DE1103936B - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2, 3-Diphenyl-propylaminen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Es wurde gefunden, daß man substituierte 2,3-Diphenylpropylamine mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften der allgemeinen Formel I

Verfahren zur Herstellung

von substituierten
2,3-Diphenyl-propylaminen

R,

— CH₂- CH- CH₂- NH₂

(I)

R₃ R₄

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
ίο vormals Meister Lucius & Brüning,
Frankfurt/M., Brüningstr. 45

worin R₁ und R₃ Halogenatome und R₂ sowie R₄ Wasserstoff, Halogenatome oder Methylgruppen bedeuten, erhält, wenn man entsprechend substituierte Benzaldehyde oder Benzylhalogenide in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit substituierten Benzylcyaniden umsetzt und die erhaltenen substituierten α,/3-Diphenylacrylnitrile der allgemeinen Formel II

xg Dr. Manfred Schorr,

Dr. Heinrich Leditschke, Frankfurt/M.-Unterliederbach, Dr. Rudolf Fussgänger, Frankfurt/M.-Höchst,

und Dr. med. vet. Fritz Bauer, Bad Soden (Taunus),

sind als Erfinder genannt worden

CH = C-CN

(Π)

R₃

bzw. α,/3-Diphenyl-propionitrile der allgemeinen Formel III

R₁,

-CH₉-CH-CN

(III)

R₃

üblicher Weise reduziert. Für die Kondensation kommen beispielsweise folgende substituierte Benzaldehyde in Frage: 4-Chlorbenzaldehyd, 3,4-Dichlorbenzaldehyd, 2,4-Dichlorbenzaldehyd, 3-Chlorbenzaldehyd, 2-Chlorbenzaldehyd, 3,5-Dichlorbenzaldehyd, 4-Fluorbenzaldehyd und 4-Chlor-3-methylbenzaldehyd. Geeignete substituierte Benzylhalogenide sind z. B. 4-Fluorbenzylchlorid, 4-Chlorbenzylchlorid, 4-Brombenzylchlorid, 3,4-Dichlorbenzylchlorid.

Im Falle der Verwendung von substituierten Benzylcyaniden kommen als Ausgangsstoffe beispielsweise in Betracht: 4-Chlorbenzylcyanid, 3,4-Dichlorbenzylcyanid, 2,4-Dichlorbenzylcyanid und 4-Fluorbenzylcyanid.

Vorteilhaft arbeitet man in der Weise, daß man äquimolekulare Mengen eines Benzaldehyds und eines Benzylcyanids in einem organischen Lösungsmittel löst und durch Zugabe katalytischer Mengen einer Base die Kondensation einleitet. Als Lösungsmittel kommen vor allem niedrigmolekulare aliphatische. Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, in Frage. Geeignete Basen sind beispielsweise wäßrige oder alkoholische Lösungen von Alkalihydroxyden oder organische Basen, wie Triäthylamin oder Piperidin. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt und verläuft unter schwacher Selbsterwärmung. Es kann jedoch in manchen Fällen auch vorteilhaft sein, das Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels zu erwärmen. Die entstehenden a,/?-Diphenyl-acrylnitrile kristallisieren meist nach wenigen Minuten und werden dann wie üblich isoliert. Sie bilden farblose bis hellgelbe feste Körper, die ohne weitere Reinigung reduziert werden können.

Die erhaltenen Nitrile werden in zweiter Reaktionsstufe nach einer der üblichen Methoden zu den entsprechenden 2,3-Diphenyl-propylaminen reduziert, vorteilhaft durch katalytisch^ Hydrierung. Man arbeitet dabei in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, und setzt zur Vermeidung der Bildung von sekundären Aminen einen Überschuß an Ammoniak zu. Als Katalysator ist insbesondere Raney-Nickel geeignet. Die Hydrierung wird bei erhöhtem Wasserstoffdruck, vorteilhaft bei 50 bis 150 at und bei schwach erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei 40 bis 50° C, durchgeführt. Es war überraschend, daß unter diesen Reaktionsbedingungen vorhandene Halogenatome nicht in Form von Halogenwasserstoff eliminiert werden, obwohl die Halogenatome durch die über die Doppelbindung in Konjuga-

109 539/557

3 4

tion mit dem Benzolkern stehende Nitrilgruppe aufge- Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 69 g

lockert sind. Bei Steigerung der Reaktionstemperatur 2,3-Bis-(4'-chlorphenyl)-propylamin als dickes, farbloses

