DE1093050B

DE1093050B - Process for the manufacture of a penicillin tablet with extended action

Info

Publication number: DE1093050B
Application number: DEF27628A
Authority: DE
Inventors: John F Millar; Samuel W Harder; Lloyd E Findlay
Original assignee: Charles E Frosst and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1958-02-03
Filing date: 1959-02-03
Publication date: 1960-11-17
Also published as: NL109170C; BE587587A; NL235736A; US2991226A

Description

Verfahren zur Herstellung einer Penicillintablette mit verlängerter Wirkung Es ist verschiedentlich versucht worden, oral zu verabreichende Arzneimittelpräparate herzustellen, die nach Einnahme während einer längeren Zeitdauer die Aufrechterhaltung einer therapeutischen Konzentration des Mittels in den Körperfliissigkeiten ermöglichen. Dieses Ziel konnte jedoch bei Verwendung wasserlöslicher Penicillinsalze bisher noch nicht in befriedigender Weise erreicht werden.Process for the manufacture of a penicillin tablet with an elongated Effect Various attempts have been made to produce medicinal products for oral administration establish the maintenance after ingestion for a prolonged period of time allow a therapeutic concentration of the agent in the body fluids. However, this goal has so far been able to be achieved with the use of water-soluble penicillin salts cannot yet be achieved in a satisfactory manner.

In der britischen Patentschrift 665 073 ist ein Verfahren zur Herstellung säureempfindlicher Arzneimittel zur oralenAnwendung beschrieben, bei dem dem Arzneimittel zum Schutz gegen den Magensaft ein Anionenharzaustauscher einverleibt wird. Als säureempfindliche Arzneimittel werden unter anderem Penicillinsalze genannt. In British Patent 665 073 there is a method of manufacture acid-sensitive medicinal products for oral use described in which the medicinal product an anion resin exchanger is incorporated to protect against gastric juice. as Acid-sensitive drugs are called penicillin salts, among other things.

Bekanntlich weist Penicillin in seinem Molekül eine ß-Lactamgruppierung auf, die sehr leicht unter Verlust der Aktivität der Verbindung hydrolytisch geöffnet werden kann. Gemäß Beispiel 1 wird das Natriumsalz des Penicillins in einer warmen wäßrigen Gelatinelösung gelöst, das Gemisch abgekühlt und entwässert und das getrocknete Gel mit Formaldehyd behandelt. Es ist festzustellen, daß dem Verlust an Penicillin keine Beachtung geschenkt wird, der bei Behandlung des Penicillins mit wäßriger Gelatinelösung oder bei Behandlung des Produktes mit wäßrigem Formaldehyd oder Formaldehydgas eintreten muß. It is known that penicillin has a ß-lactam group in its molecule which very easily opens hydrolytically with loss of the activity of the compound can be. According to Example 1, the sodium salt of penicillin is in a warm dissolved aqueous gelatin solution, the mixture cooled and dehydrated and the dried Gel treated with formaldehyde. It should be noted that the loss of penicillin no attention is paid to the treatment of penicillin with aqueous Gelatin solution or when the product is treated with aqueous formaldehyde or formaldehyde gas must occur.

In der britischen Patentschrift 747 914 ist im Beispiel 3 die Herstellung von Procainbenzylpenicillin enthaltenden Tabletten beschrieben. Procainbenzylpenicillin ist in Wasser praktisch unlöslich und besitzt wesentlich andere physikalische Eigenschaften als die erfindungsgemäß zu verwendenden Penicillinsalze. In British Patent 747 914, Example 3 is the preparation of tablets containing procaine benzyl penicillin. Procaine benzyl penicillin is practically insoluble in water and has significantly different physical properties than the penicillin salts to be used according to the invention.

In dieser Patentschrift ist beschrieben, daß ein wesentlicher Teil der Erfindung bei der Herstellung der Tabletten mit unterschiedlicher Auflösungsgeschwindigkeit die Verwendung eines Überzuges von getrockneten festen Substanzen aus einer entwässerten Granulierungslösung ist. Es ist somit unzweckmäßig hydrolyseempfindliche Penicillinsalze bei diesem Verfahren einzusetzen. In this patent it is described that an essential part of the invention in the production of tablets with different dissolution rates the use of a coating of dried solid substances from a dehydrated Granulating solution is. It is therefore unsuitable for hydrolysis-sensitive penicillin salts to be used in this process.

Gegenstand des britischen Patentes 756 900 ist eine Tablette, deren Kern aus einer Mischung von Erythromycin und mindestens einem Sulfonamid besteht, der mit einem magensaftunlöslichen Überzug versehen ist. Um diesen Überzug befindet sich eine kombinierte Füllstoff-und Medikamentenschicht. Zwischen die magensaftunlösliche Schutzschicht und den Tablettenkern ist eine lösungsmitteldichte Zwischenschicht eingeschoben, die verhindert, daß das organische Lösungsmittel, das im allgemeinen zum Aufbringen der magensaftunlöslichen Schicht (z. B. Schellack) verwendet wird, die Arzneimittel aus dem Tablettenkern auslaugt. Das Ausmaß der Zerfallgeschwindigkeit wird durch Regelung der Kompression des Tablettenkernes eingestellt. The subject of British patent 756 900 is a tablet whose Core consists of a mixture of erythromycin and at least one sulfonamide, which is provided with an enteric coating. Around this coating is located a combined filler and drug layer. Between the gastric juice-insoluble Protective layer and the tablet core is a solvent-tight intermediate layer inserted, which prevents the organic solvent, which in general is used to apply the gastric juice-insoluble layer (e.g. shellac), which leaches the drug from the core of the tablet. The extent of the disintegration rate is set by regulating the compression of the tablet core.

