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Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des l(2)-Dehydroadrenosterons
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1(2)-Dehydroadrenosterons.
Es wird angenommen, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen 17.x-Äthyl-1,4-androstadienolone
der Formel
entsprechen, in der R, die Gruppe
oder ein Ketosauerstoffatom bedeutet.
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Diese neuen Verbindungen besitzen physiologische Eigenschaften, insbesondere
eine bedeutende antilipämische Wirkung, und können außerdem als Ausgangsstoffe für
die Synthese anderer wertvoller Substanzen dienen.
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Die Formeln der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren auftretenden Zwischen-
und Endprodukte sind in dem Formelschema wiedergegeben.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, dessen einzelne
Stufen nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, geht man von dem Testan-3x-ol-11,17-dion-acetat
(I) aus, das mit Hilfe eines Alkalimetallacetylids in 17-Stellung äthinyliert wird.
Die gebildete 17x-Äthinylverbindung (Il) wird dann katalytisch hydriert und das
als Produkt der Hydrierung erhaltene 17x-Äthyltestan-3x,17ß-diol-11-on (I11) einer
Bromoxydation, vorzugsweise mittels N-Bromsuccinimid, unterworfen. Dadurch gelangt
man zum 4-Brom-17x-äthyltestan-17ß-ol-3,11-dion (IV), dessen Bromierung, z. B. in
Dioxan nach dem in dem deutschen Patent 1092 914 beschriebenen Verfahren,
zum 2,4-Dibrom-17x-äthyltestan-17ß-ol-3,11-dion (V) führt. Aus der letztgenannten
Verbindung spaltet man, vorzugsweise unter Verwendung des Verbindungspaares Lithiumbromid-Lithiumcarbonat,
Bromwasserstoff ab und gelangt so zum 17x=Äthyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3,11-dion
(V1). Zur Herstellung der entsprechenden l lß-Hydroxyverbindung (IX) wird die Verbindung
VI zunächst in ihr 3-Semicarbazon übergeführt und dann mit einem Alkalimetallborhydrid
hydriert. Schließlich setzt ' man die 3-ständige Ketogruppe durch Austauschreaktion
mit Brenztraubensäure in Freiheit und gelangt so zu dem gesuchten 17x-Äthyl-1,4-androstadien-1lß-diol-3-on
(IX).
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Das als Ausgangsstoff verwendete Testan-3r,-ol-11,17-dion-acetat (I)
wird .nach der von T. H. Kritchevsky und Mitarbeiter in Journ. Amer. Chem. Soc.,
Bd.74 (1952), S.483, beschriebenen Methode hergestellt.
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Das 17x-Äthyl-llß,17ß-dihydroxy-d1,4-androstadien-3-on besitzt, wie
schon ausgeführt wurde, bemerkenswerte physiologische Eigenschaften, die die Anwendung
dieser Verbindung für die Behandlung der Hypercholesterinämie und zur vorbeugenden
Behandlung von Herzkrankheiten auf Grund seiner starken antilipämischen Wirksamkeit
gestatten.
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Zur Bestimmung der antilipämischen Eigenschaften wurde eine Versuchsreihe
an zwei Gruppen von Hunden durchgeführt, von denen jedes Tier 10 g frische Sahne
pro Kilogramm Körpergewicht erhielt. Gleichzeitig erhielten die Tiere einer Gruppe
10 mg 17x-Äthyl-1,4-androstadien-llß,17ß-diol-3-on pro Kilogramm Körpergewicht oral.
Eine weitere Versuchsreihe wurde an zwei weiteren Gruppen von Hunden durchgeführt,
die ebenfalls 10 g frische Sahne pro Kilogramm Körpergewicht
erhielten.
Gleichzeitig erhielt eine Gruppe dieser Tiere 2 mg 17"x-Äthyl-1,4-androstadien-I
1ß, 17ß-diol-3-on pro Kilogramm Körpergewicht subcutan. Die Versuchsreihen wurden
8 Tage später gekreuzt. Mit dem Plasma der Hunde wurden folgende Bestimmungen durchgeführt:
Die Bestimmung der Plasmatrübung; der Test nach Burnstein für ß-Lipoproteine (Burnstein
und Pamaille, Presse M6dicale, 66 [1958], S. 974); der Test von Kunkel mit Phenol
(H. G. Kunkel und Mitarbeiter,,Crastroenterology, 11 [1948], S.499).