über die angegebenen Temperaturen hinaus beginnt Öl vom Kp.₄ 188 bis 190° C.

dagegen die Abspaltung, und die Hydrierungsprodukte Beispiel2

weisen zu niedrige Halogenwerte auf. Die gebildeten 5

Amine können entweder durch Destillation im Vakuum a) a-(4-Chlorphenyl)-/3-(3',4'-dichlorphenyl)-

isoliert oder in Form von Salzen, z. B. als Hydrochloride, acrylnitril

abgeschieden und durch Umkristallisieren gereinigt Man löst 2 g Natriumhydroxyd und 75,7 g 4-Chlor-

werden. benzylcyanid in 200 ecm Alkohol und vereinigt diese

Eine andere vorteilhafte Ausführungsform des Ver- io Mischung mit einer Lösung von 87,5 g 3,4-Dichlorbenzfahrens gemäß der Erfindung besteht darin, Benzyl- aldehyd in 100 ecm warmem Alkohol. Das Kondensationshalogenide mit Benzylcyaniden in Gegenwart alkalischer produkt kristallisiert sofort aus, wird nach dem Abkühlen Kondensationsmittel umzusetzen. Als solche sind Amide, abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Man erhält 145 g Hydride und Alkoholate von Alkalimetallen, wie Na- eines festen farblosen Produktes vom Schmelzpunkt 152 triumamid, Natriumhydrid oder Natriumäthylat, beson- 15 bis 153 ⁰C.

ders geeignet. Man arbeitet zweckmäßig bei normalen .., „ .„„ .„ ,. ,, , ,.

oder schwach erhöhten Temperaturen und in einem ^b) 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(3 ,4 -dxchlorphenyl)-

inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Diisopropyl- propylamin

äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol. 84 g a-(4-Chlorphenyl)-^-(3',4'-dichlorphenyl)-acryl-

Die erhaltene α,/3-Diphenyl-propionitrile können eben- 20 nitril löst man in einer Lösung von Ammoniak in 11

falls nach einem der üblichen Verfahren reduziert werden. Methanol, gibt Raney-Nickel hinzu und schüttelt im

Vorteilhaft wählt man den Weg der katalytischen Hydrie- Autoklav unter einem Wasserstoffdruck von 90 at und

rung, die, wie bei den α,β-Diphenyl-acrylnitrilen beschrie- 40 bis 50° C. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme

ben, durchgeführt wird. Man kann die a.jß-Diphenyl- wird vom Katalysator abgesaugt und anschließend im

propionitrile aber auch mit Alkalimetallen in Alkohol 25 Vakuum destilliert. Bei Kp.₃ 208 bis 210° C gehen 59 g

oder mit Metallhydriden, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, der Base als gelbliches dickes Öl über,

in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels Das Acetat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus

behandeln. Äthylacetat bei 152 bis 152,5° C.

Die neuen 2,3-Diphenyl-propylamine sind farblose bis

gelbe Öle, in seltenen Fällen auch tief schmelzende feste 30 Beispiel 3

Substanzen, die sich im Vakuum destillieren lassen; _{a) a}._(4rChloipheiiyl)-fl-(3'-chloiphenyl)-aciylnitril allerdings können dabei Zersetzungserscheinungen auftreten. Sie bilden mit anorganischen und organischen Sau- Man versetzt eine Lösung von 151,5 g 4-Chlorbenzylren farblose kristalline Salze, die sich je nach Art und cyanid und 140,5 g 3-Chlorbenzaldehyd in 400 ecm Anzahl der Substituenten in den Benzolkernen in Wasser 35 Alkohol mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in mehr oder weniger leicht lösen. 200 ecm Alkohol und schüttelt um. Sofort setzt die Die neuen Verfahrenserzeugnisse besitzen wertvolle Kristallisation des Kondensationsproduktes ein. Nach therapeutische Eigenschaften. Die Verbindungen zeigen einer Stunde saugt man ab und wäscht mit Alkohol. Man bakteriostatische und bakterizide Wirksamkeit bei zahl- erhält 260 g a-(4-Chlorphenyl)-/3-(3'-chlorphenyl)-acrylreichen grampositiven und gramnegativen bakteriellen 40 nitril vom Schmelzpunkt 123° C.