Gegenstand des britischen Patentes 781832 ist ein Herstellungsverfahren für eine Penicillintablette, die einen wasserlöslichen Medizinalschellack und inerte Tablettierstoffe enthält. Diese Tablette verursacht einen hohen therapeutischen Penicillin-Initialblutspiegel, der innerhalb 6 bis 7 Stunden schnell abnimmt, und ermöglicht somit keine nennenswerte Dauerkonzentration von Penicillin im Blut. The subject of British patent 781832 is a manufacturing process for a penicillin tablet, which is a water-soluble medicinal shellac and inert Contains tabletting substances. This tablet causes a high therapeutic level Initial penicillin blood level, which decreases rapidly within 6 to 7 hours, and thus does not allow a significant permanent concentration of penicillin in the blood.

Gegenstand des britischen Patentes 792 545 ist die Herstellung von injizierbaren Antibioticazubereitungen mit verlängerter Wirkung, wobei die Teilchen des Antibioticums mit einem Aluminiumsalz einer höheren Fettsäure überzogen werden und die so überzogenen Teilchen dann in einem 01 suspendiert werden. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Antibiotica, die in Wasser nur sehr wenig löslich sind, vorzugsweiseProcainpenicillin. The subject of British patent 792 545 is the manufacture of Injectable antibiotic preparations with prolonged action, with the particles of the antibiotic can be coated with an aluminum salt of a higher fatty acid and the particles thus coated are then suspended in an 01. The invention In particular, it concerns the use of antibiotics that are very little in water are soluble, preferably procaine penicillin.

Gegenstand des USA.-Patentes 2 700 611 ist ein Verfahren zur Herstellung trockener kömiger Zubereitungen, die getrocknete lebensfähige Pansen-bzw. US Pat. No. 2,700,611 relates to a method of manufacture dry granular preparations, the dried viable rumen or.

Vormagenorganismen von Rindern usw. enthalten. Bei diesem Verfahren wird eine wäßrige Suspension der Commensalen mit Zucker vermischt, die flüssige Mischung an einen festen Träger adsorbiert, der aus zerkleinerter faseriger Cellulose sowie aus festen Milchbestandteilen und Erde besteht. Man erhält eine körnige Mischung.Contain forestomach organisms of cattle, etc. at this The procedure is an aqueous suspension of commensals mixed with sugar, which liquid mixture adsorbed on a solid support, made up of shredded fibrous Cellulose as well as solid milk components and earth. You get one grainy mixture.

Das Mischen wird in Abwesenheit von Luft und die Trocknung unter vermindertem Druck durchgeführt. Mixing is done in the absence of air and drying under carried out under reduced pressure.

Hierauf leitet man ein inertes Gas ein, das in die Poren und Zwischenräume der Körnchen eindringt. Schließlich werden die Körnchen in Gegenwart des Inertgases mit einem gegen die Atmosphäre undurchlässigen Überzug dragiert.An inert gas is then introduced into the pores and spaces the granule penetrates. Finally, the granules are in the presence of the inert gas coated with a coating that is impermeable to the atmosphere.

In der französischen Patentschrift 1 115 981 ist die Verwendung einer Kombination einer in Wasser schwerlöslichen wachsartigen Substanz mit einer harzartigen filmbildenden Substanz als Überzugsmaterial fürTabletten beschrieben. Als wachsartige Substanz wird ein Polyäthylenglycol, ein Glycerinmonostearinsäureester oder Stearinsäureester des Diglycols vorgeschlagen. Die harzartige Substanz kann unter anderem das Acetatphthalat der Cellulose sein. In French Patent 1,115,981, the use of a Combination of a waxy substance that is sparingly soluble in water with a resinous one film-forming substance described as a coating material for tablets. As waxy Substance is a polyethylene glycol, a glycerol monostearic acid ester or stearic acid ester of diglycol suggested. The resinous substance can include acetate phthalate of cellulose.

Es hat sich als wünschenswert erwiesen, eine Penicillintablette für orale Applikation herzustellen, die in Gegenwart der Magensäfte teilweise zerfällt und dadurch eine ziemlich hohe therapeutische Anfangskonzentration von Penicillin im Blut ermöglicht und deren Rest langsam im Darmtrakt zerfällt, wodurch auf längere Dauer eine therapeutische Penicillinkonzentration im Blut aufrechterhalten wird, als dies mit bisher bekannten Zubereitungen möglich war. It has been found desirable to use a penicillin tablet for To produce oral application, which partially disintegrates in the presence of gastric juices and thereby a fairly high initial therapeutic concentration of penicillin in the blood and the rest of it slowly disintegrates in the intestinal tract, which takes longer The duration of a therapeutic penicillin concentration in the blood is maintained, than was possible with previously known preparations.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Penicillintablette mit verlängerter Wirkung mit einem Tablettenkern und einer Außenschicht, die beide ein wasserlösliches Penicillinsalz enthalten, wobei die Außenschicht durch gegebenenfalls mehrere magensaftbeständige Schichten vom Tablettenkern getrennt ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das wasserlösliche Penicillinsalz mit einem hydrophilen, in Wasser quellfähigen Mittel, wie Carboxymethylcellulose oder Alginsaure oder deren Salzen, wasserlöslichen Carraghenaten, Guargummi, Tragacanth, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder Natrium-, Kalium-oder Ammoniumcellulosesulfat und Cellulosefasern und einer nichtwäßrigen Lösung eines wasserunlöslichen Bindemittels, wie Äthylcellulose, granuliert und das Granulat nach Zusatz einer Metallseife der Stearinsäure oder der Palmitinsäure und weiterer Mengen des hydrophilen Bindemittels und der Cellulosefasern unter Ausschluß von Feuchtigkeit zu Tablettenkernen verpreßt. The invention relates to a method for producing a penicillin tablet prolonged action with a tablet core and an outer layer, both contain a water-soluble penicillin salt, the outer layer by optionally several enteric layers are separated from the core of the tablet, which thereby is characterized in that the water-soluble penicillin salt with a hydrophilic, Agents that swell in water, such as carboxymethyl cellulose or alginic acid or theirs Salts, water-soluble carraghenates, guar gum, tragacanth, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose or sodium, potassium or ammonium cellulose sulfate and cellulose fibers and one non-aqueous solution of a water-insoluble binder, such as ethyl cellulose, granulated and the granules after adding a metal soap of stearic acid or palmitic acid and further amounts of the hydrophilic binder and the cellulosic fibers to the exclusion compressed by moisture to form tablet cores.

