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DE1136703B - Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen Phenyl-aethylcarbinol-carbonsaeureestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen Phenyl-aethylcarbinol-carbonsaeureestern

Info

Publication number
DE1136703B
DE1136703B DEZ7678A DEZ0007678A DE1136703B DE 1136703 B DE1136703 B DE 1136703B DE Z7678 A DEZ7678 A DE Z7678A DE Z0007678 A DEZ0007678 A DE Z0007678A DE 1136703 B DE1136703 B DE 1136703B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ester
minutes
phenylethylcarbinol
acid
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEZ7678A
Other languages
English (en)
Inventor
Carlo Concilio
Mario Portelli
Antonio Tezza
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zambon & C SpA G
Original Assignee
Zambon & C SpA G
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon & C SpA G filed Critical Zambon & C SpA G
Publication of DE1136703B publication Critical patent/DE1136703B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyl-äthylcarbinol-carbonsäureestern zum Gegenstand.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Phenyl-äthylcarbinol-carbonsäureester sind solche der Palmitin- oder Stearinsäure, der Palmitoylglykolsäure oder der Stearoylglykolsäure und der Phthal- oder der Zimtsäure.
Klinische Versuche haben ergeben, daß die genannten Ester unschädliche, wirksame choleretische Mittel sind, wobei sich die Phenyl-äthylcarbinolester der Palmitinsäure und der Phthalsäure als besonders wirksam erweisen haben.
In der nachfolgenden Tabelle I ist die zeitliche Veränderlichkeit des Gallenabflusses von vier Patienten angegeben, denen 200 mg Phenyl-äthylcarbinol-palmitinsäureester intraduodenal eingegeben wurden. Die angegebenen Werte bedeuten jeweils den mittleren Gallenabfluß in Kubikzentimeter in Zeitspannen von 15 Minuten. ao
Verfahren zur Herstellung
von choleretisch wirksamen Phenyläthylcarbinol-carbonsäureestern
Anmelder: G.Zambon & C. S.p.A., Vicenza (Italien)
Vertreter: Dr. W. Koch, Hamburg 4, und Dr. R. Glawe, München 22, Liebherrstr. 20
Beanspruchte Priorität: Italien vom 25. November 1958 (Nr. 17 480)
Carlo Concilio, Mario Portelli und Antonio Tezza,
Vicenza (Italien), sind als Erfinder genannt worden
Tabelle I
Patient Nr. 15 Minuten 30 Minuten 45 Minuten 60 Minuten 75 Minuten 90 Minuten 105 Minuten 120 Minuten
1 9 8 5 20 15 8 1 0
2 14 14 24 20 7 9 14 5
3 0,5 0,5 0 0 12 0 3 0
4 4 4 19 10 8 7 6 18
Aus den Angaben der obigen Tabelle ist klar die typische dauerhafte Wirkung des verwendeten Präparates ersichtlich, welche auch noch über 1 Stunde nach der Eingabe des Mittels bemerkbar ist.
Weder bei den Patienten, auf die sich die obige Tabelle bezieht, noch bei weiteren Patienten wurden irgendwelche toxische oder sonstige unerwünschte Nebenerscheinungen beobachtet.
Auch die anderen erfindungsgemäß erhaltenen Carbonsäureester, und zwar der Stearin-, Zimt-, Stearoylglykol-, Palmitoylglykol- und Phthalsäureester, zeigten in verschiedenem Ausmaß die gleichen gallenabsondernden Eigenschaften mit andauernder Wirksamkeit, wie sie für den Palmitinsäureester angeführt werden.
Der Phenyl-äthylcarbinol-stearinsäureester ruft bei Menschen eine sehr starke Gallenabsonderung, nämlich einen Gallenabfluß von etwa 20 bis 22 ecm3 in 30 Minuten, hervor. Die choleretische Wirkung setzt sehr rasch, etwa 15 Minuten nach der Eingabe des Mittels, ein. Nach 45 Minuten erreicht sie ihren Höhepunkt und bleibt dann während der ersten Stunde nach der Eingabe annähernd konstant.
Der Zimtsäureester bewirkt eine intensive Gallenabsonderung, und es wurden Gallenabflüsse von etwa 10 cm3 in 15 Minuten beobachtet.
Der Phenyl-äthylcarbinol-phthalsäurehalbester ist als Natriumsalz unter den in Betracht gezogenen Estern der einzige wasserlösliche Ester. Zufolge dieser Eigenschaft ist er besonders in jenen therapeutischen Anwendungsfällen wertvoll, in denen die Verwendung eines wasserlöslichen Mittels erwünscht ist. Auch dieses Estersalz ruft eine bedeutende Verstärkung des Gallenabflusses hervor, welcher beim Menschen 40 Minuten nach Eingabe des Mittels von einem Anfangswert von 5 cm3 in 15 Minuten auf 15 cm3 in 15 Minuten steigt.
Die Phenyl-äthylcarbinolester der Stearoylglykolsäure und der Palmitoylglykolsäure ergaben ein analoges Verhalten wie die obenerwähnten Ester.
209 657/289
Bei keinem Patienten, der mit einem der erfindungs-gemäß erhaltenen Phenyl-äthylcarbinolester behandelt wurde, stellten sich irgendwelche toxische oder sonstige unerwünschte Nebenerscheinungen ein.
Man kann somit sagen, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen unschädliche choleretische
Mittel sind, die beim Menschen keine toxische Wirkung auslösen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Ester sind außerdem weit wirksamer als das zu dem gleichen Zweck bisher verwendete Phenyl-äthylcarbinol. Dies ergibt sich aus der nachstehend zum Vergleich wiedergegebenen Tabelle II:
Tabelle II
Zeitliche Veränderlichkeit des Gallenabflusses im Mittel von sieben Patienten, denen auf nüchternen Magen per os die folgenden Dosen verabreicht wurden:
0,70 g Phenyl-äthylcarbinol (1).
2,05 g Phenyl-äthylcarbinol-stearinsäureester (2).
1,96 g Phenyl-äthylcarbinol-palmitinsäureester (3).
1,35 g Phenyl-äthylcarbinol-zimtsäureester (4).
2,40 g Phenyl-äthylcarbinol-stearoylglykolester (5).
2,20 g Phenyl-äthylcarbinol-palmitoylglykolester (6).
1,57 g Phenyl-äthylcarbinol-phthalsäureester-Natriumsalz (7).