Keimen bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 4 y/ml. Aus Alkohol kristallisiert die Substanz in praktisch

Der Wirkungstyp ist vorwiegend bakterizid, so daß die farblosen Nädelchen und schmilzt dann bei 124° C.

genannten Präparate für desinfektorische und konser- ,

vierende Zwecke verwendet werden sollen. Darüber ^b) ²"(⁴ -Chlorphenyl)-3-(3 -chlorphenyl)-propylamm

hinaus besitzen die Verbindungen eine sehr gute fungi- 45 125 g a-(4-Chlorphenyl)-^-(3'-chlorphenyl)-acrylnitril statische und fungizide Wirkung bei einer Reihe von werden in einer Lösung von überschüssigem Ammoniak Hautpilzen bis zu einer Grenzkonzentration von etwa in 21 Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-1 γImI. Diese Wirksamkeit erstreckt sich aber auch auf Nickel bei 100 at und 40 bis 50° C hydriert, bis die Wasser-Blastomyceten und auf apathogene Pilze vom Typ des Stoffaufnahme beendet ist. Nach dem Absaugen vom Penicillium glaucum. 50 Raney-Nickel und Abdestillieren des Lösungsmittels

Schließlich hemmen sie die Entwicklung maligner nimmt man den Rückstand in 750 ecm Äther auf, filtriert

Tumoren. von etwas ungelöster Substanz ab und versetzt mit 45 ecm

Beismel 1 einer 35°/_oigen alkoholischen Salzsäurelösung. Das aus-

geschiedene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Äther

a) a,ß-Bis-(4-chlorphenyI)-acrylnitril 55 gewaschen und dann mit wäßriger Natriumbicarbonat-

lösung und Äther so lange geschüttelt, bis vollständige

Eine Lösung von 140,5 g 4-Chlorbenzaldehyd und Lösung erzielt ist. Die Ätherschicht wäscht man mit 151,5 g 4-Chlorbenzylcyanid in 400 ecm Alkohol wird mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und destilliert einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200 ecm Al- den Ölrückstand schließlich im Vakuum. Man erhält so kohol versetzt und das Reaktionsgemisch umgeschüttelt. 60 80 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(3"-chlorphenyl)-propylamin, Das sich sofort ausscheidende feste Produkt wird nach das bei Kp.₃ 188 bis 190° C als farbloses Öl übergeht, dem Abkühlen abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und Das Hydrochlorid schmilzt bei 178 bis 181° C; das aus

an der Luft getrocknet. Man erhält 254 g eines farblosen Essigsäureäthylester umkristallisierbare Acetat schmilzt Pulvers vom Schmelzpunkt 112 bis 113° C. bei 130 bis 131° C.

b) 2,3-Bis-(4'-chlorphenyl)-propylamin ⁶⁵ Beispiel 4

90 g a,^-Bis-(4-chlorphenyl)-acrylnitril werden in einer ^a) a-(4-Chlorphenyl)-^-(2',4'-dichlorphenyl)-acrylnitril Mischung von 21 methanolischer Ammoniaklösung und 175 g 2,4-Dichlorbenzaldehyd und 151,5 g 4-Chlor-

15 g Raney-Nickel bei 40 bis 50° C und 100 at Druck benzylcyanid löst man in 400 ecm Alkohol und fügt eine hydriert. Nach dem Absaugen vom Katalysator und 70 Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200 ecm Alkohol zu.

Unter Erwärmung auf 40 bis 50° C erstarrt die Mischung zu einem dicken Brei. Nach dem Abkühlen saugt man ab, wäscht mit Alkohol und erhält 277 g eines fast farblosen Produktes. Durch Umkristallisieren aus Dioxan erhält man a-(4-Chlorphenyl)-^-(2',4'-dichlorphenyl)-acryhiitril 5 als farbloses Pulver, das bei 185° C schmilzt.

t.\ ο im /-L.1 τ. η ο mn Mt j- -Ui ι. λ\
b) 2-(4-Chlorphenyl)-3-(2 ,4 -dichlorphenyl)-

propylamin

In 21 einer methanolischen Ammoniaklösung werden 182 g a-(4-Chlorphenyl)-^-(2',4'-dichlorphenyl)-acrymitril verteilt, Raney-Nickel zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 100 at und 40 bis 50°C hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme saugt man vom Katalysator ab und destilliert schließlich im Vakuum. Dabei gehen 130 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(2",4"-dichlorphenyl)-propylamin als hellgelbes Öl vom Kp.₃ 204 bis 206° C über.

Das Acetat kann aus Äthylacetat umkristallisiert werden und schmilzt bei 109 bis 111° C.