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Es ergab sich, daß das 17a-Äthyl-1,4-androstadienl lß,l7ß-diol-3-on,
oral verabreicht, bei einer Dosis von 10 mg pro Kilogramm wirksam ist. Es hat eine
antilipämische Wirkung nur auf die Plasmatrübung.
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Bei einer subcutan verabreichten Dosis von 2 mg/kg beobachtet man
eine rein antilipämische Wirkung bei den drei Tests.
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Man stellt in gleicher Weise fest: eine Verminderung der Plasmatrübung,
eine Verminderung der Gesamtlipoide (Test nach Kunkel), eine Verminderung der ß-Lipoproteine
(Test nach Burnstein).
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Das 17a-Äthyl-1,4-androstadien-lIß,17ß-diol-3-on hat jedoch im Gegensatz
zu Heparin den Vorzug, daß es keine antikoagulierende Wirkung besitzt, was bei länger
andauernder Behandlung einen erheblichen Vorteil bedeutet.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Man
kann dabei die Art der Lösungsmittel oder Katalysatoren, die Temperaturen oder die
Reaktionszeiten abändern, die 4-Bromverbindung mit Hilfe von Brom in Essigsäure
herstellen und die 3-ständige Ketogruppe bei der Reduktion der 11-ständigen Ketogruppe
in Form ihres Oxims schützen, ohne deshalb aus dem Bereich des erfindungsgemäßen
Verfahrens zu gelangen.
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Die angegebenen Schmelzpunkte sind die auf dem Block von M aq u e
n n e bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte.
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Beispiele Herstellung des 17a-Äthyl-1,4 androstadienl1ß,17ß-diol-3-ons
(IX) a) 17a-Äthinyltestan-3a,17ß-diol-11-on (1I) Man leitet einen Acetylenstrom
in ein Gemisch aus 9,5 g Kalium, 120 ccm tert.-Amylalkohol und 33 ccm Benzol. Die
Lösung verfärbt sich gelblich und wird viskos. Nach 11/2 Stunden gibt man 5 g Testan-3x-ol-11,17-dion-acetat
(I) in 50 ccm Benzol und 25 ccm Äther zu und setzt das Durchleiten von Acetylen
noch 2 Stunden fort. Das Reaktionsgemisch verfärbt sich rasch nach orange. Man neutralisiert
unter äußerer Kühlung mit 50Q/Qiger Essigsäure, trennt die Phasen, wäscht .nacheinander
mit Wasser, ii-Natronlauge, Wasser, 2 n-Schwefelsäure, Wasser und schließlich mit
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Nach Waschen, Trocknen und Behandeln
mit Aktivkohle wird im Vakuum eingeengt. Die Verbindung 1I kristallisiert aus. Man
erhält 3,82 g Substanz (Ausbeute 82 °/Q der Theorie) vom F. =
201'C. Durch
Umkristallisieren aus Aceton erhält man 2,5 g eines Produkts mit einem-augenblicklichen
Schmelzpunkt von 226°C und einem langsam erreichten Schmelzpunkt von 202 bis 204°C;
[,y.] 'D' = 0° (c = 0,5 °/Q in Äthanol). Es ist löslich in Alkohol, Äther, Aceton
und Chloroform und unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien.
| Analyse: C21H3003 = 330,45. |
| Berechnet ... C 76,32, H 9,15, O 14,53 °/0; |
| gefunden ... C 76, 1, H 9,0, O 14,6 °/Q. |
Das Infrarotspektrum bestätigt die Anwesenheit der Äthinylgruppe und stimmt mit
der angegebenen Struktur überein.