Bei den erfindungsgemäß verwendeten Penicillinsalzen handelt es sich z. B. um die Kalium-, Natrium-, Calcium-oder Ammoniumsalze von Penicillin G oder V (Phenoxymethylpenicillinsäure). Es hat sich gezeigt, daß die in den Kern einzuarbeitende Menge an Penicillinsalz vorzugsweise etwa 400 000 I. E. beträgt, jedoch könnte man eine bedeutend größere Menge verwenden, wobei lediglich die praktische Größe der fertigen Tablette eine Begrenzung darstellt. In der äußeren Schicht kann die Penicillinmenge 50 000 bis 200 000 I. E. betragen. Gegebenenfalls kann ein Teil des Penicillins durch Sulfonamid ersetzt werden, beispielsweise Sulfadiazin, Sulfamerazin und andere sowie deren Gemische. The penicillin salts used according to the invention are z. B. to the potassium, sodium, calcium or ammonium salts of penicillin G or V (phenoxymethylpenicillic acid). It has been shown that the to be incorporated into the core The amount of penicillin salt is preferably about 400,000 I.U., but one could Use a significantly larger amount, just the practical size of the finished tablet is a limitation. In the outer layer can the amount of penicillin 50,000 to 200,000 I.U. If necessary, part of the penicillin can be used be replaced by sulfonamides, for example sulfadiazine, sulfamerazine and others as well as their mixtures.

Das hydrophile Mittel verwendet man in einer Menge von 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent. The hydrophilic agent is used in an amount of 0.5 to 5.0 Weight percent.

Als Faserstoff kann gereinigte Cellulose mit einer mittleren Teilchengröße von 30 bis 50 p verwendet werden. Ebenfalls eignet sich gemahlene Citruspulpe mit einer Teilchengröße von weniger als 1000 p. Diesen Faserstoff verwendet man in einer Menge von 2 bis 10 Gewichtsprozent. Purified cellulose with an average particle size can be used as the pulp from 30 to 50 p can be used. Ground citrus pulp is also suitable a particle size of less than 1000 p. This fiber is used in a Amount from 2 to 10 percent by weight.

Als geeignete Metallseifen sind Erdalkalistearate und -palmitate, z. B. Calcium-oder Magnesiumstearate oder -palmitate, Aluminiumstearat, Aluminiumpalmitat, und feste hydrierte Pflanzenfette, z. B. hydriertes Ricinusöl und hydriertes Baumwollsamenöl, zu erwähnen. Vorzugsweise verwendet man sie in einer Menge von 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent. Suitable metal soaps are alkaline earth stearates and palmitates, z. B. calcium or magnesium stearates or palmitates, aluminum stearate, aluminum palmitate, and solid hydrogenated vegetable fats, e.g. B. hydrogenated castor oil and hydrogenated cottonseed oil, to mention. They are preferably used in an amount of 0.5 to 5.0 percent by weight.

Als wasserunlösliche Bindemittel verwendet man Äthylcellulose, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Celluloseacetat oder Zein, mit deren nichtwäßrigen Lösungen man in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird dann bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 0,5 Gewichtsprozent getrocknet und mit der Metallseife und dem Rest des hydrophilen Mittels und den Cellulosefasern vermischt und dann in einer Atmosphäre mit geringem Feuchtigkeitsgehalt zum Kern der Tablette nach der Erfindung gepreßt. The water-insoluble binders used are ethyl cellulose, polyvinyl acetate, Polyvinyl chloride, cellulose acetate or zein, with their non-aqueous solutions one granulated in the usual way. The granules are then set down to a moisture content of not more than 0.5 percent by weight and dried with the metal soap and the Remainder of the hydrophilic agent and the cellulose fibers mixed and then in one Low moisture atmosphere to the core of the tablet according to the invention pressed.

Dieser Penicillinkern wird dann in einen üblichen Dragierkessel gebracht und weiter in üblicher Weise behandelt. This penicillin core is then placed in a conventional coating pan and further treated in the usual way.

Zuerst bringt man die Trennschicht auf, welche das Penicillinsalz im Kern von anderen hiermit nicht verträglichen Stoffen trennt, die bei den nachfolgenden Überzügen verwendet werden. Diese Trennschicht ist im wesentlichen ein wasserlöslicher wachsartiger Polymerstoff, der sich mit Penicillin verträgt und dem man vorzugsweise einen inerten Füllstoff beigibt. Geeignete wasserlösliche wachsartige Polymerstoffe sind z. B. First you put on the separating layer, which is the penicillin salt essentially separates from other substances that are not compatible with this, those in the following Coatings are used. This separating layer is essentially a water-soluble one waxy polymer substance that is compatible with penicillin and which is preferred adding an inert filler. Suitable water-soluble waxy polymer substances are z. B.

Polyäthylenglykole mit einem Molekulargewicht von 1500 bis 6000, Polypropylenglykol und Mischpolymerisate von Athylen-und Propylenglykol. Die Trennschicht bringt man aus einer Dispersion in einem Lösungsmittel auf, in dem Penicillinsalze unlöslich sind, z. B. Tetrachlorkohlenstoff.Polyethylene glycols with a molecular weight of 1500 to 6000, polypropylene glycol and copolymers of ethylene and propylene glycol. You bring the separating layer from a dispersion in a solvent in which penicillin salts are insoluble are e.g. B. Carbon tetrachloride.

Die Tabletten werden dann mit dem enteralen Überzug beschichtet, der den Kern vor dem Angriff im Magen schützt, jedoch einen Zerfall im Darm erlaubt. Als enteralen Überzugsstoff kann man jeden dem Fachmann bekannten verwenden, z. B. Celluloseacetatphthalat, Medizinalschellack oder Polyvinylacetatphthalat mit einem Acetylgehalt von 4 bis 15°Jo und einem Phthalylgehalt von 40 bis 70°/0. The tablets are then coated with the enteral coating, which protects the core from attack in the stomach, but allows it to break down in the intestine. The enteral coating material used can be any one known to the person skilled in the art, e.g. B. cellulose acetate phthalate, medicinal shellac or polyvinyl acetate phthalate an acetyl content of 4 to 15 ° Jo and a phthalyl content of 40 to 70 ° / 0.