Beispiel 5

a) 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(4"-fluorphenyl)-propionitril

Man löst 107 g 4-Chlorbenzylcyanid in 500 ecm Benzol und gibt portionsweise 34 g Natriumamid unter Kühlung mit Eiswasser zu. Nachdem man noch 15 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt hat, erhitzt man das Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rückfluß, kühlt dann ab und tropft in die Mischung 102 g 4-Fluorbenzylchlorid ein, wobei man die Temperatur durch schwache Kühlung bei 25 bis 35° C hält. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und wird dann noch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man mit 11 Wasser und zur besseren Trennung der Schichten mit 11 Äther, wäscht die organische Schicht mit Wasser neutral, trocknet sie über Magnesiumsulfat und destilliert schließlich im Vakuum. Bei Kp._s 170 bis 260° C gehen 180 g eines zähen, teilweise kristallisierenden Öles über, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol das 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(4"-fluorphenyl)-propionitril in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 100 bis 101° C ergibt.

b) 2-(4-Chlorphenyl)-3-(4 -fluorphenyl)-propylamin

70 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(4"-fluorphenyl)-propionitril werden in einer Lösung von Ammoniak in 400 ecm Methanol gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel bei 100 at und 40 bis 50° C im Autoklav hydriert. Nach dem Absaugen des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 55 g 2-(4'-Cnlorphenyl)-3-(4''-fluorphenyl)-propylamin als farbloses Öl vom Kp.₆ 176 bis 17R° C

Beispiel 6

a) a-(3,4-Dichlorphenyl)-/H4'-chlorphenyl)-acrylnitril

⁵⁵

140,5 g 4-Chlorbenzaldehyd und 186 g 3,4-Dichlorbenzylcyanid löst man in 400 ecm Alkohol und fügt eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200 ecm Alkohol zu. Beim Umschütteln erstarrt die Mischung zu einem dicken Brei, der nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Alkohol gewaschen wird. Man erhält 290 g α-(3,4-Dichlorphenyl)-β-(4'-chlorphenyl)-acrylnitril als fast farbloses Pulver, das bei 143 bis 144° C schmilzt.

b) 2-(3 ,4 -Dichlorphenyl)-3-(4 -chlorphenyl)-propylamin

290 g a-(3,4-Dichlorphenyl)-/3-(4'-chlorphenyl)-acrylnitril werden in 21 methanolischer Ammoniaklösung in Gegenwart von Raney-Nickel bei 40 bis 50° C und einem Druck von 100 at hydriert. Nach Beendigung der Wasser-Stoffaufnahme trennt man vom Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel. Den Rückstand kann man durch Destillation im Vakuum reinigen (Kp.₃ 222 bis 224° C). Da die Destillation jedoch oft von starker Zersetzung begleitet ist, nimmt man das Rohprodukt besser mit Äther auf, saugt von etwas ungelöster Sub_{stanz ab und yersetzt mit dnem geringen} Überschuß alkoholischer Salzsäure. Das ausgeschiedene Hydrochlorid saugt man ab und schüttelt es mit Äther und wäßriger Natriumbicarbonatlösung, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Durch Trocknen und Einengen der Ätherlösung erhält man 168 g 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propylamin in Form eines hellgelben Öles.

Das Acetat schmilzt bei 117 bis 118° C; es läßt sich aus Äthylacetat—Diisopropyläther Umkristallisieren.

Beispiel 7
a) a,ß-Bis-(3,4-dichlorphenyl)-acrylnitril

benzaldehyd werden in 400 ecm Alkohol durch Erwärmen am Dampfbad gelöst und dann mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200 ecm Alkohol versetzt. Der entstehende dicke Brei wird nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Alkohol nachgewaschen. Man erhält 321 g a,/3-Bis-(3,4-dichlorphenyl)-acrylnitril in Form eines gelbliehen Pulvers von Schmelzpunkt 179 bis 180° C.

^b) 2,3-Bis-(3 ,4-dichlorphenyl)-propylamin

160 g a,/3-Bis-(3,4-dichlorphenyl)-acrylnitril hydriert man in 21 methanolischer Ammoniaklösung in Gegenwart von Raney-Nickel bei 40 bis 50° C und 100 at Druck, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Den nach dem Absaugen vom Katalysator und Abdestülieren des Lösungsmittels hinterbleibenden Ölrückstand löst man in 11 Äther und fügt 83 ecm einer 35°/₀igen Salzsäurelösung in Alkohol zu. Das fest ausfallende Hydrochlorid wird abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Dann schüttelt man es bis zur vollständigen Lösung mit Äther und wäßriger Natriumbicarbonatlösung und trocknet die Ätherschicht. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels _{Meibt das}__ _2j3-Bis-(3',4'-dichlorphenyl)-propylamin als gelbliches Öl in einer Ausbeute von 90 g zurück.

