DE1134077B

DE1134077B - Process for the preparation of 3-chloro-10- (3'-dimethylaminopropyl) -phenthiazine

Info

Publication number: DE1134077B
Application number: DEE13709A
Authority: DE
Inventors: Dr Lajos Toldy
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1956-02-25
Filing date: 1957-02-22
Publication date: 1962-08-02

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin Es ist bekannt, daß 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin in der Weise hergestellt werden kann, daß man 3-Chlorphenthiazin mit y-Dimethylaminopropylchlorid kondensiert. Auf diese Weise gelangt man gemäß der schweizerischen Patentschrift 296185 zu einem öligen Produkt, dessen Hydrochlorid bei 177 bis 178° C schmilzt.Process for the preparation of 3-chloro-10- (3'-dimethylaminopropyl) -phenthiazine It is known that 3-chloro-10- (3'-dimethylaminopropyl) -phenthiazine in the manner can be prepared by mixing 3-chloropheniazine with γ-dimethylaminopropyl chloride condensed. In this way one arrives according to the Swiss patent specification 296185 to an oily product, the hydrochloride of which melts at 177 to 178 ° C.

Es wurde gefunden, daß man das 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin mit guter Ausbeute und in großer Reinheit gewinnen kann, wenn man aus der quatemären Ammoniumverbindung der Formel: durch katalytische Hydrierung die Benzylgruppe entfernt.It has been found that 3-chloro-10- (3'-dimethylaminopropyl) -phenthiazine can be obtained with good yield and in high purity if one uses the quaternary ammonium compound of the formula: the benzyl group is removed by catalytic hydrogenation.

Auf diese Weise erhält man das 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin in kristalliner Form, welches bei 57 bis 58° C schmilzt. In der Sulfonsäuregruppe bedeutet Alkyl eine niedrigmolekulare Alkylgruppe (Cl bis C4). Zur Entfernung der Benzylgruppe mittels katalytischer Hydrierung verwendet man vorteilhaft als Katalysator Palladium-Knochenkohle; die Hydrierung wird vorteilhaft in schwach saurem Medium, z. B. in verdünnter wässeriger Essigsäurelösung durchgeführt.In this way, 3-chloro-10- (3'-dimethylaminopropyl) -phenthiazine is obtained in crystalline form, which melts at 57 to 58 ° C. In the sulfonic acid group Alkyl means a low molecular weight alkyl group (Cl to C4). To remove the Benzyl group by means of catalytic hydrogenation is advantageously used as a catalyst Palladium bone carbon; the hydrogenation is advantageous in a weakly acidic medium, z. B. carried out in dilute aqueous acetic acid solution.

Der Vorteil des vorliegenden neuen Verfahrens gegenüber dem bekannten besteht darin, daß man mit guter Ausbeute zu einem sehr reinen, kristallinen Endprodukt gelangen kann.The advantage of the present new method over the known consists in obtaining a very pure, crystalline end product in good yield can get.

Die Ausgangsverbindungen gemäß der vorstehenden allgemeinen Formel können derart hergestellt werden, daß man - gemäß N. L. S m i t h (vgl. >>Youmal of Organic Chemistry«, Bd.15 [1950], S. 1125 - aus 3-Chlorphenthiazin und Acrylnitril das 3-Chlorphenthiazin-10-propionitril herstellt, dies zu der entsprechenden Säure hydrolysiert und danach die Carboxylgruppe zu einem primären Alkohol reduziert. Das erhaltene 3-Chlorphenthiazin-10-propanol wird mit einem aliphatischen Sulfonsäurechlorid und der so gewonnene Sulfonsäureester mit Dimethylbenzylamin umgesetzt. Beispiel 10 g 3-Chlor-10-(3'-mesyloxypropyl)-phentlüazin (F. = 100 bis 101° C) wird in 50 ml Aceton gelöst und 15 ml Dimethylbenzylamin hinzugefügt. Nach 14tägigem Stehen wird die Lösung mit 500 ml wasserfreiem Benzol verdünnt, wonach sich das als Ausgangssubstanz dienende @3'-[3-Chlorphenthiazinyl-(10)]-propyl)-benzyl-dimethyl-ammonium-methansulfat kristallinisch ausscheidet. Das erhaltene Produkt wird abgenutscht, mit wasserfreiem Benzol und mit wenig Äthylacetat gewaschen und getrocknet.The starting compounds according to the general formula above can be produced in such a way that - according to N. L. S m i t h (cf. >> Youmal of Organic Chemistry ", Vol. 15 [1950], p. 1125 - from 3-chlorophenthiazine and acrylonitrile the 3-chlorophenthiazine-10-propionitrile produces this to the corresponding acid hydrolyzed and then reduced the carboxyl group to a primary alcohol. The 3-chlorophenthiazine-10-propanol obtained is treated with an aliphatic sulfonic acid chloride and the sulfonic acid ester obtained in this way is reacted with dimethylbenzylamine. example 10 g of 3-chloro-10- (3'-mesyloxypropyl) -phentlüazine (m.p. = 100 to 101 ° C) is in 50 ml of acetone dissolved and 15 ml of dimethylbenzylamine added. After standing for 14 days the solution is diluted with 500 ml of anhydrous benzene, after which this is the starting substance Serving @ 3 '- [3-chlorophenthiazinyl- (10)] -propyl) -benzyl-dimethyl-ammonium-methanesulfate precipitates in crystalline form. The product obtained is suction filtered with anhydrous Benzene and washed with a little ethyl acetate and dried.

