DE1139510B - Verfahren zur Herstellung neuer, bakteriostatisch wirksamer 1-Phenyl-2-dichloracetylamido-1, 3-propan-diole - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND KL. 12q 32/21

INTERNAT. KL. C 07 C

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1139 510

St 11458 IVb/12 q

ANMELDETAG: 21. JUNI 1952

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 15. NOVEMBER 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, bakteriostatisch wirksamer l-Phenyl-2-dichloracetylamido-l,3-propandiole der allgemeinen Formel

R · SO₂-?

H NH · CO · CHCl₂ V-C--C-CH₂OH

OH H

worin R einen niederen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der aliphatischen cycloaliphatische Natur sein kann, oder einen Phenyl- oder Benzylrest bedeutet.

Die neuen l-(4'-Sulfonylphenyl)-2-dichloracetylamido-l,3-propandiole werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man die entsprechenden, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

R-S-^ V- C-CH₂-NH-CO-CHCl₂

mit Formaldehyd in Gegenwart einer kleinen Menge Natriumbicarbonat und nachfolgende Reduktion der entstandenen Verbindung

NH-CO-CHCl₂ Verfahren zur Herstellung

neuer, bakteriostatisch wirksamer

l-Phenyl^-dicWoracetylamido-l^-propan-

diole

Anmelder:

Sterlin Drug Inc.,

New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. F. Zumstein und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 1. Oktober 195f (Nr. 249 213)

Chester Merle Suter,

Albany, N. Y. (V. St. Α.),

ist als Erfinder genannt worden

R-S

-C-CH-CH₂OH

phenyl-Verbindungen mittels Wasserstoffperoxyd oder 30 einer davon ableitbaren Perverbindung, zweckmäßig ίί einer organischen Persäure, oxydiert. Die von diesem

Verfahren umfaßte Umsetzung wird durch die erhältlichen racemischen oder D-threo-p-Mercapto- folgende Gleichung dargestellt:

R —S—_s

NH-CO-CHCCl₂

,—CH- C-CH₂OH

j i

OH H NH-CO-CHCCl₂

[Oj Per-Verbindung

R-SO- >—CH-C-CH₂OH

Ia

Ib

OH H

Zur Herstellung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen geeignete Perverbindungen sind zum Beispiel Carosche Säure (H₂SO₅), Ammoniumpersulfat (NH₄)₂S₂O₈, Kaliumpersulfat, Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure, Natriumperborat und Natriumpercarbonat.

Im allgemeinen ist es vorteilhaft, als Oxydationsmittel eine organische Persäure, wie Peressigsäure oder Perbenzoesäure, zu verwenden. Vorteilhaft wird die Oxydation in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das gegenüber der als Oxydationsmittel verwendeten Perverbindung inert ist, ausgeführt. Die

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Oxydation schreitet gewöhnlich bei Temperaturen im Bereich von 10 bis 100⁰C, je nach dem verwendeten Oxydationsmittel, am befriedigendsten fort; jedoch ist es bei Verwendung einer organischen Persäure zur Erzielung optimaler Ausbeuten vorteilhaft, die Reaktionstemperatur nicht über 65 ⁰C ansteigen zu lassen. Man erhält eine racemische Form der l-(4'-Sulfonylphenyl^-dichloracetyl-amido-ljS-propandiole (Ib), wenn man eine racemische oder optisch inaktive Form

Beispiel 2

2-Dichloracetylamino-1 -(4'-äthylsulfonylphenyl)-1,3-propandiol

. 22 ecm 40%ige Peressigsäure wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 18,5 g 2-Dichloracetylamino -1 - (4' - äthylmercaptophenyl) -1,3 - propandiol, hergestellt aus «-Dichloracetylamino-4-äthylmercaptoacetophenon durch Umsetzung mit Formalin

der entsprechenden erhältlichen Mercaptoverbindun- io in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Natrium

gen (Ia) als Ausgangsmaterial für die Oxydation verwendet. Wenn andererseits die D-Form des Ausgangsmaterials (Ia) verwendet wird, wird auch das Produkt (Ib) in der D-Form erhalten.

Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele veranschaulicht werden.

