DE1101421B - Verfahren zur Herstellung von Pyridoxal-5'-phosphorsaeureester aus Pyridoxamin-5'-phosphorsaeureester - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Pyridoxal-5'-phosphorsaeureester aus Pyridoxamin-5'-phosphorsaeureesterInfo
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Description
DEUTSCHES
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Pyridoxal-S'-phosphorsäureester aus Pyridoxamin-5'-phosphorsäureester.
Es sind zwar schon Verfahren zur Herstellung von Pyridoxal-5'-phosphorsäureester bekannt. So wird die
Verwendung eines Kationenaustauschers zur Isolierung von Pyridoxal-5'-phosphorsäureester in Journ. Am.
Chem. Soc, Bd. 76 (1954), S. 171/172, beschrieben. Ein anderes Verfahren, welches darin besteht, daß man nach
Schutz der Aldehydgruppe Pyridoxal mit Metaphosphorsäure behandelt, ist z. B. in der belgischen Patentschrift
512 352 beschrieben. Es ist jedoch bisher nicht gelungen, Pyridoxal-5'-phosphorsäureester in guter Ausbeute und
in reiner Form, insbesondere als kristalline Verbindung, zu gewinnen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine wäßrige Lösung von Alkalimetallsalzen von
Pyridoxamin-5'-phosphorsäureester und Brenztraubensäure bzw. einer Alkyl-, Aryl- oder Aralkylbrenztraubensäure,
die am Alkyl-, Aryl- bzw. Aralkylrest eine Carboxyl- oder Acylgruppe tragen kann, vorzugsweise in einer
inerten Atmosphäre, bei Zimmertemperatur mit etwa der äquimolaren oder äquivalenten Menge eines im wasserhaltigen
Reaktionsgemisch löslichen Cupri-, Eisen-, Nickel- oder Kobaltsalzes behandelt, das Reaktionsgemisch
mit einem in die Säureform übergeführten Kationenaustauscher in Kontakt bringt und den Pyridoxal-5'-phosphorsäureester
aus dem letzteren mit Wasser eluiert.
Pro Mol Pyridoxamin-5'-phosphorsäureester verwendet man zweckmäßig 1 bis 2 Mol (vorzugsweise 2 Mol)
Brenztraubensäure bzw. substituierte Brenztraubensäure und 1 Mol oder 1Jn Mol Cupri-, Eisen-, Nickel- oder
Kobaltsalz (n bezeichnet die Anzahl der Metallatome pro Molekül des gewählten Metallsalzes) und genügend
Alkali, um die notwendigen Alkalimetallsalze (3 bis 4 Äquivalente) zu bilden.
Das Verfahren soll vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, z. B. Stickstoff, durchgeführt werden. Um
der Bildung von Nebenprodukten vorzubeugen, ist es ratsam, unter Lichtausschluß zu arbeiten. Zweckmäßige
Kationenaustauscher sind im Handel unter der Fabrikmarke Amberlit IR 120 oder Amberlit IR 112 erhältlich.
Sie werden in der freien Säureform verwendet.
Geeignete substituierte Brenztraubensäuren sind solche mit einem Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest als Substituenten,
der seinerseits eine Carboxyl- oder Acylgruppe tragen kann.
Die Kupfer-, Eisen-, Kobalt- oder Nickelsalze müssen in Wasser bzw. in der Reaktionsmischung löslich sein.
Beispiele von bevorzugten Salzen sind Kupferacetat, Eisenammoniumsulfat, Kobaltnitrat und Nickelnitrat.
Die Beendigung der Reaktion läßt sich durch Ultraviolettbestrahlung
der Reaktionsmischung feststellen.
Verfahren zur Herstellung
von Pyridoxal-5'-phosphorsäureester
aus Pyridoxamm-S'-phosphorsäureester
Anmelder:
F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft,
Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 3. Februar, 13. April
und 17. Dezember 1954
Robert Frank Long, Welwyn Garden City, Herts.
(Großbritannien),
ist als Erfinder genannt worden
ist als Erfinder genannt worden
Sobald man dem Absorptionsspektrum entnimmt, daß sich die Menge des Pyridoxal-5'-phosphorsäureesters in
der Reaktionsmischung nicht mehr vermehrt, leitet man die Mischung durch die Kationenaustauscherkolonne
hindurch. Die Eluierung kann ebenfalls* in einfacher Weise durch Ultraviolettbestrahlung der Eluate verfolgt
werden.
