3, 55 g.
-
Das Produkt inhibiert Staph. Oxford in einer Konzentration von 5
mcg/ml.
-
Beispiel 2 Verfahren B Natriumsalz von 2, 4, 5-Triphenyl-furyl-(3)-penicillin
Eine Lösung von 5, 77 g 2, 4, 5-Triphenyl-p-furoylchlorid in 95 ml trockenem Aceton
wird innerhalb von 15 Minuten einer gerührten Lösung von 3, 46 g 6-Aminopenicillansäure
in 135 ml 3°/oigem wäßrigem Natriumbicarbonat und 40 ml Aceton zugesetzt.
-
Die Mischung wird 4 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat
wird zweimal mit 150 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird dann mit 75 ml
Äther bedeckt und durch Zusatz von verdünnter Salzsäure auf pH 2 gebracht. Die Schichten
werden getrennt und die wäßrige Phase mit zwei weiteren 50-ml-Anteilen von Äther
extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte, die in dieser Stufe die freie Penicillinsäure
enthalten, werden dreimal mit 25 ml Wasser gewaschen und dann mit einer ausreichenden
Menge von 8%piger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt und liefern eine neutrale
wäßrige Phase von pH 7.
-
Die neutrale wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Äther gewaschen
und bei niederer Temperatur und Druck abgedampft. Der Rückstand wird im Vakuum über
Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 7, 42 g des rohen Natriumsalzes von 2, 4, 5-Triphenyl-furyl-(3)-penicillin
als weißes Pulver zurückbleiben. Die kolorimetrische Untersuchung mit Hydroxylamin
gegenüber einem Benzylpenicillin-Standard zeigt eine Reinheit von 36°/o.
-
Das Produkt inhibiert Staph. Oxford in einer Konzentration von 5
mcg/ml, Staph. 1 bei 25 mcg/ml und Staph. 2 bei 25 mcg/ml.
-
Das in diesem Beispiel verwendete 2, 4, 5-Triphenylp-furoylchlorid
wird durch Erwärmen der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid und einer Spur von
Pyridin hergestellt, wobei das überschüssige Reagens im Vakuum abgedampft und der
Rückstand
aus Leichtbenzin umkristallisiert wird. Es entstehen farblose
Nadeln vom Schmelzpunkt von 97 bis 98°C.
-
Beispiel 3 Verfahren C Herstellung von 2, 4-Dimethoxy-chinolyl-(3)-penicillin
5, 8 ml Triäthylamin werden einer gerührten Suspension von 4, 66 g 2, 4-Dimethoxy-chinolyl-(3)-carboxylsäure
in 30 ml wasserfreiem Chloroform zugesetzt und liefern eine klare gelbe Lösung.
Diese wird auf-20°C abgekühlt und 5 Minuten mit einer Lösung von 1, 64 ml Thionylchlorid
in 6, 5 ml wasserfreiem Chloroform behandelt. Die Mischung wird 30 Minuten bei-20°C
gerührt.
-
Die entstehende gelbe Lösung, welche 2, 4-Dimethoxy-chinolyl- (3)-carbonylchlorid
enthält, wird innerhalb von 10 Minuten einer gerührten Suspension von 4, 33 g 6-Aminopenicillansäure
in 100 ml wasserfreiem Chloroform zugesetzt, welches 2, 9 ml Triäthylamin enthält.
Die Mischung wird 3 Stunden gerührt, dann filtriert. Die Lösung wird bei niederer
Temperatur und Druck abgedampft und liefert einen braunen gummiartigen Rückstand,
der mit 40 ml Wasser und 150 ml Ather geschüttelt wird.
-
Der Ätherextrakt wird bei niederer Temperatur und Druck abgedampft
und hinterläßt einen blaß-
gelben festen Rückstand von 3, 02 g rohem Triäthylaminsalz
von 2, 4-Dimethoxy-chinolyl- (3)-penicillin.
-
Die kolorimetrische Untersuchung mit Hydroxylamin gegenüber einem
Benzylpenicillin-Standard zeigt, daß es zu etwa 39°/o rein ist.
-
Es inhibiert Staph. Oxford in einer Konzentration von 12, 5 mg/ml,
den benzylpenicillinresistenten Staph. I bei 25 mcg/ml und den benzylpenicillinresistenten
Staph. 2 bei 50 mcg/ml.