Das Hydrochlorid kann aus Isopropanol—Äther umkristallisiert werden und schmilzt bei 204 bis 205° C. Das Acetat läßt sich aus Essigsäureäthylester umkristallisieren und weist einen Schmelzpunkt von 141 bis 142° C auf.

Beispiel 8

a) a-(2,4-Dichlorphenyl)-/5-(4'-chlorphenyl)-acrylnitril 140,5 g 4-Chlorbenzaldehyd und 186 g 2,4-Dichlor-

^bSf ^⁵T₁ ¹? ^f^de? ^durcl\ ^{Erhitzen a}™ Dampfbad in 400 ecm Alkohol gelöst und mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200 ecm Alkohol versetzt. Nach kurzem Stehen findet Kristallisation statt. Man saugt ab und erhält 263 g a-(2,4-Dichlorphenyl)-/3-(4'-chlorphenyl)-acrylnitril in Form eines schwachgelben, bei 127 bis 128° C schmelzenden Produktes.

^b) ²<² >⁴ -Dichlorphenyl)-3-(4 -chlorphenyl)-propylamm

260 g a-(2,4-Dichlorphenyl)-_JS-(4'-chlorphenyl)-acrylnitril werden in 21 methanolischer Ammoniaklösung nach Zugabe von Raney-Nickel bei 40 bis 50° C und 100 at _hy|_riert χ^^^ Wasserstoffaufnahme beendigt ist, trennt man vom Katalysator und destilliert das Lösungsmittel ab. Den Rückstand nimmt man mit 11 Äther auf und versetzt die Lösung mit 85 ecm 35°/_oiger alkoholi-

scher Salzsäure. Das ausfallende Hydrochlorid wird nach dem Absaugen mit Natronlauge und Äther geschüttelt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Nach dem Verdampfen des Äthers aus der Ätherschicht hinterbleibt das 2-(2',4'-Dichlorphenyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propylamin als hellgelbes Öl.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 222 bis 223° C; der Schmelzpunkt des Acetats beträgt nach dem Reinigen aus Äthylacetat—Diisopropyläther 121 bis 122° C.

IO

Beispiel 9
a) a-(4-Chlorphenyl)-/?-(4'-bromphenyl)-propionitril

In eine Lösung von 151,5 g 4-Chlorbenzylcyanid in 500 ecm trockenem Benzol trägt man unter leichter Kühlung 49 g Natriumamid ein und erhitzt das Reaktionsgemisch schließlich noch 30 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 250 g 4-Brombenzylbromid in 250 ecm trockenem Benzol zugetropft, wobei die Temperatur durch leichte Kühlung bei 30 bis 35° C gehalten wird. Dann rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur nach und erhitzt anschließend 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Erkalten versetzt man mit Wasser, wäscht die benzolische Schicht neutral und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Man erhält das α- (4-Chlorphenyl) -ß- (4'-bromphenyl)-propionitril nach zweimaliger Destillation im Vakuum als dickes, langsam kristallisierendes Öl vom Kp.₃ 210 bis 220° C in einer Ausbeute von 64 g. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bildet die Substanz farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 92 bis 94° C.

b) 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(4"-bromphenyl)-propylamin

10 g Lithiumaluminiumhydrid löst man in 400 ecm trockenem Äther und tropft unter Rühren und Kühlen mit Eis eine Lösung von 50 g a-(4-Chlorphenyl)-/j-(4'-bromphenyl)-propionitril innerhalb einer Stunde zu. Anschließend wird 30 Minuten zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen nacheinander mit 4 ecm Wasser, 3 ecm 2O^o/oiger Natronlauge und 14 ecm Wasser langsam versetzt. Anschließend saugt man von dem Metallhydroxyd ab, wäscht gut mit Äther nach, trocknet diesen über Kaliumcarbonat und destilliert das2-(4'-ChlorphenyI)-3-(4"-bromphenyl)-propylamin schließlich im Vakuum. Es geht bei Kp.₂ 200 bis 202° C als praktisch färbloses Öl in einer Ausbeute von 38 g über.