Die Dosen der Ester entsprechen 0,70 g reinem Phenyläthylcarbinol.
Die in der folgenden Tabelle angegebenen Werte bedeuten jeweils den mittleren Gallenabfluß in Kubikzentimeter während 15 Minuten.
Zeitintervall 1 2 I 3 1,0 cm3
3,0 cm3
10,0 cm3
10,0 cm3
7,5 cm3 		Präparat
4		 5 6 7
30 Minuten
60 Minuten —
90 Minuten
120 Minuten
150 Minuten 		3,8 cm3
7,0 cm3
3,0 cm3
3,8 cm3 		3,0 cm3
11,0 cm3
6,0 cm3
4,0 cm3 		2,0 cm3
8,0 cm3
5,0 cm3
2,0 cm3 		3,0 cm3
4,8 cm3
2,7 cm3
3,0 cm3 		3,2 cm3
6,0 cm3
4,0 cm3
1,8 cm3 		7,5 cm3
7,2 cm3
7,0 cm3
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Phenyl-äthylcarbinol in für die Esterherstellung bekannter Weise mit den Säurehalogeniden der Palmitin- oder Stearin-, der Palmitoyl- oder Stearoylglykol-, der Phthal- oder der Zimtsäure in wasserfreier Lösung und in Gegenwart eines Bindemittels für den entstehenden Halogenwasserstoff umsetzt und den entstandenen Ester durch Eingießen des Reaktionsprodukts in Wasser und bzw. Eis ausfällt. In der Regel setzt man Phenyl-äthylcarbinol mindestens 1 Stunde lang bei einer Temperatur von 30 bis 50° C unter Rühren in einer wasserfreien Lösung
Die Umsetzung läuft in folgender Gleichung ab:
+ R —CO-Hai
und in Gegenwart eines Neutralisierungsmittels der für die Halogenwasserstoffsäuren mit einem Halogenid der Palmitin-, Stearin-, Palmitoylglykol-, Stearoylglykol-, Phthal- und Zimtsäure um, wonach man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Eis gießt und den erhaltenen Ester abtrennt und kristallisiert. Das Neutralisierungsmittel für die Halogenwasserstoffsäuren kann zweckmäßig auch als Lösungsmittel für die Umsetzung dienen, wenn man beispielsweise Pyridin oder Triethylamin verwendet. Als Lösungsmittel kann auch Phenyl-äthylcarbinol in Überschuß verwendet werden.
in welcher R ein Rest folgender Art ist:
— η — C15H31, —η —C17H35, — CH = CH — C6H5, -CH2- OCO- C15H31-,
-CH2-OCO-C17H35-
und
COONa
Die folgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens näher.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 0,35 Mol Phenyl-äthylcarbinol in 150 cm3 wasserfreiem Dioxan werden 0,38 Mol Pyridin und sodann 0,35 Mol eines der obengenannten, mit 100 cm3 wasserfreiem Dioxan verdünnten Acylhalogenide gegeben. Nach 1 stündiger Umsetzung bei 30° C wird das Reaktionsprodukt in 350 g Eiswasser bei 0°C gegossen.
Der Rohester wird aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Das Umkristallisieren wird nötigenfalls so lange wiederholt, bis der erhaltene Ester keine freie organische Säure mehr enthält. Diese Prüfung
wird durch unmittelbare Titrierung in 90%igem Äthanol mit 0,1 η-Natronlauge und Phenolphthalein als Indikator durchgeführt.
Die mittlere Ausbeute, bezogen auf das verwendete Phenyl-äthylcarbinol bzw. auf das angewendete Acylhalogenid, beträgt 70 % der Theorie.
Beispiel 2
Zur Herstellung des Phthalsäureesters geht man wie im Beispiel 1 vor, nur daß das Reaktionsgemisch nach 12stündiger Reaktion bei 50° C in 300 g Eiswasser gegossen und mit 10%iger Schwefelsäure auf Kongorot angesäuert wird.
Durch Filtrieren werden geringe Mengen Phthalsäure abgetrennt. Die Lösung wird mit drei Anteilen von je 100 cm3 Äthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und schließlich zur Trockne eingedampft. Der saure Esterrückstand wird in 70 cm3 Methanol gelöst und mit n-NaOH in Methanol bis zum Umschlag mit Phenolphthalein versetzt. Das etwa ausgefallene Salz der Phthalsäure wird auf dem Filter gesammelt. Dann wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält einen karamelartigen Rückstand, bestehend aus dem Natriumsalz des Phenyl-äthylcarbinolphthalats, das nach Digestion in 200 cm3 wasserfreiem Äthyläther kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 31 bis 40% der Theorie, bezogen auf das verwendete Phenyl-äthylcarbinol bzw. auf das Phthalsäurehalogenid.
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,385 Mol Phenyl-äthylcarbinol in 150 cm3 wasserfreiem Dioxan wird mit 0,385 Mol wasserfreiem Pyridin (oder Triäthylamin) und sodann mit 0,35 Mol Palmitoylchlorid, das mit 100 cm3 wasserfreiem Dioxan verdünnt ist, vermischt.
Die Umsetzung wird etwa 1 Stunde lang bei 30° C unter Rühren durchgeführt, wonach das Reaktionsprodukt in 350 g Eiswasser gegossen wird. Man nitriert das Gemisch, wäscht den Filterkuchen mit Wasser, trocknet ihn im Vakuum und kristallisiert ihn aus wasserfreiem Äthylalkohol, bis man einen Ester erhält, der keine freie Säure mehr enthält. Die Ausbeute beträgt 60 bis 70% der Theorie, bezogen auf das verwendete Palmitoylchlorid.
In der nachfolgenden Tabelle III sind die wesentlichsten Eigenschaften der Phenyl-äthylcarbinolester der allgemeinen Formel
ch;
^ C2H5
O —CO — R
dargestellt.
Tabelle III
TJ Molekular
gewicht		 Schmelz
punkt
0C		 C
berechnet		 /0
gefunden		 H
berechnet		 °/o
gefunden		 Verseifung
Milligramm
KOH
pro Gramm
Ester		 äzahl**)
in°/„
der
Theorie
— n — C15H31 374,586 *) 80,15 80,83 11,3 11,52 146,7 98,0
— η — C17H35 402,638 30 bis 33 80,54 80,6 11,51 11,27 138,1 99,2
-CH = CH-C6H5 266,324 49,5 bis 50,5 81,17 80,91 6,81 6,75 207,3 98,7
-CH2-OCO-C15H31 432,622 20 bis 23 74,95 75,21 10,25 10,47 259,3 100,0
-CH2-OCO-C17H35
~i~s 		460,674 39,5 bis 40,5 75,60 75,56 10,50 9,81 243,5 100,0
COONa 306,287 240 66,65 4,936 182,6 99,7
*) Flüssig bei Raumtemperatur, nff = 1,4725, D21 = 0,935. **) Verseifung mit NaOH in wäßrig-alkoholischem Medium und Titration mit 0,1 n-HCl