Da sich der enterale Überzug nicht mit dem in der Folge aufzutragenden Penicillinsalz verträgt, muß über diesen Überzug eine weitere Trennschicht aufgebracht werden. Since the enteral coating does not interfere with the subsequently applied Penicillin salt tolerates, another separating layer must be applied over this coating will.

Diese Schicht dient als Auffüllüberzug zur Abrundung der Kanten der Tablette. Die zweite Trennschicht, der ein Füllmittel zugegeben wird, enthält einen wasserlöslichen festen wachsartigen Polymerstoff ähnlich dem in der ersten Trennschicht verwendeten und einen filmbildenden Stoff, z. B. Polyvinylpyrrolidon, und ein inertes Füllmittel, z. B. Talkum. Die zweite Trenn-und Füllschicht wird aus einer Alkoholdispersion aufgebracht.This layer serves as a filler coating to round the edges of the Tablet. The second release layer to which a filler is added contains one water soluble solid waxy polymer material similar to that in the first release layer used and a film-forming substance, e.g. B. polyvinylpyrrolidone, and an inert Fillers, e.g. B. Talc. The second separating and filling layer is made from an alcohol dispersion upset.

Als Alternativverfahren kann man die zweite Trenn-und Füllschicht durch eine Trennschicht ersetzen, die im wesentlichen aus einem aus wäßrigem Medium aufgebrachten Zuckerüberzug besteht.The second separating and filling layer can be used as an alternative method Replace with a separating layer consisting essentially of an aqueous medium applied sugar coating.

Als nächstes wird eine Haftschicht aufgebracht, die aus einem Gemisch eines festen wachsartigen Polymerstoffs und eines fllmbildenden Polymers besteht, z. B. Polyvinylpyrrolidon, der aus einem alkoholischen Lösungsmittel aufgebracht wird. Andererseits kann die Haftschicht aus einem Gemisch von Zucker und einem filmbildenden Stoff bestehen, z. B. Polyvinylpyrrolidon, aus einer wäßrigen alkoholischen Lösung aufgebracht. Die Haftschicht hat Klebfähigkeit und stellt eine Grundlage für weitere Schichten dar. Next, an adhesive layer is applied, which consists of a mixture consists of a solid waxy polymer material and a film-forming polymer, z. B. polyvinylpyrrolidone, which is applied from an alcoholic solvent will. On the other hand, the adhesive layer can consist of a mixture of sugar and a film-forming Consist of substance, e.g. B. polyvinylpyrrolidone, from an aqueous alcoholic solution upset. The adhesive layer has adhesiveness and provides a basis for further Layers.

Daraufhin bringt man eine Penicillinschicht, im wesentlichen aus einem Penicillinsalz bestehend, das aus einer nichtwäßrigen Suspension aufgebracht wird, auf. A layer of penicillin is then essentially applied consisting of a penicillin salt applied from a non-aqueous suspension will be on.

Diese Schicht kann einen alkalischen Puffer und ein inertes Füllmittel, z. B. Talkum, enthalten. Nach der Penicillinschicht bringt man in einem nichtwäßrigen Medium wie oben eine Trennschicht auf, eine Auffüllschicht wie oben und schließlich eine Glanzschicht, im wesentlichen ein filmartiger Überzug aus einem festen wachsartigen Polymerstoff, z. B. Polyäthylenglykolen, einem filmbildenden Polymer, z. B. Polyvinylacetat, Polyvinylacetatphthalat mit einem Phthalylgehalt von 40 bis 70°l0 und einem Acetylgehalt von 4 bis 15°/o, feinverteiltem Siliciumoxyd, Talkum und gegebenenfalls Farb-und Geschmackstoffen. This layer can contain an alkaline buffer and an inert filler, z. B. talc. After the penicillin layer one brings in a non-aqueous Medium as above, a separating layer, a filler layer as above and finally a glossy layer, essentially a film-like coating of a solid, waxy one Polymer fabric, e.g. B. polyethylene glycols, a film-forming polymer, e.g. B. polyvinyl acetate, Polyvinyl acetate phthalate with a phthalyl content of 40 to 70 ° 10 and an acetyl content from 4 to 15%, finely divided silicon oxide, talc and optionally color and Flavors.

Die Erfindung wird in der Zeichnung näher erläutert, in der Fig. 1 einen vergrößerten Querschnitt durch die Tablette nach der Erfindung darstellt, Fig. 2 eine ähnliche Ansicht wie die Fig. 1 bietet, wobei jedoch die Tablette unterteilt ist, um die verschiedenen Schichten und Überzüge um den Preßkern der Tablette nach der Erfindung zu zeigen, und Fig. 3 eine graphische Darstellung des mit einer einzigen Tablette zu erzielenden Penicillinblutspiegels zeigt. The invention is explained in more detail in the drawing, in which Fig. 1 shows an enlarged cross-section through the tablet according to the invention, Figure 2 offers a view similar to Figure 1 but with the tablet divided is to look for the various layers and coatings around the compression core of the tablet of the invention, and Fig. 3 is a graphical representation of the with a single Tablet shows achievable penicillin blood level.