Beispiel 10
a) a,/?-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-acrylnitril

Zu einer Lösung von 175 g 2,4-Dichlorbenzaldehyd und 186 g 2,4-Dichlorbenzylcyanid in 400 ecm Äthanol fügt man unter Umschütteln eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200 ecm Alkohol. Unter starker Erwärmung kristallisiert das Kondensationsprodukt aus. Nach dem Erkalten saugt man ab, wäscht mit Alkohol nach und erhält auf diese Weise 309 g a,/3-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-acrylnitril in Form eines farblosen Pulvers vom Schmelzpunkt 159 bis 160° C. Die Substanz kann durch Umkristal-Iisieren aus Dioxan gereinigt werden und schmilzt dann bei 162 bis 163 '^J C.

b) 2,3-Bis-(2',4'-dichlorphenyl)-propylamin

250 g a,/>-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-acrylnitril werden in 21 methanolischer Ammoniaklösung in Gegenwart von Raney-Nickel bei 40 bis 50° C und einem Druck von 100 at hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme saugt man vom Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation. Zur Reinigung des in roher Form zurückbleibenden Amins führt man die Verbindung in das Hydrochlorid über, indem man sie in 1 1 trockenem Äther löst und unter Rühren Chlorwasserstoffgas auf die Oberfläche der Lösung leitet. Das ausgefällte Salz wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Durch Schütteln mit verdünnter Natronlauge und Äther wird die Base wieder in Freiheit gesetzt. Nach dem Trocknen der Ätherschicht über Kaliumcarbonat und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 108 g2,3-Bis-(2',4'-dichlorphenyl)-propylamin in Form eines gelblichen, dicken Öles. Das Hydrochlorid schmilzt bei 232 bis 233,5° C. Es bildet farblose Kristalle, die aus Methanol—Diisopropyläther umkristallisiert werden können.

Beispiel 11
a) a-(4-Chlorphenyl)-/3-(2'-chlorphenyl)-acrylnitril

140 g 2-Chlorbenzaldehyd und 151,5 g 4-Chlorbenzylcyanid werden in 400 ecm Alkohol gelöst, eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 200 ecm Alkohol zugefügt und kräftig umgeschüttelt, worauf unter Erwärmung Kristallisation stattfindet. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, sammelt den Niederschlag auf einer Nutsche und wäscht mit Alkohol nach. Auf diese Weise erhält man 272 g a-(4-Chlorphenyl)-/S-(2'-chlorphenyl)-acrylnitril als farbloses, bei 118 bis 120° C schmelzendes Pulver.

b) 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(2"-chlorphenyl)-propylamin

136 g a-(4-Chlorphenyl)-/S-(2'-chlorphenyl)-acrylnitril werden in 2 1 methanolischer Ammoniaklösung bei 40 bis 50° C und 100 at mit Raney-Nickel als Katalysator so lange hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nach Abtrennen vom Katalysator und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das gebildete Amin als Rohprodukt, das man in 11 Äther löst und durch Zugabe von alkoholischer Chlorwasserstofflösung in sein Hydrochlorid überführt. Letzteres saugt man ab und wäscht mit Äther nach. Durch Schütteln mit Äther und verdünnter Natronlauge wird die Base wieder in Freiheit gesetzt. Die Ätherschicht trocknet man über Kaliumcarbonat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck ab. Man erhält 96 g 2-(4'-Chlorphenyl)-3-(2"-chlorphenyl)-propylamin in Form eines hellgelben Öles vom Kp._2j7 220 bis 222° C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 230 bis 233° C, das Acetat bei 111 bis 112° C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,3-Diphenylpropylaminen mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften der allgemeinen Formel I

   .-—■ C H₂ — C H — C H₂"

   R,

   Ro

   worin R₁ und R₃ Halogenatome und R₂ sowie R₄ Wasserstoff, Halogenatome oder Methylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechend substituierte Benzaldehyde oder Benzylhalogenide in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel mit substituierten Benzylcyaniden umsetzt

   und die erhaltenen substituierten a,jS-Diphenylacrylnitrile der allgemeinen Formel II

   X N-CH=C-

   10

   CH₃-CH-CN

   CN

   (Π)

   R₈ R₄

   R₃ R₄

   ίο in üblicher Weise reduziert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   bzw. a,jS-Diphenyl-propionitrile der allgemeinen For- Chem. Abstr., 49 (1955), S. 9040;

   mel III Ind. Eng. Chem., 43 (1951), S. 2877.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbencht ausgelegt worden.