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Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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b) 17ca-Äthyltestan-3a,17ß-diol-ll-on (III) Man versetzt eine Lösung
von 30 g der Verbindung 1I in 1500 ccm Alkohol mit 600 mg Platinoxyd und leitet
Wasserstoff ein. Nach Aufnahme von etwa 41 Wasserstoff filtriert man vom Katalysator
ab und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Isopropyläther versetzt,
wonach man destilliert und erneut in 300 ccm Isopropyläthei aufnimmt. Man erhitzt
1/4 Stunde zum Sieden unter Rückfluß, kühlt ab, saugt ab, wäscht und trocknet und
erhält so 29,75 g (99 °/Q der Theorie) eines Produkts vom F. = 177 bis 178°C. Man
kristallisiert es aus 3 Volumina Essigsäureäthylester in der Wärme um und trocknet
bei 100°C im Vakuum. Kristallisationsausbeute 750/, der Theorie, F. =
1780 C.
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Diese neue, in der Literatur noch nicht beschriebene Verbindung ist
in Aceton und Methanol und in der Wärme in Benzol und Essigsäureäthylester löslich,
in Äther schwerlöslich und in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien und
Cyclohexan unlöslich.
| Analyse: C21 H3403 = 334,48. |
| Berechnet ... C 75,40, H 10,24, O 14,35/" |
| gefunden ... C 75,2, H 10,0, O 14,3 °/Q. |
c) 4-Brom-17a-äthyltestan-17ß-ol-3,11-dion (IV) 20 g der Verbindung III werden unter
Erwärmen in 300 ccm tert.-Butanol gelöst, das 1,5°/Q Wasser enthält, und mit 24
g N-Bromsuccinimid versetzt. Man hält die Lösung unter Rühren 10 Minuten bei 60°C
und gibt dann 0,6 ccm Bromwasserstoffsäure zu. Die danach rotgefärbte Lösung wird
nach etwa 10 Minuten farblos. Man setzt das Rühren und Erhitzen noch einige Minuten
fort und gießt dann in 3 1 Wasser mit einem Gehalt von 8 g Natriumacetat je 3 Mol
Wasser, rührt 1 Stunde, saugt ab, wäscht mehrere Male mit Wasser und trocknet im
Vakuum. Man erhält so 24,5 g (99 °/Q der Theorie) der rohen Verbindung IV, die zwischen
100 und 105°C unter Zersetzung schmilzt.
| Analyse |
| Berechnet ... Br 19,43 °/Q; |
| gefunden ... Br 19,5 °/Q. |
Diese Verbindung wird ohne weitere Reinigung für die folgende Synthesestufe verwendet;
sie ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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d) 2,4-Dibrom-17a-äthyltestan-17ß-ol-3,11-dion (V) Man löst 25 g der
Verbindung IV in 250 ccin Dioxan, gibt 4 ccm eines Gemisches aus Essigsäure und
Bromwasserstoffsäure, das 50 g Bromwasserstoff je 100 ccm
enthält,
zu und führt dann sehr rasch unter Außenkühlung 11,5 g Brom in 100 ccm Essigsäure
ein. Nach Stehenlassen während einiger Minuten gießt man in 2400 ccm Wasser, rührt
1/2 Stunde, saugt ab und wäscht den erhaltenen Niederschlag mit Wasser. Nach dem
Trocknen im Vakuum erhält man 29 g (98 °/o der Theorie) der rohen Verbindung V vom
F. = 115 bis 120°C (Zersetzung).
| Analyse |
| Berechnet ... Br 32,6 °/o; |
| gefunden ... Br 32,8 °/o. |
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie wird ohne weitere
Reinigung für die folgende Synthesestufe verwendet.