In Fig. 1 und 2 enthält die Tablette 10 einen zentralen gepreßten Penicillinkern 12, der sich zur Dauerfreisetzung des Penicillins im Darmtrakt eignet. Eine in Wasser dispergierbare Trennschicht 14 umhüllt den Kern 12, um zu verhindern, daß die beim Aufbringen des enteralen Überzuges 16 verwendeten Lösungsmittel das im Kern 12 vorhandene Penicillin auslaugen. Die Trennschicht 14 dient auch dazu, das im Kern 12 vorliegende Penicillin von allen folgenden Überzügen abzutrennen, die sich möglicherweise mit ihm nicht vertragen. Auf die Trennschicht 14 folgt eine enterale Überzugsschicht 16, die den Penicillinkern 12 vor dem Angriff durch Magensekrete schützt. In Figures 1 and 2, the tablet 10 includes a central compressed one Penicillin core 12, which is suitable for the permanent release of penicillin in the intestinal tract. A water-dispersible separating layer 14 envelops the core 12 in order to prevent that the solvents used in applying the enteral coating 16 the leach out penicillin present in the core 12. The separating layer 14 also serves to to separate the penicillin present in core 12 from all subsequent coatings, who may not get along with him. The separating layer 14 is followed by a enteral coating layer 16 which protects the penicillin core 12 from attack by gastric secretions protects.

Auf den enteralen Überzug 16 folgt eine weitere Trenn-und Auffüllschicht 18. Diese weitere Trennschicht liegt vor, um den enteralen Überzug 16 von der Penicillinschicht 22 abzutrennen, und dient auch als Füllüberzug zur Abrundung der Tablette. Als nächstes folgt eine Haftschicht 20, um ein Anhaften der Penicillinschicht 22 zu ermöglichen, die bei Einnahme der Tablette den anfänglichen Penicillinblutspiegel bilden soll. Über der Penicillinschicht 22 befindet sich eine weitere Trennschicht 24, dann eine Abglättungsschicht 26 und schließlich der Glanzüberzug 28, der eine glatte Oberfläche ermöglichen und der Tablette ein ansprechendes Aussehen verleihen soll. The enteral covering 16 is followed by a further separating and filling layer 18. This further separating layer is in place around the enteral coating 16 from the penicillin layer 22, and also serves as a filling coating to round off the tablet. Next an adhesive layer 20 follows to enable the penicillin layer 22 to adhere, which should form the initial penicillin blood level when the tablet is taken. Over the penicillin layer 22 there is another separating layer 24, then one Smoothing layer 26 and finally the gloss coating 28, which has a smooth surface enable and give the tablet an attractive appearance.

Beispiel 1 Tablettenkern Kaliumpenicillin G (1600 E/mg)......... 423,0 g Calciumcarbonat (leichtes Präzipitat).... 33,75 g Gereinigte Cellulosefaser (30 bis 50 .).... 82,50 g Natriumcarboxymethylcellulose (hochviskos)........................ 6,0 g Die genannten Pulver werden vermischt und dann mit 240 cm3 10"/piger Lösung von Äthylcellulose in vergälltem Äthylalkohol vermischt. Dieses Gemisch wird in üblicher Weise granuliert und zu dem getrockneten Granulat ein Gemisch der folgenden Pulver zugegeben. Example 1 Tablet core potassium penicillin G (1600 U / mg) ......... 423.0 g calcium carbonate (light precipitate) .... 33.75 g purified cellulose fiber (30 to 50.) .... 82.50 g sodium carboxymethyl cellulose (highly viscous) ........................ 6.0 g The powders mentioned are mixed and then mixed with 240 cm3 of 10 "/ piger solution of ethyl cellulose mixed in denatured ethyl alcohol. This mixture is in Usually granulated and the dried granules a mixture of the following Powder added.

Gereinigte Cellulosefaser (30 bis 50 tri)..... 10,5 g Natriumcarboxymethylcellulose (hochviskos) 6,0 g Magnesiumstearat....................... 12,0 g Dieses Gemisch wird zu 1500 Kernen verpreßt, wobei jeder etwa 0,4 g wiegt und 400000 I. E. Penicillin enthält. Purified cellulose fiber (30 to 50 tri) ..... 10.5 g sodium carboxymethyl cellulose (highly viscous) 6.0 g of magnesium stearate ....................... 12.0 g of this mixture is pressed into 1500 cores, each weighing about 0.4 g and 400,000 I.E. penicillin contains.

Diese Kerne werden dann in eine übliche Dragierpfanne gegeben und in acht verschiedenen Stufen überzogen. These kernels are then placed in a standard coating pan and coated in eight different levels.

1. Stufe (Trennschicht) Die Tabletten werden mit 200 cm3 eines Gemisches überzogen, das folgende Bestandteile enthält : Polyäthylenglykol (MG 6000).......... 45,0 g Myristinsaureisopropylester............ 2,8 cm3 Talkum............................. 73,0 g Amorphes Siliciumdioxyd (3 bis 5 p)... 4,4 g Tetrachlorkohlenstoff bis auf 200 cm3 aufgefüllt Dieses Gemisch wird durch zwanzigmalige Zugabe von 10 cm3 aufgebracht und dient für den vollständigen Einschluß des Penicillins im Tablettenkern. 1st stage (separating layer) The tablets are mixed with 200 cm3 of a mixture coated, which contains the following components: Polyethylene glycol (MW 6000) .......... 45.0 g isopropyl myristate ............ 2.8 cm3 talc ............................ . 73.0 g of amorphous silica (3 to 5 p) ... 4.4 g of carbon tetrachloride except for 200 cm3 filled up. This mixture is applied by adding 10 cm3 twenty times and serves for the complete containment of the penicillin in the tablet core.

Stufe 2 (enterale Schicht) Die Tabletten werden dann mit 54 cm3 einer 15°/oigen Lösung (Gewicht/Volumen) von Polyvinylacetat in vergälltem Alkohol überzogen. Stage 2 (enteral layer) The tablets are then 54 cm3 of a Coated 15% solution (weight / volume) of polyvinyl acetate in denatured alcohol.

Diese Lösung wird durch sechsmalige Zugabe von 9 cm3 unter Verwendung von Talkum als Puder zur Verhinderung eines Zusammenklebens der Tabletten nach jeder Zugabe aufgebracht. This solution is made by adding 9 cm3 six times using of talc as a powder to prevent the tablets from sticking together after each Addition applied.

Diese Schicht verleiht Säurefestigkeit, um die Tablette vor dem Angriff durch Magensekrete während des Durchgangs durch den Magen zu schützen. This layer gives acid resistance to the tablet from attack to protect by gastric secretions during passage through the stomach.