Die Aufarbeitung der Eluate kann z. B. durch Eindampfen auf ein kleines Volumen und Auskristallisierenlassen
des Pyridoxal-S'-phosphorsäureesters oder durch Fällen des letzteren aus einer konzentrierten wäßrigen
Lösung mittels Aceton erfolgen. Andere Fällungsmittel, z. B. Äthanol, können auch verwendet werden.
0,248 g (0,001 Mol) Pyridoxamin-5'-phosphorsäureester und 0,088 g (0,001 Mol) Brenztraubensäure werden in
25 ecm luftfreiem Wasser gelöst, 3 ecm n-Natronlauge
werden zugegeben, und die Lösung wird mit 0,5 ecm einer wäßrigen molaren Cuprisulfatlösung versetzt.
Dann läßt man die Lösung während 72 Stunden in Stickstoffatmosphäre stehen. Man filtriert, leitet durch
eine Säule eines Sulfonsäureharzes (Amberlit IR 120) und eluiert mit luftfreiem Wasser. Durch Auswertung
der Ultraviolettabsorptionsspektren der einzelnen Eluatfraktionen
kann man diejenigen auswählen, die reinen
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Pyridoxal-S'-phosphorsäureester enthalten. Die ausgewählten
Fraktionen werden auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Aceton gefällt, wodurch man reinen
Pyridoxal-5'-phosphorsäureester (in Form des inneren Salzes) erhält, dessen Reinheit durch Papierchromatographie
geprüft wird. (Ausbeute: 40% der Theorie.) Ultraviolettabsorptionsmaxima: EJ bei 325 πιμ = 90
und EJ bei 387 bis 389 πιμ = 200 in wäßriger Lösung bei
pH 6. Die Verbindung kann in 80%iger Ausbeute in das kristallisierte Oxim umgewandelt werden; Schmelzpunkt
228 bis 230° C.
0,5 g (0,002 Mol) Pyridoxamin-5'-phosphorsäureester werden mit 0,6 g a-Ketoglutarsäure (0,004 Mol) in 20 ecm
destilliertem Wasser gemischt. 12 ecm n-Natriumhydroxydlösung (0,012 Mol) und 10 ecm einer 1/5molaren
Lösung von Kupferacetat werden zugegeben. Das zur Herstellung dieser Lösungen verwendete Wasser soll frei
von Sauerstoff sein. Die Reaktionsmischung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre
stehengelassen. Dann leitet man sie durch eine Ionenaustauscherkolonne, die ein Sulfonsäuregruppen
tragendes Harz enthält und welche von Luft durch Waschen mit luftfreiem Wasser befreit worden ist. Man
eluiert mit luftfreiem Wasser und gewinnt aus den durch Ultraviolettabsorptionsmessung ausgewählten Eluatfraktionen
durch Eindampfen auf ein kleines Volumen unter vermindertem Druck in Stickstoffatmosphäre 0,360 g
Pyridoxal-5'-phosphorsäureester (70% der Theorie).
0,5 g (0,002 Mol) Pyridoxamin-5'-phosphorsäureester werden mit 0,4 g (0,004 Mol) cc-Ketobuttersäure in 20 ecm
destilliertem Wasser gemischt, mit 8 ecm n-Natriumhydroxydlösung (0,008 Mol) und 10 ecm einer ^molaren
Kupferacetatlösung versetzt. Das zur Herstellung dieser Lösungen verwendete Wasser soll frei von Sauerstoff sein.
Die Reaktionsmischung wird während 60 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehengelassen.
Man leitet sie dann durch eine Ionenaustauscherkolonne durch, welche ein Sulfonsäuregruppen tragendes
Harz enthält und von Luft durch Waschen mit luftfreiem Wasser befreit worden ist. Das Eluieren erfolgt mittels
luftfreien Wassers. Aus den ausgewählten Eluatfraktionen gewinnt man durch Eindampfen unter vermindertem
Druck in Stickstoffatmosphäre auf ein kleines Volumen 0,210 g (40% der Thorie) Pyridoxal-5'-phosphorsäureester.