-
Die 2, 4-Dimethoxychinolyl-(3)-carboxylsäure vom Schmelzpunkt 151
bis 153°C wird durch Einwirkung von Natriummethylat in Methanol auf 2, 4-Dichlorchinolyl-
(3)-carboxylsäureäthylester und anschließende Verseifung hergestellt.
-
In der Tabelle I ist eine Reihe von Säurechloriden zusammengestellt,
von denen jedes mit-6-Aminopenicillansäure nach dem angegebenen Verfahren umgesetzt
wird. Die antibiotische Wirksamkeit gegen drei verschiedene Stämme von Staphylococcus
wird als » minimale Inhibitorkonzentration « (M. I. C.) ausgedrückt. Am Ende der
Tabelle sind entsprechende Angaben für Penicillin G und a-Furylpenicillin zum Vergleich
wiedergegeben. Von den drei Stämmen ist nur Staph. Oxford hochempfindlich gegenPenicillinG,
jedoch sind alle drei Stämme gegen viele der neuen Penicilline empfindlich. Staph.
1 und Staph. 2 produzieren Penicillinase.
-
Tabelle I
| M. I. C. in mcglml |
| Säurechlorid Penidllin | Ver-, an Penidllin |
| I Staph. Staph. Staph. |
| Oxford 1 2 |
| 2, 4, 5-Trimethyl-ß-furoylchlorid 2, 4, 5-Trimethyl-furyl-
(3)- B 0, 6 125 125 |
| 4, 5-Dimethyl-2-phenyl-ß-furoyl-4, 5-Dimethyl-2-phenyl-furyl-(3)-A
1, 25 6, 0 5, 0 |
| chlorid |
| 4-Brom-2, 5-dimethyl-p-thenoyl- 4-Brom-2, 5-dimethyl-thienyl-
(3)- A 0, 6 62, 5 62, 5 |
| chlorid |
| 2-Carbäthoxy-3, 5-dimethylpyrrol-2-Carbãthoxy-3, 5-dimethyl-A
1, 25-- |
| (4)-carbonylchlorid pyrryl- (4)- |
| 5-Methyl-3-phenyl-isoxazol-5-Methyl-3-phenyl-i§oxazolyl- (4)-
B 0, 25 1, 25 1, 25 |
| (4)-carbonylchlorid |
| 3, 5-Diphenyl-isoxazol- (4)-carbonyl- 3, 5-Diphenyl-isoxazolyl-
(4)- B 2, 5 5, 0 6, 25 |
| chlorid |
| 3-Methyl-5-phenyl-isoxazol-3-Methyl-5-phenyl-isoxazolyl- (4)-
B 0, 1 1, 25 1, 25 |
| (4)-carbonylchlorid |
| 3, 5-Dimethyl-isoxazol- (4)-carbonyl- 3, 5-Dimethyl-sioxazolyl-
(4)- B 0, 25-- |
| chlorid |
| 5-Benzyl-3-methyl-sioxazol-5-Benzyl-3-methyl-isoxazolyl- (4)-
B 0, 5-- |
| (4)-carbonylchlorid |
| 3-Methyl-5-styryl-isoxazol-3-Methyl-5-styryl-isoxazolyl-(4)-B
0, 1 2, 5 1, 25 |
| (4)-carbonylchlorid |
| 5-tert.-Butyl-3-phenyl-isoxazol-5-tert.-Butyl-3-phenyI-isoxazolyl-
(4)- B 5, 0 12, 5 12, 5 |
| (4)-carbonylchlorid |
| 5-(ß-Furyl)-3-methyl-isoxazol-5-(2-Furyl)-3-methyl-isoxazolyl-(4)-B
0, 1 2, 5 2, 5 |
| (4)-carbonylchlorid |
| 3-Methyl-5- [3', 5'-dimethyl-4'-isoxa- 3-Methyl-5- [3', 5'-dimethyl-isoxa-
B 1, 25 2, 5 5, 0 |
| zolyl- (4)]-isoxazol- (4)-carbonyl- zolyl- (4j]-isoxazolyl-
(4)- |
| chlorid |
| 3-Methyl-5-(ßthienyl)-isoxazol-3-Methyl-5-(ßthienyl)-isoxa-B
0, 25 1, 25 1, 25 |
| (4)-carbonylchlorid zolyl- (4)- |
| 3-(p-Chlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-3-(p-Chlorphenyl)-5-methyl-isoxa-B
0, 02 0, 5 0, 25 |
| (4)-carbonylchlorid zolyl- (4)- |
(Fortsetzung)-*
| M. I. C. in mcg/ml |
| Säurechlorid Penicillin Ver-an PeniciUin |
| fahren Staph. Staph. Staph. |
| Oxford 1 2 |
| 5- (p-Chlorphenyl)-3-methyl-isoxazol- 5- (p-Chlorphenyl)-3-methyl-isoxa-
B 0, 02 0, 5 0, 25 |
| (4)-carbonylchlorid zolyl- (4)- |
| 3-Methyl-5- (o-nitrophenyl)-isoxazol- 3-Methyl-5- (o-nitrophenyl)-isoxa-
B 0, 1 1, 25 0, 5 |
| (4)-carbonylchlorid zolyl- (4)- |