3. Stufe (Trenn-und Füllstufe) Die Tabletten werden mit 300 cm3 eines Gemisches überzogen, das folgende Bestandteile enthält : Talkum............................ 110,0 g Polyäthylenglykol (MG 6000)......... 67,5 g Myristinsäureisopropylester 4,2 cm3 Amorphes Siliciumdioxyd (3 bis 5 ; j.).. 6,6 g Polyvinylpyrrolidon................. 5,4 g Vergällten Alkohol bis zu 300 cm3 auffüllen Das Gemisch wird durch dreißigmalige Zugabe von je 10 cm3 aufgebracht. Diese Schicht stellt eine Trennschicht zwischen der enteralen Schicht und nachfolgenden Schichten dar und rundet auch die Kanten der Tabletten ab. 3rd stage (separation and filling stage) The tablets are 300 cm3 one Coated mixture containing the following components: Talc ............................ 110.0 g polyethylene glycol (MW 6000) ......... 67.5 g isopropyl myristate 4.2 cm3 amorphous silicon dioxide (3 to 5; j.) .. 6.6 g polyvinylpyrrolidone ................. Make up 5.4 g of denatured alcohol up to 300 cm3. The mixture is thirty times Addition of 10 cm3 each is applied. This layer provides a separating layer between the enteral layer and subsequent layers and also rounds the edges of the tablets.

4. Stufe (Haftschicht) Die Tabletten werden dann mit 50 cm3 einer Lösung beschichtet, die folgende Bestandteile enthält : Polyvinylpyrrolidon...................... 7,5 g Polyäthylenglykol (MG 4000).............. 7,5 g Vergällten Alkohol auf 50 cm3 auffüllen Diese Lösung wird durch fünfmalige Zugabe von 10 cm3 aufgebracht, wobei Talkum als Puder verwendet wird, um ein Zusammenkleben der Tabletten nach jeder Zugabe zu verhindern. Diese Schicht besitzt Hafteigenschaften infolge ihres hohen Gehaltes an Polyvinylpyrrolidon. 4th stage (adhesive layer) The tablets are then with 50 cm3 a Coated solution containing the following components: Polyvinylpyrrolidone ...................... 7.5 g polyethylene glycol (MW 4000) .............. 7.5 g denatured alcohol to 50 Fill up cm3 This solution is applied by adding 10 cm3 five times, Talc is used as a powder to prevent the tablets from sticking together to prevent any addition. This layer has adhesive properties due to its high content of polyvinylpyrrolidone.

5. Stufe (Penicillinschicht) Die Tabletten werden dann mit einem Gemisch überzogen, das folgende Bestandteile enthält : Kaliumpenicillin G.................. 112, 5 g Magnesiumstearat................... 7,5 g Talkum............................ 15, 0 g Calciumcarbonat.................... 12,0 g Myristinsäureisopropylester 7,5 cm3 Methylenchlorid..................... 135 cm3 Vergällten Alkohol................... 90 cm" Dieses Gemisch wird in 12 cm3 Portionen aufgebracht, wobei nach jeder Zugabe gründlich getrocknet wird, Die aufgebrachte Menge genügt, um j ede Tablette mit 100 000 E. 5th stage (penicillin layer) The tablets are then with a Coated mixture containing the following components: Potassium penicillin G .................. 112.5 g magnesium stearate ................... 7.5 g talc ..................... ....... 15.0 g calcium carbonate .................... 12.0 g isopropyl myristate 7.5 cm3 methylene chloride ..................... 135 cm3 denatured alcohol ................... 90 cm "This mixture is applied in 12 cm3 portions, after each addition is thoroughly dried, the amount applied is sufficient to cope with each tablet 100,000 E.

Penicillin zu versehen.Penicillin too.

Wenn eine pharmazeutisch ansprechende Tablette gewunscht wird, bringt man die folgenden Schichten hintereinander auf. If a pharmaceutically appealing tablet is desired, brings it one after the other on the following layers.

6. Stufe (Trennschicht) Die Tabletten werden dann mit 100 cm3 des in Stufe 1 verwendeten Gemisches uberzogen. 6th stage (separating layer) The tablets are then with 100 cm3 des Coated mixture used in stage 1.

7. Stufe (Auffüllschicht) Die Tabletten werden mit 300 cm3 des in Stufe 3 verwendeten Gemisches überzogen. Dreißigmal werden je 10 cm3 verwendet. Dies ermöglicht eine weitere Glättung der Tablettenoberfläche. 7th stage (filling layer) The tablets are filled with 300 cm3 of the in Stage 3 used mixture coated. Thirty times 10 cm3 are used each time. This enables a further smoothing of the tablet surface.

8. Stufe (Glanzschicht) Die Tabletten werden nun mit 200 cm3 eines Gemisches überzogen, das folgende Bestandteile enthält : Polyäthylenglykol (MG 6000).......... 48,3 g Stearinsäure 0,08 g Myristinsäureisopropylester 3,0 cm3 Polyvinylacetatphthalat............... 3,9 g Amorphes Siliciumdioxyd (3 bis 5 {a)... 4,8 g Talkum............................. 20,0 g Unlösliches Saccharin................. 0,06 g D und C gelb Nr. 11................. 0, 5 g Vergällten Alkohol auf 200 cm3 auffüllen Dieses Gemisch wird durch fünfundzwanzigmalige Zugabe von 8 cm3 aufgebracht und verleiht eine glatte Oberfläche und einen harten Glanz von anziehendem Aussehen und einen angenehmen Geschmack. 8th stage (glossy layer) The tablets are now one with 200 cm3 Coated mixture containing the following components: Polyethylene glycol (MW 6000) .......... 48.3 g stearic acid 0.08 g isopropyl myristate 3.0 cm3 polyvinyl acetate phthalate ............... 3.9 g amorphous silicon dioxide (3 to 5 {a) ... 4.8 g talc ............................. 20.0 g insoluble saccharin ................. 0.06 g D and C yellow No. 11 ................ . Make up 0.5 g of denatured alcohol to 200 cm3. This mixture is made by twenty-five times Addition of 8 cm3 is applied and gives a smooth surface and a hard one Sheen of attractive appearance and a pleasant taste.