Schmelzpunkt: 115 bis 118° C, nach nochmaligem Waschen mit Äthylacetat erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 118 bis 120° C. Analyse: N 5,62%, S 12,77%, Cl 6,99%.Melting point: 115 to 118 ° C, after washing again with ethyl acetate a product with a melting point of 118 to 120 ° C. is obtained. Analysis: N 5.62%, S 12.77%, Cl 6.99%.

10 g der obigen quaternären Verbindung wird in 200 ml 5 %iger wässeriger Essigsäure gelöst und in Anwesenheit von Palladium-Knochenkohle-Katalysator bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert. Nach Aufnahme des berechneten 1 Mol Wasserstoffs (nach etwa 1 Stunde) wird der Katalysator abgenutscht und die reine Lösung mit einer 50 o/oigen Kaliumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das ausgefallene Produkt wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther abgetrieben. Der zurückbleibende Sirup erstarrt kristallinisch, welcher Vorgang durch Einimpfen beschleunigt werden kann. Schmelzpunkt: 42 bis 46° C.10 g of the above quaternary compound is dissolved in 200 ml of 5% aqueous Acetic acid dissolved and in the presence of palladium-charcoal catalyst Hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure. After recording the calculated 1 mole of hydrogen (after about 1 hour) becomes the Catalyst sucked off and the pure solution made alkaline with a 50% potassium hydroxide solution. The precipitated product is taken up in ether, the ethereal solution over anhydrous Magnesium sulfate dried and the ether driven off. The remaining syrup solidifies crystalline, which process can be accelerated by inoculation. Melting point: 42 to 46 ° C.

Aus Petroläther mehrmals umkristallisiert, erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 52 bis 53° C. Nach mehrmaligem Umkristallisieren schmilzt die Verbindung bei 57 bis 58° C. Es ist vorteilhafter, wenn man das Rohprodukt einmal in Vakuum (bei 0,4 mm Quecksilbersäule und 220° C) destilliert, wobei man das bei 57 bis 58° C schmelzende Produkt mit einer Ausbeute von 95 bis 97 % erhält. Die Herstellung der Ausgangssubstanz wird nicht beansprucht.Recrystallized several times from petroleum ether, a product is obtained with a melting point of 52 to 53 ° C. Melts after repeated recrystallization the compound at 57 to 58 ° C. It is more advantageous if you have the crude product once distilled in vacuum (at 0.4 mm of mercury and 220 ° C), which is at 57 to 58 ° C melting product is obtained with a yield of 95 to 97%. the Production of the starting substance is not claimed.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 3-chloro-10- (3'-dimethylaminopropyl) -phenthiazine, characterized in that the quaternary ammonium compound of the general formula in which alkyl is a low molecular weight alkyl radical, the benzyl group is removed by catalytic hydrogenation. References considered: British Patent No. 743,932; Swiss Patent No. 296185; Organic Reactions, VII, 263-326 (1953); Archives of Pharmacy, Vol. 274 (1936), pp. 173 to 184.