DE1126383B

DE1126383B - Verfahren zur Herstellung von lokalanaesthetisch wirksamen Aminoaethern

Info

Publication number: DE1126383B
Application number: DEG28093A
Authority: DE
Inventors: Olivier Paul Gaudin
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1959-08-06
Filing date: 1959-10-06
Publication date: 1962-03-29
Also published as: FR1266743A; BE581863A; DE1157607B; NL246462A; GB861900A; FR39M

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, lokalanästhetisch wirksamer Aminoäther der Formel

R-O-CH₂-CH₂-NC'

in der R den Homomyrtenyl- oder 2-[6,6-Dimethylnorpinen-(2)-yl-(2)]-äthylrest der Formel

Verfahren zur Herstellung

von lokalanästhetisch
wirksamen Aminoäthern

H₃C^
H₃C'

und R₁ und R₂ je einen Alkylrest bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, sowie der Salze dieser Aminoäther mit Säuren.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen besitzen große Bedeutung als Lokalanästhetika, Lokalanalgetika und krampflösende Mittel.

Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man den Alkohol ROH (Homomyrtenol) in Gegenwart eines Metallamides der Formel NH₂Me mit einem Aminohalogenalkan der Formel

CH₂X-CH₂-N:

R₁
R₂

in an sich bekannter Weise kondensiert, wobei R, R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben, X ein Halogen und Me ein Alkalimetall, insbesondere Natrium, bedeutet, und gegebenenfalls die gewonnenen Aminoäther in ihre Salze überführt.

Die Kondensation wird vorteilhaft durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in Lösung in einem aromatischen Lösungsmittel durchgeführt.

Das Metallamid kann auf zwei verschiedene Weisen eingesetzt werden: Nach einer Methode setzt man es zu der Lösung des Alkohols und des Aminohalogenalkans zu; in diesem Falle wird die Umsetzung in einer einzigen Verfahrensstufe ausgeführt.

Nach der zweiten Methode stellt man zunächst durch Zusatz des Amides zu dem Alkohol in Lösung ein Metallalkoholat her und setzt dann das Aminohalogenalkan zu. In diesem Falle wird die Umsetzung in zwei Stufen durchgeführt.

Anmelder:

Olivier Paul Gaudin,
Neuilly-sur-Seine (Frankreich)

Vertreter: Dipl.-Ing. R. Ohmstede

und Dipl.-Ing. B. Schmid, Patentanwälte,

Stuttgart S, Falbenhennenstr. 17

Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 6. August 1959 (Nr. 26 884)

Olivier Paul Gaudin,
Neuilly-sur-Seine (Frankreich),
ist als Erfinder genannt worden

In beiden Fällen wendet man das Metallamid in geringem Überschuß über die in bezug auf den Alkohol stöchiometrische Menge an.

Das Aminohalogenalkan kann dem Reaktionsgemisch als solches zugesetzt werden. Vorzugsweise setzt man es jedoch in Form eines Salzes zu, aus dem es im Reaktionsgemisch selbst durch das Metallamid in Freiheit gesetzt wird.

Beispiel 1
Homomyrtenyl-je-diäthylamino-äthyläther

60 g (1,5 Mol) gepulvertes Natriumamid werden in 800 ecm Toluol suspendiert. Das Gemisch wird auf 6O⁰C erhitzt und allmählich mit 166 g (1 Mol) Homomyrtenol versetzt. Die Reaktion wird im Verlaufe mehrerer Stunden durchgeführt, bis die Bildung des Natriumalkoholates vollständig ist. Dann läßt man das Reaktionsgemisch stehen und filtriert oder zentrifugiert das überschüssige Amid ab. Der Verlauf der Reaktion wird verfolgt, indem man eine Flüssigkeitsprobe dekantiert, das Ammoniak daraus austreibt und die Probe titriert.

1 Mol der Lösung des Natriumderivates des Terpenalkohols wird mit einer Lösung von 138 g (1,02 Mol) 2-Diäthylamino-l-chlor-äthan in Toluol versetzt.

209 557/451

Das Gemisch wird 12 Stunden unter Stickstoff am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Das hierbei ausfallende Kochsalz wird in Wasser gelöst. Die Base läßt sich nach zwei verschiedenen Verfahren gewinnen.

A. Die Toluollösung wird zweimal mit je 200 ecm einer fünffach verdünnten konzentrierten Salzsäure extrahiert. Hierbei erhält man eine wäßrige Lösung des Hydrochlorides, aus der man die gewünschte Base durch Zusatz von Kaliumcarbonat in Freiheit setzt. Schließlich wird der Aminoäther im Vakuum rektifiziert. Man fängt die bei 2 bis 2 mm Quecksilbersäule bei 135 bis 140° C übergehende Fraktion auf; n²S = 1,477.

B. Die Toluollösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und dann rektifiziert. Man destilliert zunächst das Toluol ab, dann bei einem Druck von 2 mm Hg zwischen 120 und 130°C das nicht umgesetzte Homomyrtenol und schließlich zwischen 130 und 145°C eine Fraktion, die dann nochmals fraktioniert wird. Das Produkt wird zwischen 135 und 140° C aufgefangen.

Beispiel 2 Homomyrtenyl-/5-dimethylamino-äthyläther ₂,

Zu 800 ecm Benzol werden 80 g gepulvertes Natriumamid, 147 g (1,02MoI) 2-Dimethylamino-l-chloräthan-hydrochlorid und dann 166 g (1 Mol) Homomyrtenol anteilweise zugesetzt. Dann erhitzt man 10 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden.