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von als Choleretika geeigneten Phenyl-äthylcarbinol-carbonsäureestern, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenyl-äthylcarbinol in für die Esterherstellung bekannter Weise mit den Säurehalogeniden der Palmitin- oder Stearin-, der Palmitoyl- oder Stearoylglykol-, der Phthal- oder der Zimtsäure in wasserfreier Lösung und in Gegenwart eines Bindemittels für den entstehenden Halogenwasserstoff umsetzt und den entstandenen Ester durch Eingießen des Reaktionsproduktes in Wasser und/oder Eis ausfällt.
    © 209 657/289 9.62
DEZ7678A 1958-11-25 1959-11-24 Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen Phenyl-aethylcarbinol-carbonsaeureestern Pending DE1136703B (de)

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DEZ7678A Pending DE1136703B (de) 1958-11-25 1959-11-24 Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen Phenyl-aethylcarbinol-carbonsaeureestern

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1292646B (de) * 1966-03-08 1969-04-17 Giulini Gmbh Geb 2-Alkyl-3, 3-diphenylacrylsaeuren, deren Alkalisalze und ein Verfahren zu deren Herstellung

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1292646B (de) * 1966-03-08 1969-04-17 Giulini Gmbh Geb 2-Alkyl-3, 3-diphenylacrylsaeuren, deren Alkalisalze und ein Verfahren zu deren Herstellung

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