DE1126878B

DE1126878B - Verfahren zur Herstellung von 6-Sulfenamidopenicillansaeuren

Info

Publication number: DE1126878B
Application number: DEF32460A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Wissmann; Dr Helmut Nahm; Dr Walter Siedel
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1960-11-02
Filing date: 1960-11-02
Publication date: 1962-04-05

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-Sulfenamidopenicillansäuren Aus der belgischen Patentschrift 569 728 ist es bereits bekannt, 6-Aminopenicillansäure in wäßriger Lösung in Gegenwart von Alkali oder organischen Basen mit Carbonsäurechloriden oder Sulfonsäurechloriden umzusetzen. Es werden dabei biologisch hochwirksame neue Penicillin-Analoga erhalten, z. B.
Phenoxymethylpenicillin und α-Phenoxyäthylpenicillin.
Neben der Wirkung gegen Staphylokokken besitzen diese Verbindungen eine gewisse Stabilität gegen Säuren. Bei bestimmten Verbindungen dieser Gruppe von Penicillin-Analogen sind auch Wirkungen gegen penicillinresistente Staphylokokken beobachtet worden. Diese Produkte besitzen aber eine geringe biologische Aktivität.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 6-Sulfenamidopenicillansäuren und deren Salzen gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Aminopenicillansäure in einem Lösungsmittel mit Nitrophenylsulfenylhalogeniden der allgemeinen Formel worin R1 und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy-, Amino-, Nitro- oder Phenoxygruppe bedeuten, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können, und Hal ein Chlor- oder Bromatom ist, bei einem pH-Wert von 7 bis 9 umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise in seine Salze überführt.
Die Verfahrensprodukte zeigen eine ausgeprägte Wirkung gegen penicillinresistente Staphylokokken und außerdem eine ausgezeichnete Stabilität gegen Mineralsäure. Sie vereinigen zwei Eigenschaften, die bei den obengenannten Penicillin-Analogen jeweils nur einem Typ zukommen.
Die Umsetzung geschieht zweckmäßig in wäßriger Lösung in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, z. B. Aceton, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Methyläthylketon oder Glykoldimethyläther unter der Einwirkung von Puffersystemen, die die Aufrechterhaltung eines pH-Wertes zwischen 7 und 9 gestatten. Zweckmäßigerweise wird wäßrige Hydrogencarbonatlösung verwendet oder nötigenfalls wäßrige Alkalilösung.
Beispiel 540 mg (2,5 5-10-3 Mol) 6-Aminopenicillansäure werden in 5 ml Wasser von 0° C suspendiert. Die Mischung wird unter Rühren mit 1 n-NaOH auf den pH-Wert von 7,0 gestellt, dann werden 5 ml Aceton zugegeben. Anschließend wird die Lösung von 500 mg (2,65 10-3 Mol) o-Nitrophenylsulfenylchlorid in 12 ml Aceton in drei Portionen innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Der pH-Wert der Reaktionslösung wird dabei durch Zutropfen von 1 n-NaO H bei 7,0 gehalten. Es wird 10 Minuten bei 0°C nachgerührt; dann wird das Aceton bei 20"C im Vakuum aus der Reaktionslösung abgedampft. Die verbleibende wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, auf 0°C abgekühlt und mit 10 ml Butylacetat überschichtet. Dann wird unter starkem Rühren das Reaktionsgemisch mit 20%iger Phosphorsäure auf den pH-Wert von 3 gestellt. Die Butylacetatphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Nagnesiumsulfat getrocknet. Aus dieser Lösung lassen sich durch Zugabe von 0,6 ml Dicyclohexylamin bei 0°C 700 mg (51% der Theorie) des Dicyclohexylaminsalzes der 6-o-Nitrophenylsulfenamidopenicillansäure fällen. F. 174 bis I75°C.
Analyse (Molekulargewicht 550) für C26 H38 N4 O5 S2: Berechnet . . . . . N 10,201o; gefunden .. . N 10,0%.
Durch Extraktion der obenerwähnten Butylacetatlösung mit Natronlauge bei einem pH-Wert von 7,0 (an Stelle der Dicyclohexylaminzugabe) und Gefriertrocknung des wäßrigen Extraktes erhält man das in Wasser leicht lösliche Natriumsalz der 6-o-Nitrophenylsulfenamidopenicillansäure in einer Ausbeute von 650/o der Theorie.
Analyse (Molekulargewicht 391) für C14H14N3O5S2Na: Berechnet ..... N 10,7%; gefunden .... N 9,7%.
Die genannte Verbindung ist gelblich und unterscheidet sich sowohl im Papierchromatogramm als auch im Elektropherogramm von den bekannten Penicillinen.

Die Wirkung dieser Verbindung im Vergleich zu bekannten Penicillinen geht aus der nachstehenden Tabelle hervor:

Wirkung Bakteriostase

gegen gegen

Staph.

Säure- Staph.aureus

Penicillin aureus 2438

stabilität

P 209 (penicillin-

in y/ml resistent)

Penicillin G - 0,05 250

Penicillin V .......... + 0,05 500

Natrium-6-(2',6'-di-

methoxybenz-

amido)-penicilla-

nat ............... - 0,5 4

6-o-nitrophenyl-

sulfenamidopeni-

cillansaures

Natrium .......... + 0,10 2 bis 4

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 6-Sulfenamidopenicillansäuren und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure in einem Lösungsmittel mit Nitrophenylsulfenylhalogeniden der allgemeinen Formel worin R1 und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy-, Amino-, Nitro-oder Phenoxygruppe bedeuten, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können, und Hal ein Chlor- oder Bromatom ist, bei einem pH-Wert von 7 bis 9 umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise in seine Salze überführt. ~~~~~~~~ In Betracht gezogene Druckschriften: Belgische Patentschrift Nr. 569 728 ; »Lancet«, September 1960, ii, S. 564 und 568.