Die vollständige Tablette enthält 400000 Penicillineinheiten im Kern und 100000 im Überzug. The whole tablet contains 400,000 penicillin units in the core and 100,000 in the coating.

Zerfallversuche in vitro zeigen, daß in künstlichem Magensaft (pH 1,5) die Überzüge schnell beseitigt werden, so daß das in der Schale vorliegende Penicillin innerhalb 15 Minuten zur Verfügung steht. Der Tablettenkern ist unter diesen Bedingungen infolge der enteralen Schicht gegen ein Eindringen beständig, und das in ihm enthaltene Penicillin wird vor Abbau geschützt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Penicillin bei invitro-Versuchen mit künstlichem Darmsaft aus dem mit der enteralen Schicht überzogenen Tablettenkern nach der Erfindung kann in einer geeigneten Vorrichtung durch spektrophotometrische Testung von aliquot-Anteilen der Testlösung bestimmt werden, die in Abständen während des Versuches entnommen werden. Kennzeichnende Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. In vitro disintegration experiments show that artificial gastric juice (pH 1.5) The coatings are quickly removed so that what is present in the tray Penicillin is available within 15 minutes. The tablet core is under resistant to penetration under these conditions due to the enteral layer, and the penicillin contained in it is protected from degradation. The rate of release of penicillin in in vitro experiments with artificial intestinal juice from that with the enteral Layer-coated tablet core according to the invention can be used in a suitable device determined by spectrophotometric testing of aliquots of the test solution which are taken at intervals during the experiment. Distinctive Results are shown in Table 1.

Tabelle 1 Zeit Penicillinmenge in Lösung 30 Minuten (kiinstlicher Magensaft) 0 60 Minuten (künstlicher Magensaft) 26,8°/o 90 Minuten (künstlicher Magensaft) 48,6°/o 120 Minuten (künstlicher Magensaft) 63,6°lo 150 Minuten (künstlicher Magensaft) 77,0°l0 180 Minuten (künstlicher Magensaft) 87,0°lo 210 Minuten (künstlicher Magensaft) 96,0°lo 240 Minuten (kunstlicher Magensaft) 100,0°/o Von größerer Bedeutung zur Erläuterung dieser Erfindung sind die Penicillinkonzentrationen im Blut, wenn man die Tabletten, wie in folgender Tabelle gezeigt, Versuchspersonen verabreicht.Table 1 Time amount of penicillin in solution 30 minutes (artificial gastric juice) 0 60 minutes (artificial gastric juice) 26.8% 90 minutes (artificial gastric juice) 48.6% 120 minutes (artificial gastric juice) 63.6 ° lo 150 minutes (artificial gastric juice) 77.0 ° 10 180 minutes (artificial gastric juice) 87.0 ° lo 210 minutes (artificial gastric juice) 96.0 ° lo 240 minutes (artificial gastric juice) 100.0% Of more importance for illustrating this invention are the penicillin concentrations in the blood when the tablets are administered to test subjects as shown in the following table.

Penicillinkonzentrationen im Blut in Einheiten von je 1 cm3 Serum nach einer einzigen oralen Dosis von 500000 E. Kaliumpenicillin G in Gestalt einer besonders uberzogenen Tablette werden in Tabelle 2 gezeigt. Penicillin concentrations in the blood in units of 1 cm3 of serum each after a single oral dose of 500,000 E. Potassium penicillin G in the form of a specially coated tablets are shown in Table 2.

Tabelle 2 Stunden nach Einnahme Person 1 1 2 1 4 1 6 1 8 10 12 A 0,160 0,066 0,027-0,155 0,070- B 0,220 0,10 0,054 0,185 0,440 0,064 0, 022 C 0,280 0, 14 0,050 0,370 0,135 0,060 0,033 D 0,230 0,14 0,37 0,175 0,120 0,060 0,020 E 0,090 0,033-0,135 0,230 0,082 0,054 F 0,240 0,250 0, 115 0,026--- G 0,210 0,135 0,036 0,170 0,090 0,047 0,028 H 0,320 0,260 0, 105 0,026--- 1 0,140 0,200 0,140 0,190 0,125 0,115 0,072 J 0,215 0,105 0,039 0,170 0,170 0,086 0,028 Durch- schnitt 0,210 0,143 0,094 0,145 0,143 0,058 0,026 Die obige Tabelle wird in der beigelegten graphischen Darstellung ausgewertet, und diese zeigt deutlich, daß Penicillin aus den Schalenschichten schnell absorbiert wird, so daß ein Penicillinblutspiegel innerhalb 1 Stunde entsteht, der etwa das Siebenfache des therapeutischen Minimalspiegels beträgt (0,03 E./cm3). Die Durchschnittswerte der Ergebnisse von Tabelle 2 sind in Fig. 3 der Zeichnung als Kurve A eingezeichnet, während die Kurve B den minimalen therapeutischen Penicillinblutspiegel zeigt. Die Wirkung dieser Anfangsdosis dauert während der nächsten 3 Stunden an und wird dann während mindestens 10 Stunden durch das Penicillin aus dem Tablettenkern verstärkt und auf einem wirksamen Wert gehalten.Table 2 Hours after ingestion person 1 1 2 1 4 1 6 1 8 10 12 A 0.160 0.066 0.027-0.155 0.070- B 0.220 0.10 0.054 0.185 0.440 0.064 0.022 C 0.280 0.14 0.050 0.370 0.135 0.060 0.033 D 0.230 0.14 0.37 0.175 0.120 0.060 0.020 E 0.090 0.033-0.135 0.230 0.082 0.054 F 0.240 0.250 0.115 0.026 --- G 0.210 0.135 0.036 0.170 0.090 0.047 0.028 H 0.320 0.260 0.15 0.026 --- 1 0.140 0.200 0.140 0.190 0.125 0.115 0.072 J 0.215 0.105 0.039 0.170 0.170 0.086 0.028 By- cut 0.210 0.143 0.094 0.145 0.143 0.058 0.026 The above table is evaluated in the attached graphic representation, and this clearly shows that penicillin is quickly absorbed from the shell layers, so that a penicillin blood level occurs within 1 hour that is about seven times the therapeutic minimum level (0.03 U / cm3 ). The average values of the results of Table 2 are shown in Figure 3 of the drawing as curve A, while curve B shows the minimum therapeutic penicillin blood level. The effect of this starting dose lasts for the next 3 hours and is then intensified and kept at an effective level for at least 10 hours by the penicillin from the tablet core.