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e) 17x-Äthyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3,11-dion (V1) Ein Gemisch aus
32,8 g der Verbindung V, 200 ccm Dimethylformamid, 16,5 g Lithiumbromid und 16,5
g Lithiumcarbonat wird auf 95°C erwärmt. Nach 16stündigem Erwärmen gießt man in
600 ccm Wasser, das 33 ccm Essigsäure enthält, saugt den Niederschlag ab und wäscht
ihn mehrere Male mit Wasser. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man einen 17,15
g wiegenden Niederschlag. Durch Chromatographie der Lösung dieses Niederschlags
in Tetrachlorkohlenstoff an Kieselsäuregel und Elution mit Methylenchlorid werden
10 g der Verbindung VI abgetrennt, die man in der Wärme aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 6,25 g
(360/, der Theorie) Substanz vom F. = 125°C und dann
166°C und [x ]2D0 = -f-124,5°.
| Analyse: C21Hg803 = 328,43. |
| Berechnet ... C 76,79, H 8,59 °/o; |
| gefunden ... C 76,7, H 8,6°/o. |
Das Infrarotspektrum bestätigt die angegebene Struktur. Diese Verbindung ist in
der Literatur noch nicht beschrieben.
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f) 3-Semicarbazon des 17x-Äthyl-1,4-androstadien-17ß-ol-3,11-dions
(VII) Man vermischt 8,3 g Natriumacetat mit 6,2 g Semicarbazidhydrochlorid, fügt
6,2 g der Verbindung VI in 31,5 ccm absol. Alkohol zu und erwärmt 8 Stunden unter
Rühren auf 45°C. Man kühlt ab und gießt in 80 cem Wasser, das 7 ccm konzentriertes
Ammoniak enthält. Nach 1/2stündigem Rühren saugt man ab, wäscht mit Wasser und trocknet
im Vakuum. Ausbeute 6,63 g (91 °/o der Theorie) der rohen Verbindung VII vom F.
= 205 bis 210°C (Zersetzung). Das Produkt enthält 11 °/o Stickstoff (Theorie 10,9
°/o). Diese in der Literatur noch nicht beschriebene Verbindung wird direkt für
die nächste Stufe verwendet.
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g) 3-Semicarbazon des 17.x-Äthyl-1,4-androstadienl1ß,17ß-diol-3-ons
(VIII) Man führt 8,5 g der Verbindung VII in 100 ccm Tetrahydrofuran und 85 ccm
Wasser ein und gibt unter Kühlung folgende Lösung zu: 85 ccm Wasser, 0,8 ccm Natronlauge
von 36° B6 und 7,9 g Kaliumborhydrid. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden auf 45°C
erwärmt. Nach dem Abkühlen stellt man den pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf
5 ein, verdampft das Tetrahydrofuran und gibt 170 ccm Wasser zu. Man rührt l/. Stunde,
saugt ab, wäscht bis zur Neutralität und trocknet im Vakuum. Ausbeute 7,9 g
(930/, der Theorie) der rohen Verbindung VIII vom F. = 215 bis 220°C (Zersetzung).
Diese neue Verbindung wird so, wie sie ist, für die folgende Synthesestufe verwendet.
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h) 17x-Äthyl-1,4-androstadien-llß,17ß-diol-3-on(IX) Eine Lösung von
7,9g der Verbindung VIII in 40 ccm 50°/oiger wäßriger Brenztraubensäure wird 140
Stunden bei gewöhnlicher Temperatur gerührt. Dann gießt man in 160 ccm Wasser, fügt
400 ccm einer 10°/oigen Natriumbicarbonatlösung zu und rührt 1/2 Stunde bei gewöhnlicher
Temperatur. Man saugt ab, wäscht den erhaltenen Niederschlag bis zur Neutralität
und trocknet im Vakuum. Der Niederschlag wird in 80 ccm Chloroform aufgenommen,
mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man kristallisiert
noch dreimal aus Methanol um und erhält nach dem Trocknen 1,86 g (28 °/o der Theorie)
der Verbindung IX vom F. = 190°C und dann 223'C und [x]ö = +27° (c = 1 °/o in Methanol).
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Die Verbindung ist in Chloroform und warmem Methanol löslich, in Isopropyläther
schwerlöslich und in Wasser unlöslich.
| Analyse: C"Hg003 = 330,45. |
| Berechnet ... C 76,32, H 9,15°/0; |
| gefunden ... C 76, 1, H 9,2°/0. |
Die Infrarot- und Ultraviolettspektren bestätigen die angegebene Struktur. Das Produkt
ist in der Literatur noch nicht beschrieben.