DE1097999B - Verfahren zur Herstellung von 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-Octahydroindolo[2, 3-a]chinolizinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,6,'7,12,12b-Octahydroindolo [2,3-a] chinolizinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-indolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel worin R, ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest, eine Benzoyl- oder Phenacetylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R3 und R4 Wasserstoff-oder Halogenatome, Alkyl-oder Alkoxygruppen bedeuten, und ihren Salzen.
• Als aliphatischer Acylrest kommen z. B. der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylrest in Frage, als Alkylrest z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Amylgruppe. Als Alkoxygruppe seien z. B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-und Butoxygruppe und als Halogenatom das Chlor-, Brom- und Jodatom genannt. Die Reste R3 und R4 können z. B. in 9- und 10-Stellung der obigen Formel stehen.
• Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 2-Oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-indolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel worin R2, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben, mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators oder mittels eines Alkalimetallmetallhydrids in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels hydriert und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise so erhaltene Carbinole in die entsprechenden Ester aliphatischer Carbonsäuren, der Benzoesäure oder der Phenylessigsäure überführt und/oder erhaltene Basen in ihre Salze mit Säuren oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.
• Als Edehnetallkatalysator kann z. B. Platin oder Palladium verwendet werden; wird mittels eines Alkalimetall-metallhydrids in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels hydriert, so kann z. B. Lithium-aluminiumhydrid in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Natrium-oder Kalium-borhydrid in Methanol angewendet werden.
• Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R1 einen aliphatischen Acylrest, eine Benzoyl- oder Phenacetylgruppe darstellt, behandelt man das erhaltene Carbinol mit einem entsprechenden Säurederivat, z. B. einem Säureanhydrid oder einem Säureester. Wenn z. B. ein Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid, verwendet wird, so erfolgt die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin; verwendet man dagegen einen Ester der entsprechenden Säure, dann erfolgt die Acylierung am besten in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Natriummetall, oder einem Alkalimetallalkoholat, z. B. Natriummethylat.
• Je nachdem, ob R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, enthalten die Verfahrensprodukte 2 oder 3 asymmetrische Kohlenstoffatome. Bei der Reduktion entstehen deshalb zwei oder vier verschiedene Racemate, wobei das Verhältnis zwischen den verschiedenen Racematen mit den Versuchsbedingungen variieren kann.
• Die durch Formel l dargestellten Verfahrensprodukte können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure oder p-Toluolsulfosäure, in Salz übergeführt werden. Falls man ein Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Base überführen will, so wird das Salz mit Alkali, z. B. Natriumhydroxyd, behandelt. Bei einem Salz .einer Acylverbindung muß die Alkalibehandlung unter besonders milden Bedingungen durchgeführt werden, damit nicht gleichzeitig die Acyloxygruppe hydrolysiert wird.
• Die als Ausgangsmaterial- verwendeten Ketone II sind zum Teil neue Verbindungen. Sie können durch Kondensation eines entsprechend substituierten 1-Carboxymethyl 2,3,4,9-tetrahydro-1 H-pyrido[2,3-b]indols mit einem gegebenenfalls substituiertenAcrylsäureester, Cyclisierung des gebildeten Diesters nach Dieckmann und anschließender Hydrolyse und- Decarboxylierung- des erhaltenen Cyklisierungsproduktes erhalten werden.
• Den Verfahrensprodukten kommen wertvolle pharmakologische Eigenschaften zu. Sie können als Sedativa oder Hypotensiva verwendet werden. Bei der Bestimmung ihrer hypotensiven Wirkung an der anästesierten Ratte bewirken die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen und Reserpin eine etwa gleich große Blutdrucksenkung. Jedoch zeichnen sich die verfahrensmäßig hergestellten Verbindungen gegenüber Reserpin dadurch aus, daß die pharmakologische Wirkung sofort nach der Applikation eintritt. Ferner ist die Wirkungsdauer verkürzt und die Tatsache bemerkenswert, daß keine kumulative Wirkung nach Verabreichung der zweiten Dosis auftritt. Zudem nimmt der 5-Hydroxytryptamin-Spiegel im Hirn nicht ab. Auf Grund dieser Eigenschaften wird den verfahrensmäßig hergestellten Verbindungen im Vergleich zu Reserpin eine bessere Verträglichkeit und therapeutisch leichtere Steuerbarkeit zugesprochen. Beispiel 1 1,78 g 2-Oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a] chinolizin werden in einem Gemisch von 100 ml trockenem Äther und 25 ml trockenem Dioxan gelöst und zu einer Suspension von 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Gemisch von 100 ml trockenem Äther und 25 ml trockenem Dioxan gegeben. Die Mischung wird während einer Stunde unter Rückfluß und Rühren erwärmt und anschließend 16 Stunden stehengelassen. Darauf wird wenig Wasser zugegeben, um den Metallkomplex zu zerstören, wobei Lithium- und Aluminiumhydroxyd ausfallen. Die Lithium- und Aluminiumhydroxyde werden abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Dieses Dioxan wird mit dem Filtrat vereinigt, die Lösungsmittel werden abgedampft, und der Rückstand wird aus Benzol auskristallisiert. Man erhält 1,42 g gelbbraune Nadeln von 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro-indolo[2,3-a]chinolizin; F. 251 bis 253° C (Zersetzung). Nach dem Behandeln einer methanohschen Lösung des Produktes mit Kohle, Filtrieren und Abkühlen der Lösung fallen zuerst 0,92 g farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 253 bis 255° C (Zersetzung) und anschließend 0,27 g farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 262 bis 265° C (Zersetzung) aus. Beispiel 2 Eine Lösung von 2,0 g 2-Oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden zu einer Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird unter Rückfluß und Rühren 2 Stunden erwärmt, dann abgekühlt und nacheinander mit 1 ml Äthylacetat, 0,5 ml Wasser und 2,0 ml 2n-Natriumhydroxydlösung behandelt. Die Lösung wird filtriert und der feste Rückstand zweimal mit 10 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die Waschlösungen werden mit dem Filtrat vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 1,69 g farblose Nadeln von 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin vom Schmelzpunkt 262 bis 265° C (Zersetzung).