Beispiel 1

2-DichloracetyIamino~l-(4'-methylsulfonylphenyl)-

1,3-propandiol

7 g rechtsdrehendes 2-Dichloracetylamino-l-(4'-methylmercaptophenyl)-l,3-propandiol, hergestellt aus x- Dichloracetylamino - 4-methylmercaptoacetophenon durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Natriumbicarbonat und nachfolgende Reduktion des entstandenen «-Dichloracetylamino -ß- oxy - 4 - methylmercaptopropiophenons mit Aluminiumisopropylat, wurden in 30 ecm Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise unter C₂H₅SO₂

Rühren 10 ecm 40%ige Peressigsäure hinzugefügt. Die Temperatur wurde während der Reaktion durch Kühlen des Reaktionsgefäßes auf 39 bis 45 ⁰C gehalten. Nach 2stündigem Rühren des Gemisches wurde es mit 100 ecm Wasser verdünnt, und man ließ die Lösung über das Wochenende im Kühlschrank stehen. Der Niederschlag, der sich aus der Lösung abschied, wurde auf einem Filter gesammelt, einige Male mit Eiswasser gewaschen, und über Nacht bei 70° C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 6,2 g eines rechtsdrehenden 2-Dichloracetylamino-1 -(4'-methylsulfonylphenyl)-l,3-propandiols. Dieses Produkt schmolz bei 165,2 bis 166,6°C [«]£ = 13° (l%ige Lösung in 95°/oig^em Äthanol) und hatte die Formel bicarbonat und nachfolgende Reduktion des entstandenen a-Dichloracetylamino-^-oxy-4-äthylmercaptopropiophenons mit Aluminiumpropylat, in 50 ecm Aceton hinzugefügt. Das Reaktionsgefäß wurde außen mit Eis gekühlt, und die Geschwindigkeit des Hinzufügens von Peressigsäure wurde so reguliert, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 40⁰C stieg. Nach Beendigung des Hinzufügens von Peressigsäure wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt und dann auf —5° C gekühlt. Der Niederschlag, der sich aus der Lösung abschied, wurde auf einem Filter gesammelt und zweimal mit je 20 ecm kaltem Aceton gewaschen. Auf diese Weise wurden 17,5 g 2-Dichloracetylamino-l-(4'-äthylsulfonylphenyl)-l,3-propandiol in Form eines weißen festen Produktes gewonnen, das bei 184,0 bis 185,O⁰C schmolz und die Formel

CH-CH-CH₉OH

OH NH-C-CHCl,

hatte.

— CH- CH- CH₂OH

OH NH-C —CHCL

In gleicher Weise wurde die racemische Verbindung gewonnen, wenn man von racemischem 2-Dichloracetylamino-l-(4'-methylmercaptophenyl)-l,3-propandiol ausging (Schmelzpunkt 179,4 bis 180,6⁰C).

Beispiel 3

2-Dichloracetylamino-l-(4'-n-propylsulfonylphenyl)-1,3-propandiol 2 g 2-Dichloracetylamino-l-(4'-n-propylmercaptophenyl)-l,3-propandiol, hergestellt aus «-Dichloracetylamino-4-propyrmercaptoacetophenon mit Formalin in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Natriumbicarbonat und nachfolgende Reduktion des entstandenen a-Dichloracetylamino-ß-oxy^-propylmercaptopropiophenons mit Aluminiumisopropylat, wurden in 6 ecm Aceton gelöst und zu dieser Lösung unter Kühlen 2 ecm 40%ige Peressigsäure hinzugefügt. Nach etwa IV2 Stunden Rühren des Reaktionsgemisches wurde der Niederschlag, der sich aus der Lösung abschied, auf einem Filter gesammelt. Dieses Produkt, das 2-Dichloracetylamino-l-(4'-n-propylsulfonylphenyl)-l,3-propandiol war, wog 1,2 g, schmolz bei 182,9 bis 184,5⁰C und hatte die Formel

CH₃CH₂CH₂-SO₂

Beispiel 4

2-Dichloracetylarnino-l-(4'-n-butylsulfonylphenyl)-1,3-propandiol

3,5 g 2-Dichloracetylamino-1 -(4'-n-butylmercaptophenyl)-l,3-propandiol, hergestellt aus a-Dichlor-V-CH — CH — CH₂OH

^=/ i I OH NH-C-CHCl₂

acetylamino-4-butylmercaptoacetophenon mit Formalin in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Natriumbicarbonat und nachfolgende Reduktion des entstandenen «-Dichloracetylamino-jö-oxy-4-butyl-mercaptopropiophenons mit Aluminiumisopropylat, wurden in 10 ecm Aceton gelöst und zu dieser Lösung

wurden unter Kühlen 4 ecm 40%ige Peressigsäure hinzugefügt. Nach 1 stündigem Rühren des Reaktionsgemisches wurde es auf -1O⁰C gekühlt. Der sich aus der Lösung abscheidende Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt. Auf diese Weise wurden 2,5 g 2 - Dichloracetylamino -1 - (4' - η - butylsulf onylphenyl)-1,3-propandiol in Form eines reinen weißen Stoffes, der bei 131,6 bis 132,8° C schmolz, gewonnen. Weitere 1,0 g dieses Produktes wurden durch Verdampfen des Filtrats erhalten. Das Produkt hatte die Formel