Die Benzollösung wird filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen, und dann in zwei Anteilen mit 11 2 η-Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit etwas Benzol gewaschen und die gewünschte Aminobase mit Natronlauge in Freiheit gesetzt. Der Aminoäther wird über Kaliumcarbonat getrocknet und dann rektifiziert. Man fängt die zwischen 105 und 110⁰C bei 1 bis 2 mm Quecksilbersäule übergehende Fraktion auf; n% = 1,478.

Zweck wird zunächst die normale Empfindlichkeit der Hornhaut des Kaninchenauges festgestellt und dann ein Tropfen der zu untersuchenden Lösung eingeträufelt. Nach einer Wartezeit von einer Minute, während der das Auge offenbleibt, stellt man fest, wie oft die Hornhaut mit einer kleinen Feder gereizt werden muß, damit sich das Auge schließt. Dies geschieht mit einer Frequenz von 100 Reizungen in 30 Sekunden, und die Anzahl der Reizungen bis zur Schließung des Auges stellt dann ein Maß für den anästhetischen Wirkungsgrad des Mittels dar.

In der nachstehenden Tabelle sind außer den anästhetischen Wirkungsgraden auch noch die Toxizitäten der untersuchten Verbindungen bei subkutaner Verabfolgung an Mäuse als LD₅₀-Werte in mg/kg angegeben:

Produkt

p-Aminobenzoyl-diäthylaminoäthanol-hydrochlorid

Kokain

Homomyrtenyl-^-diäthylamino-äthyläther ......

2-Diäthylamino-2',6'-acetoxylidid ,

LD₅₁

mg/kg

630 242

315 350

1 9

10 2 bis 4

Ul

Ils

Beispiel 3
Homomyrtenyl-ß-piperidino-äthyläther

Eine Lösung von 1 Mol des Natriumderivates von Homomyrtenol in Benzol wird mit 150,5 g (1,02 Mol) 2-Piperidin-l-chlor-äthan versetzt und das Gemisch unter Stickstoff 5 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und dann destilliert. Man fängt die bei 2 mm Hg zwischen 125 und 17O⁰C übergehende Fraktion auf und rektifiziert sie nochmals. Das gewünschte Produkt geht dann bei 1 mm Hg zwischen 145 und 147°C über; nV = 1,494.

Beispiel 4

Hieraus ergibt sich, daß der lokalanästhetische Wirkungsgrad der Verbindung gemäß Beispiel 1 unter Berücksichtigung der relativen Toxizitäten bedeutend höher ist als die Wirkungsgrade der drei bekanntesten Lokalanästhetika. So wirkt der Homomyrtenyl-ß-diäthylamino-äthyläther bei gleichem Toxizitätsgrad fünfmal stärker als p-Aminobenzolyl-diäthylaminoäthanol-hydrochlorid, mehr als doppelt so stark wie Kokain und nahezu dreimal so stark wie 2-Diäthylamino-2',6'-aceto-xyIidid.

Außerdem hat der Homomyrtenyl-ß-diäthylaminoäthyläther keinerlei Reizwirkung und verursacht nicht die Erscheinung der Intoleranz, während p-Aminobenzoyl-diäthylaminoäthanol-hydrochlorid bekanntlich allergische Reaktionen auslöst.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in verschiedenen Formen zusammen mit Trägern verabfolgt werden.

Homomyrtenyl-/?-morpholino-äthyläther

Man arbeitet nach Beispiel 3, verwendet jedoch an Stelle von 2-Piperidin-l-chlor-äthan 1,02 Mol 2-Morpholin-1-chlor-äthan und isoliert den Homomyrtenyl-/J-morpholino-äthyläther, welcher bei 2 mm Hg zwischen 160 und 165⁰C überdestilliert; n% = 1,495.

Zum Nachweis der fortschrittlichen Wirkung wird die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung nach der Methode von Regnier mit den drei stärksten der bekannten Lokalanästhetika, nämlich p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol-hydrochlorid, Kokain und 2-Diäthylamino-2',6'-aceto-xylidid, verglichen. Zu diesem

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch wirksamen Aminoäthern der Formel

R-O-CH₂-CH₂-N:

in der R den Homomyrtenyl- oder 2-[6,6-Dimethyl-

norpinen-(2)-yl-(2)]-äthylrest der Formel

CH₂ — CH₂ —

10

und R₁ und R₂Je einen Alkylrest bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man den Alkohol ROH (Homomyrtenol) in Gegenwart eines Metallamides der Formel NH₂Me mit einem Aminohalogenalkan der Formel

CH₉X-CH,-N:

R₁
R₂

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation durch Erhitzen der Reaktionsteünehmer in Lösung in einem organischen Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Metallamid zu der Lösung des Alkohols und des Aminohalogenalkans zusetzt und die Reaktion in einer Stufe durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst durch Zusatz des Metallamides zu dem Alkohol in Lösung ein Metallalkoholat herstellt und dann das Aminohalogenalkan zusetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Aminohalogenalkan zu dem Reaktionsgemisch in Form eines Salzes zusetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminohalogenalkan 2-Dimethylamino-1 -chlor-äthan, 2-Diäthylamino-1-chlor-äthan, 2-Piperidin-l-chlor-äthan oder 2-Morpholin-1 -chlor-äthan verwendet.

in an sich bekannter Weise kondensiert, wobei R,

R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben, X ein as In Betracht gezogene Druckschriften:

Halogen und Me ein Alkalimetall bedeutet, und Deutsche Patentschriften Nr. 955 595, 941 908,

gegebenenfalls die gewonnenen Aminoäther an- 1 052 982;

schließend in ihre Salze überführt. USA.-Patentschrift Nr. 2 316 625.