Es ist darauf hinzuweisen, daß bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung auf keiner Stufe, bei der ein wasserlösliches und empfindliches Penicillinsalz eingesetzt wird, d. h. bei der Herstellung des Tablettenkernes und der äußeren Penicillinschicht, Wasser verwendet wird. It should be noted that in the method of the present Invention at any stage where a water-soluble and sensitive penicillin salt is used, d. H. in the manufacture of the tablet core and the outer penicillin layer, Water is used.

Bei der Herstellung des Tablettenkernes wird das Penicillinsalz und ein Teil des hydrophilen Mittels und des hydrophilen Faserstoffes mit einer nichtwäßrigen Lösung eines wasserunlöslichen Bindemittels benetzt.The penicillin salt and part of the hydrophilic agent and the hydrophilic pulp with a non-aqueous one Solution of a water-insoluble binder wetted.

Als Lösungsmittel kommt gemäß Stufe 1 und 6 Tetrachlorkohlenstoff für die Granulierungsstufe und die Stufen 2,3,4,7 und 8 Athanol und gemäß Stufe 5 (Penicillinschicht) Methylenchlorid-Äthanol zur Verwendung. Das Verpressen des Tablettenkernes soll in einer Atmosphäre mit niedrigem Feuchtigkeitsgehalt durchgeführt werden.According to stages 1 and 6, carbon tetrachloride is used as the solvent for the granulation stage and stages 2, 3, 4, 7 and 8 ethanol and according to stage 5 (penicillin layer) methylene chloride-ethanol for use. The pressing of the Tablet core should be carried out in a low humidity atmosphere will.

Für viele akut verlaufende Infektionskrankheiten ist es wesentlich, einen hohen Initialspiegel an Penicillin im Blut zu erreichen, der über längere Zeit anhält, so daß z. B. die Blut-Liquor-Schranke durchbrochen und ein wirksamer Liquorspiegel erreicht wird. For many acute infectious diseases, it is essential to achieve a high initial level of penicillin in the blood over a long period of time Time stops so that z. B. breached the blood-liquor barrier and an effective one CSF level is reached.

Die mit dem oral oder parenteral applizierten schwerlöslichen Procainsalz des Benzylpenicillins erzielte wirksame Blutkonzentration kann nicht mit der durch die erfindungsgemäß aufgebaute Tablette erzielten Wirkung verglichen werden. Procain-Penicillin weist eben auf Grund seiner physikalischen Eigenschaften durch Verzögerung der Resorption eine Depotwirkung auf. Die wasserlöslichen Penicilline dagegen werden schnell resorbiert und geben in kurzer Zeit hohe Blutkonzentrationen. Those with the sparingly soluble procaine salt applied orally or parenterally of the benzylpenicillin achieved effective blood concentration can not with the by the effect achieved by the tablet constructed according to the invention can be compared. Procaine penicillin shows due to its physical properties by delaying the resorption a depot effect. The water-soluble penicillins, on the other hand, are quickly absorbed and give high blood concentrations in a short time.

Allerdings werden sie zu mehr als 50°l0 innerhalb der ersten 3 Stunden durch die Nieren ausgeschieden. Die vorliegende Erfindung hat das Problem gelöst, eine wasserlösliche Penicillinsalze enthaltende, oral zu verabreichende Tablette herzustellen, die über einen längeren Zeitraum einen hohen therapeutischen Penicillinspiegel im Blut aufrechterhält. Es sei nochmals auf Fig. 3 hingewiesen, in der der überraschend hohe Penicillinblutspiegel gezeigt ist, der sich mit einer einzigen Tablette mit insgesamt 500 000 Oxford-Einheiten erzielen läßt.However, they get to more than 50 ° l0 within the first 3 hours excreted through the kidneys. The present invention has solved the problem an orally administered tablet containing water-soluble penicillin salts to produce high therapeutic penicillin levels over a long period of time in the Maintains blood. It should be pointed out again to Fig. 3, in which the surprising high blood penicillin levels are shown, which can be achieved with a single tablet can achieve a total of 500,000 Oxford units.

Im Gegensatz hierzu fällt der Penicillinspiegel im Blut bei Verabfolgung der Tablette gemäß der britischen Patentschrift 665 073 bereits in den ersten 4 Stunden stetig ab.In contrast, the level of penicillin in the blood falls when administered of the tablet according to British patent specification 665 073 already in the first 4 Hours steadily.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of a penicillin tablet prolonged action with a tablet core and an outer layer, both contain a water-soluble penicillin salt, the outer layer by optionally several gastric juice-resistant layers are separated from the tablet core, characterized in that that you get the water-soluble penicillin salt with a hydrophilic, swellable in water Agents such as carboxymethyl cellulose or alginic acid or their salts are water-soluble Carraghenates, guar gum, tragacanth, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose or Sodium, potassium or ammonium cellulose sulfate and cellulose fibers and one non-aqueous Solution of a water-insoluble binder such as ethyl cellulose, granulated and the granules after adding a metal soap of stearic acid or palmitic acid and further amounts of the hydrophilic binder and the cellulose fibers to the exclusion compressed by moisture to form tablet cores.

Documents considered: British Patent Specification No. 665 073, 747 914, 756 900, 792 545; U.S. Patent No. 2700611; french U.S. Patent No. 1,115,981.