CH₃CH₃CH₂CH₂- SO₂-.,

Beispiel 5

2-Dichloracetylamino-1 -(4'-benzylsulf onylphenyl)-1,3-propandiol

Zu einer Aufschlämmung von 0,6 g 2-Dichloracetylamino -1 - (4' - benzylmercaptophenyl) -1,3 - propandiol, hergestellt aus a-Dichloracetylamino-4-benzylmercapto-acetophenon mit Formalin in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Natriumbicarbonat und nachfolgende Reduktion des entstandenen «-Dichloracetylamino - β - oxy - 4 - benzylmercaptopropiophenons mit Aluminiumisopropylat, in 3 ecm Aceton wurden — CH — CH — CH₂OH

OH NH-C-CHCl₂

j:

auf einmal bei 2O⁰C 2 ecm 40%ige Peressigsäure hinzugefügt. Die Temperatur der Mischung stieg auf 55°C. Die Lösung wurde klar, und fast unmittelbar danach schied sich ein festes Produkt aus. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt und dann auf 10⁰C gekühlt. Das feste Produkt wurde auf einem Filter gesammelt und dreimal mit je 2 ecm Aceton gewaschen. Auf diese Weise wurden 0,6 g weißes festes Produkt gewonnen. Umkristallisation dieses Produktes aus 70 ecm Nitroäthan ergab kleine weiße Blättchen von 2-Dichloracetylamino-l-(4'-benzylsulfonylphenyl)-l,3-propandiol, die bei 222,9 bis 223,9⁰C schmolzen und die Formel

<f ,-CH₂-SO₂-V V- CH- CH- CH₂OH

OH NH-C-CH₃
O

35 mit Formalin in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Natriumbicarbonat und nachfolgende Reduktion des entstandenen «-Dichloracetylamino-/S-oxy-4-phenylmercaptopropiophenons mit Aluminiumisopropylat, mit Peressigsäure in gleicher Weise wie bei den in Die Oxydation von 2-Dichloracetylamino-l-(4'-phe- 40 den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Oxynylmercaptophenyl)-l,3-propandiol, hergestellt aus dationen ergibt 2-Dichloracetylamino-l-(4'-phenylsula-Dichloracetylamino-4-phenylmercaptoacetophenon fonyl)-l,3-propandiol von der Formel

hatten.

Beispiel 6

2-Dichloracetylamino-1 -(4'-phenylsulf onylphenyl)-1,3-propandiol

CH₂- SO₅, —,

Es werden also 12,7 g 2-Dichloracetylamino-1-(4'-phenylmercaptophenyl)-1,3 -propandiol in 125 ecm Wasser suspendiert und zu dieser Suspension 16,3 ecm 40%ige Peressigsäure hinzugefügt. Das durch diese Umsetzung erhaltene feste Produkt wurde mit Aktivkohle zweimal aus Nitroäthan kristallisiert. Auf diese Weise wurden 6,5 g 2-Dichloracetylamino-l-(4'-phenylsulfonylphenyl)-l,3-propandiol gewonnen, das bei 124,9 bis 127,3°C schmolz.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen hohe antibiotische Aktivität, und zwar sowohl gegen gramnegative wie gegen grampositive Bakterien und Rikettsosen erregende Organismen. Im allgemeinen ist die rechtsdrehende Form aktiver als die racemische Form. In manchen Fällen hat die rechtsdrehende Form eine nahezu doppelt so große antibakterielle Aktivität wie die racemische. So war das rechtsdrehende D-2-Dichloracetylamino-l-(4-me- -CH-CH-CH₂OH

OH NH-C-CHCl₂

thylsulfonylphenyl)-l,3-propandiol 2V₂- bis 5mal so aktiv als bakterizides Mittel gegen als Testorganismen verwendete Bakterien, wie Bruceila abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Clostridium histolyticum, Clostridium perfringens, Diplococcus pneumoniae I und Pasteurella pestis, als Chloramphenicol.

Claims (1)

1. Patentanspruch.

   Verfahren zur Herstellung neuer, bakteriostatisch wirksamer l-Phenyl-2-dichloracetylamido-1,3-propandiole der allgemeinen Formel

   R-SO₉

   H NH-CO-CHCL

   _C— C-CH₂OH

   OH H worin R einen niederen Kohlenwasserstoffrest mit

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   1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der aliphatischer, leitbaren Perverbindung, zweckmäßig einer orga-

   cycloaliphatischer Natur sein kann oder einen nischen Persäure, oxydiert.

   Phenyl- oder Benzylrest bedeutet, dadurch gekenn-

   zeichnet, daß man die entsprechenden racemischen

   oder D-threo-p-Mercaptophenyl-Verbindungen mit- 5 In Betracht gezogene Druckschriften:

   tels Wasserstoffperoxyd oder einer davon ab- J. Amer. ehem. Soc, Bd. 74, S. 5477 (1952).

   © 209 707/320 Υ.Λ·