| 3-Methyl-5-methylmercapto-isoxazol-3-Methyl-5-methyhmercapto-isoxa-A
0, 2 125 125 |
| (4)-carbonylchlorid zolyl- (4)- |
| 1, 3, 5-Triphenyl-pyrazol- (4)-carbonyl- 1, 3, 5-Triphenyl-pyrazolyl-
(4)- A 12, 5 50, 0 62, 5 |
| chlorid |
| 3, 5-Dimethyl-l-phenyl-pyrazol- 3, 5-Dimethyl-l-phenyl-pyrazolyl-
(4)- B 0, 5-- |
| (4)-carbonylchlorid |
| 1, 5-Dimethyl-3-phenyl-pyrazol- 1, 5-Dimethyl-3-phenyl-pyrazolyl-
(4)- A 1, 25 5, 0 5, 0 |
| (4)-carbonylchlorid |
| 2, 4-Dichlor-6-methyl-pyridin- 2, 4-Dichlor-6-methyl-pyridyl-
(3)- B 6, 0 125 125 |
| (3)-carbonylchlorid |
| 2, 4-Dimethoxy-6-methyl-pyridin- 2, 4-Dimethoxy-6-methyl-pyridyl-
(3)- C 6, 0 25, 0 25, 0 |
| (3)-carbonylchlorid |
| 2-Diäthylamino-4, 6-dimethyl-2-DiäthylaminoX, 6-dimethyl-C
5, 0-- |
| pyrimidin- (5)-carbonylchlorid pyrimidyl- (5)- |
| 4, 6-Dimethyl-2-methoxypynmidin-4, 6-Dimethyl-2-methoxy-C 12,
5 125 125 |
| (5)-carbonylchlorid pyrimidyl- (5)- |
| 4, 6-Dimethoxypyrimidin- 4, 6-Dimethoxy-pyrimidyl- (5)- A 2,
5 6, 25 6, 25 |
| (5)-carbonylchlorid |
| 4-Chlor-6-methoxypyrimidin-4-Chlor-6-methoxy-pyrimidyl- (5)-
A 0, 5 25, 0 12, 5 |
| (5)-carbonylchlorid |
| 2-Äthylbenzofuran-(3)-carbonyl-2-Äthyl-benzifuryl-(3)-B 0,
1-- |
| chlorid |
| 1, 2-Dimethylindol- (3)-carbonyl- 1, 2-Dimethyl-indolyl- (3)-
A 0, 5 50, 0 50, 0 |
| chlorid |
| 2, 4-Dichlorchinolin- (3)-carbonyl- 2, 4-Dichlor-chinolyl-
(3)- B 2, 5 12, 5 12, 5 |
| chlorid |
| 3-Athoxy 1, 25 5, 0 5, 0 |
| (4)-carbonylchlorid |
| 2-Äthyl-3-methoxy-chinolin-2-Äthyl-3-methoxy-chinolyl- (4)-
C 2, 5 25, 0 12, 5 |
| (4)-carbonylchlorid |
| 3, 7-Dimethoxy-cumarin- 3, 7-Dimethoxy-cumarinyl- (4)- A 0,
6 25, 0 12, 5 |
| (4)-carbonylchlorid' |
| Acridin- (9)-carbonylchlorid Acridyl- (9)- A 2, 5 12, 5 12,
5 |
| Penicillin G be-0, 005 50, 0 50, 0 |
| kannt |
| -Furyl- (2)- be-0, 5 250 250 |
| kannt |
Beispiel 4 Die folgenden Penicilline werden durch Umsetzung der genannten Säuren
mit 6-Aminopenicillansäure Säure 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure
3-m-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 3- (2, 4-Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-
(4)-carboxylsäure 3-(3, 4-Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure 3-p-Tolyl-5-methyl-isoxazol-
(4)-carboxylsäure 3-m-Nitrophenyl-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 3-p-Nitrophenyl-5-methyl-isoxazol-
(4)-carboxylsäure
mit Hilfe des Säurechlorides oder eines anderen geeigneten Zwischenprodukteg
in Übereinstimmung mit Verfahren A, B oder C hergestellt : Penicillin 1. 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazolyl-
(4)-penicillin 2. 3-m-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3. 3- (2,
4-Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazolyl-(4)-penicillin 4. 3- (3, 4-Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazolyl-(4)-penicillin
5. 3-p-Tolyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 6. 3-m-Nitrophenyl-5-methyl-isoxazolyl-
(4)-penicillin 7. 3-p-Nitrophenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin
Säure
(Fortsetzung) Penicillin 3-p-Bromphenyl-5-methyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 8.