5,1 g (0,02 Mol) Pyridoxamin-S'-phosphorsäureesterhemihydrat
werden in 50 ecm Wasser suspendiert und mit 20 ecm einer 2n-Natriumhydroxydlösung (0,04 Mol)
und 20 ecm einer 2molaren Lösung von brenztraubensaurem Natrium (0,04MoI) versetzt. Unter Schütteln
werden 100 ecm einer ^molaren Kupferacetatlösung
(0,02 Mol) zugefügt, und. die erhaltene dunkelgrüne Lösung wird mit Wasser auf ungefähr 300 ecm verdünnt.
Das hierzu verwendete Wasser soll luftfrei sein, und die Mischoperationen werden unter Stickstoff durchgeführt.
Nach lstündigem Stehen bei 20° C wird die Lösung durch eine Kolonne (3,5 X 30 cm), die einen Sulfonsäuregruppen
aufweisenden Ionenaustauscher in saurem Zustand enthält, geleitet, welche vorher mit etwa 2000 ecm 6g
luftfreiem Wasser gewaschen wurde. Man eluiert mit sauerstofffreiem Wasser (150 bis 160 ccm/Stunde) unter
Stickstoff und sammelt das Eluat in Fraktionen von je 100 ecm unter Stickstoff. Die Ultraviolettabsorption jeder
Fraktion wird bei 320 und 387 πιμ gemessen. Diejenigen
mitE387m/,/E32(m„=2,4±0,l werden vereinigt (2100 ecm)
und unter vermindertem Druck in Stickstoffatmosphäre auf ein Volumen von 50 ecm eingedampft. Nach 24stündigem
Stehen bei 0° C kristallisiert Pyridoxal-5'-phosphorsäureester-monohydrat
aus. Die Mutterlaugen werden auf ein Volumen von 10 ecm eingeengt und ergeben eine zweite
Ausbeute. Gesamtausbeute: 4,1 g (78%).
Einer Suspension von 500 mg Pyridoxamin-5'-phosphorsäureester-dihydrat
in 10 ecm destilliertem Wasser und 4 ecm wäßriger n-Natriumhydroxydlösung werden
unter Rühren 5 ecm einer 2molaren Lösung von brenztraubensaurem Natrium und 7 ecm einer ^molaren
wäßrigen Kupferacetatlösung zugegeben, und die dunkelgrüne Reaktionslösung wird während 4 Stunden bei 200C
aufbewahrt. Dann leitet man sie durch eine Kolonne, die einen Sulfonsäuregruppen aufweisenden Kationenaustauscher
(20 g) in saurem Zustand enthält, durch. Man eluiert mit destilliertem Wasser. Der Teil des Eluats, der
nach dem Ultraviolettspektrum reinen Pyridoxal-5'-phosphorsäureester
enthält, wird auf ein Volumen von 5 ecm eingeengt, worauf Pyridoxal-S'-phosphorsäureester-monohydrat
auskristallisiert. Man filtriert ab, wäscht mit Äthanol und Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxyd
bei etwa 20° C. Ausbeute: 330 mg.
Alle wäßrigen Lösungen und das destillierte Wasser sollen sauerstofffrei sein. Die Operationen werden in
Stickstoffatmosphäre und im Dunkeln durchgeführt.
Einer Suspension von 10 g Pyridoxamin-5'-phosphorsäureester-dihydrat
in 50 ecm Wasser werden 50 ecm n-Natriumhydroxydlösung und 70 ecm einer molaren
wäßrigen Lösung von brenztraubensaurem Natrium zugegeben. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff
gerührt, währenddessen 140 ecm einer ^molaren wäßrigen
Lösung von Kupferacetat innerhalb 5 Minuten zugegeben werden. Die dunkelgrüne Lösung wird während
174 Stunden bei 20° C stehengelassen und dann
durch eine Kolonne eines Sulfonsäuregruppen aufweisenden Kationenaustauschers (2000 g), der in sauren Zustand
gebracht worden ist, mit einer Geschwindigkeit von 400 ccm/Stunde geleitet. Sechs weitere identische Lösungen
werden in Abständen von 20 Minuten zubereitet und nacheinander durch die Kolonne geleitet. Nachher
eJuiert man mit destilliertem Wasser. Aus dem Teil des Eluats, welcher reinen Pyridoxal-5'-phosphorsäureester
enthält (durch Ultraviolettabsorptionsspektrum festgestellt), gewinnt man durch Einengen unter vermindertem
Druck 39 g Pyridoxal-S'-phosphorsäureester-monohydrat.