• Eine Lösung von 1,0 g 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro-indolo[2,3-a]chinolizin in 15 ml trockenem Pyridin wird bei O' C mit 7,5 ml Essigsäureanhydrid behandelt und darauf im Dunkeln bei etwa 20° C 16 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der amorphe Rückstand mit 25 ml 2 n-Ammoniaklösung behandelt. Der feste Rückstand wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der chromatographischen Reinigung über neutrales Aluminiumoxyd in Benzol und Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther (Siedebereich des Petroläthers 60 bis 80° C) erhält man 0,35 g farblose Nadeln von "2 - Acetoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro -indolo [2,3-a]-chinolizin vom Schmelzpunkt 188 bis 189° C.
• Eine Lösung von 1,0 g 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro-indolo[2,3-a]chinolizin in 100 ml trockenem Dioxan wird unter Rückfluß in einer kurzen Fenske-Kolonne erwärmt. Man fügt ein Stückchen Natrium zu und gibt darauf 1,06 ml Buttersäureäthylester zu. Das Lösungsmittel wird sehr langsam durch die Kolonne destilliert (50 ml innerhalb 2 Stunden) und die Lösung darauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt, die Ätherlösung durch Filtrieren von wenig 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo [2,3 - a]chinolizin befreit und getrocknet. Die Chromatographie über neutrales Aluminiumoxyd mit Essigsäureäthylester-Benzol (1 : 1) führt zu einem Öl, welches durch Behandlung mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt wird. Durch Auskristallisieren aus Äthanol-Äthylacetat erhält man 1,31 g farblose Mikrokristalle von 2-Butyoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 279 bis 282° C (Zersetzung).
• 2,0 g 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolizin werden nach den Angaben im vorstehenden Absatz mit 2,5 g Benzoesäureäthylester behandelt. Nach dem Verdampfen des Dioxans wird das Rohprodukt zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherextrakte werden getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der feste Rückstand wird mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid übergeführt und aus wässerigem Methanol auskristallisiert. Man erhält 2,7 g 2-Benzoyloxy-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro - indolo[2,3 - a]chinolizin - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 294 bis 295° C (Zersetzung und Aufbrausen).
• Durch Behandeln des obigen Hydrochlorids mit Ammoniak erhält man die freie Base. Das 2-Benzoyloxy-1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo[2,3-a]chinolizin kristallisiert aus Äthylacetat-Petroläther (Siedebereich des Petroläthers 60 bis 80° C) in hellorangefarbigen BlättchenvomSchmelzpunkt 163 bis 165°C (Zersetzung). Beispiel 3 Eine Lösung von 0,76 g 2-Oxo-3-methyl-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin in 50 ml Methanol wird bei etwa 20° C gerührt und portionsweise mit 0,13 g Kalium-borhydrid versetzt. Das Rühren wird 2 Stunden fortgesetzt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit 10 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung und mit 20 ml Wasser behandelt. Die Mischung wird auf 0° C abgekühlt, das Produkt gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Kristallisieren aus Äthylacetat erhält man 0,7 g farblose Mikrokristalle von 2-Hydroxy-3-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-cctahydro-indolo-[2,3-a]chinolizin vom Schmelzpunkt 270 bis 272° C (Zersetzung).
• Beispiel 4 Eine- Lösung von 1,5 g 2-Oxo-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo[2,3-a]chinolizin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran getropft. Die Lösung wird dann 1 Stunde bei etwa 20° C gerührt und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit 1 ml Äthylacetat versetzt, worauf man vorsichtig 1 ml Wasser und 5 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung zugibt. Die Suspension wird filtriert, der feste Rückstand zweimal mit 20 ml Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat und die Waschlösungen zusammen unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Kristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man 1,3 g farblose Mikrokristalle von 2-Hydroxy-9,10 - dimethoxy - 1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro -indolo-[2,3-a]chinolizin vom Schmelzpunkt 245 bis 248° C (Zersetzung).
• Beispiel 5 0,5 g 2 - Oxo - 9-chlor -1,2,3,4,6,7,12,12 b - octahydroindolo[2,3-a].chinolizin werden entsprechend den Angaben im Beispiel 3 mit 0,1g Kalium-borhydrid reduziert. Beim Auskristallisieren des Produktes aus 5 % Methanol enthaltendem Äthanol erhält man 0,47 g 2-Hydroxy-9-chlor-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin vom Schmelzpunkt 285 bis 286° C (Zersetzung).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-indolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest, eine Benzoyl- oder Phenacetylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R3 und R4 Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Oxo-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro-indolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel worin Ry,R3 und R4 die obige Bedeutung besitzen, mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators oder mittels eines Alkalimetall-metallhydrids in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels hydriert und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise so erhaltene Carbinole in die entsprechenden Ester aliphatischer Carbonsäuren, der Benzoesäure oder der Phenylessigsäure überführt und/oder erhaltene Basen in ihre Salze mit Säuren oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.