3-p-Bromphenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-p-Fluorphenyl-5-methyl-isoxazol-
(4)-carboxylsäure 9. 3-p-Fluorphenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-p-Methoxyphenyl-5-methyl-isoxazol-
(4)-carboxyl- 10. 3-p-Methoxyphenyl-5-methyl-isoxazolylsäure (4)-penicillin 3-a-Naphthyl-5-methyl-isoxazol-
(4)-carboxylsäure 11. 3-a-Naphthyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-Phenyl-5-äthyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure
12. 3-Phenyl-5-äthyl-isoxazolyl-(4)-penicillin 3-p-Chlorphenyl-5-äthyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure
13. 3-p-Chlorphenyl-5-äthyl-isoxazolyl-(4)-penicillin 3-Phenyl-5-isopropyl-isoxazol-
(4)-carboxylsäure 14. 3-Phenyl-5-isopropyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-Methyl-5-o-chlorphenyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure
15. 3-Methyl-5-o-chlorphenyl-isoxazolyl-(4)-penicillin 3-Methyl-5-p-bromphenyl-isoxazol-
(4)-carboxylsäure 16. 3-Methyl-5-p-bromphenyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-Methyl-5-o-jodphenyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure
17. 3-Methyl-5-o-jodphenyl-isoxazyl-(4)-penicillin 3-Methyl-5- (2, 4-dichlorphenyl)-isoxazol-
(4)-carboxyl- 18. 3-Methyl-5- (2, 4-dichlorphenyl)-isoxazolylsäure (4)-penicillin
3-Methyl-5-p-tolyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure 19. 3-Methyl-5-p-tolyl-isoxazolyl-(4)-penicillin
3-Methyl-5-m-nitrophenyl-isoxazolyl- (4)-carboxyl- 20. 3-Methyl-5-m-nitrophenyl-isoxazolyl-
(4)-penicillin säure 3-Methyl-5-p-nitrophenyl-isoxazol- (4)-carboxylsäure 21. 3-Methyl-5-p-nitrophenyl-isoxazolyl-
(4)-penicillin 3-Methyl-5-p-methoxyphenyl-isoxazol- (4)-carboxyl- 22. 3-Methyl-5-p-methoxyphenyl-isoxazolylsäure
(4)-penicillin 3-Methyl-5- (2, 6-dimethoxyphenyl)-isoxazol- 23. 3-Methyl-5- (2,
6-dimethoxyphenyl)-isoxazolyl-(4)-carboxylsäure (4)-penicillin 3-Methyl-5-p-methylsulfonylphenyl-isoxazol-24.
3-Methyl-5-p-methylsulfonylphenyl-isoxazolyl-(4)-carboxylsäure (4)-penicillin 3-Methyl-5-p-fluorphenyl-isoxazol-
(4)-carboxylsäure 25. 3-Methyl-5-p-fluorphenyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-Äthyl-5-phenyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure
26. 3-Äthyl-5-phenyl-isoxazolyl-(4)-penicillin 3-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazol-
(4)-carboxylsäure 27. 3-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-Methyl-5-cyclohexyl-isoxazol-
(4)-carboxylsäure 28. 3-Methyl-5-cyclohexyl-isoxazolyl- (4)-penicillin 3-α-Furyl-5-methyl-isoxazol-(4)-carboxylsäure
29. 3-α-Furyl-5-methyl-isoxazolyl-(4)-penicillin 3-a-Thienyl-5-methyl-isoxazol-
(4)-carboxylsäure 30. 3-a-Thienyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)-penicillin Die Wirksamkeit
der vorstehend angeführten Penicilline gegenüber Staph. Oxford sowie drei verschiedenen
resistenten Stämmen ergibt sich aus der nachstehenden Tabelle II, in welcher außerdem
die Schmelzpunkte der betreffenden, in der Seitenkette gebundenen Säuren angegeben
sind.