Alle wäßrigen Lösungen und das destillierte Wasser sollen sauerstoff frei sein, und alle Operationen werden in
Stickstoffatmosphäre und im Dunkeln durchgeführt.
Man arbeitet gleich wie im Beispiel 6, außer daß man unter entsprechender Verminderung der Mengen von
500 mg Pyridoxamin-S'-phosphorsäureester-dihydrat ausgeht und daß 3,5 ecm einer ^molaren wäßrigen Eisenammoniumsulfatlösung
an Stelle der Kupferacetatlösung verwendet werden. Ausbeute: 164g Pyridoxal-5'-phosphorsäureester-monohydrat.
Man arbeitet gleich wie im Beispiel 6, außer daß man unter entsprechender Verminderung der Mengen von
500 mg Pyridoxairim-5'-phosphorsäureester-dihydrat ausgeht
und daß 3,5 ecm einer ^molaren wäßrigen Kobaltnitratlösung
an Stelle der Kupferacetatlösung verwendet
werden. Ausbeute: 292 mg Pyridoxal-S'-phosphorsäureester-monohydrat.
Man arbeitet gleich wie im Beispiel 6, außer daß man unter entsprechender Verminderung der Mengen von
mg Pyridoxamin-5'-phosphorsäureester-dihydrat ausgeht
und daß 3,5 ecm einer 1/2molaren wäßrigen Nickelnitratlösung
an Stelle der Kupferacetatlösung verwendet werden. Ausbeute: 313 mg Pyridoxal-5'-phosphorsäureester-monohydrat.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Pyridoxal-5'-phosphorsäureester
aus Pyridoxamin-5'-phosphorsäureester, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige
Lösung von Alkalimetallsalzen von Pyridoxamin-5'-phosphorsäureester und Brenztraubensäure bzw.
einer Alkyl-, Aryl- oder Aralkylbrenztraubensäure, deren Alkyl-, Aryl- bzw. Aralkylrest eine Carboxyl-
oder Acylgruppe tragen kann, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre bei Zimmertemperatur mit etwa
der äquimolaren oder äquivalenten Menge eines im wasserhaltigen Reaktionsgemisch löslichen Cupri-,
Eisen-, Nickel- oder Kobaltsalzes behandelt, das Reaktionsgemisch mit einem in die Säureform übergeführten
Kationenaustauscher in Kontakt bringt und den Pyridoxal-5'-phosphorsäureester aus dem
letzteren mit Wasser eluiert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als substituierte Brenztraubensäure
a-Ketoglutarsäure oder a-Ketobuttersäure verwendet wird.
3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Operationen unter
Lichtausschluß durchgeführt werden.
In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 666 061;
belgische Patentschrift Nr. 512 352;
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 74, S. 982/983 (1952); Bd. 76, S. 169 bis 175 (1954).
USA.-Patentschrift Nr. 2 666 061;
belgische Patentschrift Nr. 512 352;
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 74, S. 982/983 (1952); Bd. 76, S. 169 bis 175 (1954).
© 109 529/672 2.61
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| GB334142X | 1954-02-03 | ||
| GB130454X | 1954-04-13 | ||
| GB171254X | 1954-12-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1101421B true DE1101421B (de) | 1961-03-09 |
Family
ID=27256935
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Country Status (7)
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| BE (1) | BE535419A (de) |
| CH (1) | CH334142A (de) |
| DE (1) | DE1101421B (de) |
| FR (1) | FR1186117A (de) |
| GB (1) | GB749800A (de) |
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|---|---|---|---|---|
| CN111362982B (zh) * | 2020-04-07 | 2023-01-17 | 河北美邦工程科技股份有限公司 | 一种磷酸吡哆醛的精制方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE512352A (de) * | 1951-07-25 | 1900-01-01 | ||
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- 1955-02-02 FR FR1186117D patent/FR1186117A/fr not_active Expired
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| US2666061A (en) * | 1951-01-20 | 1954-01-12 | Merck & Co Inc | Method of preparing pyridoxal phosphate |
| BE512352A (de) * | 1951-07-25 | 1900-01-01 |
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| GB749800A (en) | 1956-05-30 |
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