-
Tabelle II
| Minimale Inhibitorkonzentration |
| Peni- Schmelzpunkt |
| in mcg/ml |
| cillin der Säure |
| Staph. Staph. Staph. Staph. |
| Nr. °C |
| Oxford 1 2 3 |
| 1 195 bis 196 0,1 1,25 - 0,5 |
| 2 174 bis 175 0, 25 1, 25-0, 5 |
| 3 207 bis 208 0, 1 1, 25-1, 25 |
| 4 239 bis 240 0, 1 1, 25 ~ 0, 5 |
| 5 206 bis 207 0, 12 1, 25-0, 5 |
| 6 203 bis 204 0, 2 1, 25-0, 5 |
| 7 237 bis 239 0, 12 1, 25-1, 25 |
| 8 219 bis 220 0,25 - 0,5 1,25 |
| 9 203 bis 204 0,1 - 0,5 0,5 |
| 10 192 bis 193 0,12 - 1,25 1,25 |
| 11 182 bis 183 0,5 - 2,5 1,25 |
| 12 154 bis 155 0,12 - 1,25 1,25 |
| 13 187 bis 188 0, 25-1, 25 0, 5 |
| 14 177 bis 178 0, 5-1, 25 1, 25 |
| 15 159 bis 1600, 10, 5-j- |
| Minimale Inhibitorkonzentration |
| Peni- Schmelzpunkt |
| in mcg/ml |
| cillin der Säure |
| Staph. Staph. Staph. Staph. |
| Nr. °C |
| Oxford 2 3 |
| 16 195 0,1 0,5 - 0, 5 |
| 17 170 bis 172 0, 05 0, 5-0, 5 |
| 18 198 0,1 1,25 - - |
| 19 185 0,1 1,25 - 0, 25 |
| 20 183 bis 184 0, 5 1, 25-1, 25 |
| 21 226 bis 227 0,12 1,25 - 0, 5 |
| 22 178 bis 180 0,12 1,25 - 0, 5 |
| 23 192 bis 193 1,25 5 - 2, 5 |
| 24 198 bis 200 0, 25 2, 5-2, 5 |
| 25 191 bis 192 0, 25-1, 25 0, 5 |
| 26 178 bis 179 0, 25 1, 25-0, 5 |
| 27 98 0,1 - 5 5 |
| 28 164 bis 167 0,05 - 25 5 |
| 29 219 bis 220 0, 1-1, 25 1, 25 |
| 30 173 bis 174 0, 1-2, 5 1, 25 |
Beispiel 5 Die folgenden Chinolylpenicilline werden durch Umsetzung der genannten
Säuren mit 6-Aminopenicillansäure mit Hilfe des Säurechlorids oder eines anderen
geeigneten Zwischenproduktes entsprechend dem Verfahren A, B oder C hergestellt
:
Säure 3-Phenyl-chinolin- (4)-carboxylsäure 3-Äthoxy-chiriolin-(4)-carboxylsäure
2-Methyl-3-methoxy-chinolin- (4)-carboxylsäure 2-Methyl-3-n-propoxy-chinolin- (4)-carboxylsäure
Auch in diesem Fall wurde die antibakterielle Wirkung geprüft und der Schmelzpunkt
der in die Seitenketten eingebauten Säuren bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle
IV zusammengestellt.
-
Tabelle III
| Minimale Inhibitorkonzentration |
| Peni- Schmelzpunkt |
| in mcg/ml |
| cillin der Säure |
| Nr. c Staph. Staph. Staph. Staph. |
| 'oxfords 2 3 |
| 1 266 bis 268 2, 5 5 ~ ~ |
| 2 205 bis 206 0, 5-2, 5 2, 5 |
| 3 232 bis 233 0,5 12,5 - 5 |
| 4 223 2,5 5 - 12, 5 |
Viele der neuen Penicilline nach der vorliegenden Erfindung besitzen die günstige
Eigenschaft, daß sie gegenüber Säuren verhältnismäßig stabil und daher zur oralen
Eingabe geeignet sind. Als Maß für diese Beständigkeit wird die Halbwertszeit der
verschiedenen neuen Penicilline, gelöst in 50%igem wäßrigem Äthanol bei einem pH-Wert
von 1,3 und 35°C bestimmt und mit entsprechenden Werten für Penicillin G und Penicillin
V in Tabelle IV verglichen.
-
Die Beständigkeit der unten aufgeführten Penicilline gegen Säuren
kann zweckmäßig mit der von Penicillin V verglichen werden und ist weitaus größer
als die von Penicillin G.
-
Tabelle IV
| Halbwerts- |
| Penicilline zeit bei pH |
| 1, 3 und 35°C |
| 3-Phenyl-5-methyl-isoxazolyl- (4)- 160 Minuten |
| 3-Methyl-5-phenyl-isoxazolyl- (4)- 160 Minuten |
| 3-p-Chlorphenyl-5-methyl-isoxa-150 Minuten |
| zolyl- (4)- |
| 2, 4-Dichlor-6-methyl-pyridyl- (3)- 10 Stunden |
| 3-Äthoxy-2-methyI-chinoJyI- (4)- 10 Stunden |
| 3, 7-Dimethoxy-cumarinyl- (4)- 10 Stunden |
| Penicillin V 160 Minuten |
| Penicillin G 3112 Minuten |
In der nachstehenden Tabelle V wird die Stabilität einiger der neuen Penicilline
mit derjenigen von Penicillin G verglichen, wobei nicht nur die Säurebeständigkeit,
sondern auch die Stabilität gegenüber
Penicillin 1. 3-Phenyl-chinolyl- (4)-penicillin
2. 3-Äthoxy-chinolyl-(4)-penicillin 3. 2-Methyl-3-methoxy-chinolyl- (4)-penicillin
4. 2-Methyl-3-n-propoxy-chinolyl- (4)-penicillin Penicillinase geprüft worden ist.
Aus den mitgeteilten Werten ergeben sich die überlegenen Eigenschaften der neuen
Penicilline.
-
Tabelle V
| Stabilität gegenüber |
| Penicillin B. cereus Staph. |
| Säurel) Penicilli-Penicilli- |
| nase2) nase9-) |
| 2, 4, 5-Trimethyl-furyl- (3)- 0, 3 25 2, 5 |
| 4-Brom-2, 5-dimethyl-I stabil 7 |
| thienyl- (3)- |
| 2-Carbäthoxy-3, 5-di- 2 36 3 |
| methyl-pyrryl- (4)- |
| 3, 5-Dimethyl-isoxa-1 3 1 |
| zolyl- (4)- |
| 5-Benzyl-3-methyl-isoxa-2 7 1 |
| zolyl- (4)- |
| 3-Methyl-5-methyl-1, 5 7 2 |
| mercapto-isoxazolyl- (4)- |
| 1, 3, 5-Triphenyl-pyr- 3 stabil stabil |
| azolyl- (4)- |
| 3, 5-Dimethyl-1-phenyl- 1 20 2 |
| pyrazolyl- (4)- |
| 2, 4-Dichlor-6-methyl- 3, 5 16 7 |
| pyridyl- (3)- |
| 2-Diäthylamino-4, 6-di- 4 24 5 |
| methyl-pyrimidyl- (5)- |
| 4, 6-Dimethyl-2-meth- > 5 18 5 |
| oxy-pyrimidyl- (5)- |
| 2-Äthyl-benzfuryl-(3)-2 17 1 |
| 1, 2-Dimethyl-indolyl-(3)- un- stabil 2 |
| löslich |
| Penicillin G < 0, 1 1 1 |
1) Die Ergebnisse sind ausgedrückt als Halbwertzeit in Stunden bei einem pH-Wert
von 2 und einer Temperatur von 35°C 2) Die angegebenen Zahlenwerte sind ein Maß
für die relative Bestandigkeit im Vergleich zu Penicillin G. So bedeutet ein Zahlenwert
von 25, daß das betreffende Penicillin durch die Penicillinase nur mit einer Geschwindigkeit
inaktiviert wurde, welche ll25 der Inaktivierungsgeschwindigkeit für Penicillin
G betrug.