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Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden
und Salzen dieser Verbindungen und ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
worin R3 einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen
oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,
R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, Rs Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe
und R4 den Hydroxyl- oder Aminorest bedeutet, wobei R2 und Rs auch unter Bildung
eines heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können und x eine Zahl
von 1 bis 3 darstellt, entweder durch Kondensation einer Säure der allgemeinen Formel
mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel H2NNH-R1 III wobei R1,R2,R3und
x die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Carbodiimides oder nach den weiter
unten angegebenen, an sich bekannten Methoden herstellt, gegebenenfalls, wenn R8
eine Acylgruppe darstellt, entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.
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Geeignete Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren
sind die nachstehend angeführten Säuren sowie deren reaktionsfähige Derivate, wie
z. B. Ester, Halogenide und Anhydride oder auch deren Hydrazide: Glutaminsäure,
Isoglutamin, Asparaginsäure, Isoasparagin, a - Amino - adipinsäure, a-Amino-adipinsäure-monoamid.
Man kann sowohl von den optisch aktiven wie von den racemischen Säuren bzw. deren
Derivaten ausgehen. Die optische Konfiguration des Ausgangsmaterials bleibt während
des Verfahrens erhalten. Die in den Ausgangsprodukten vorhandene a-Aminogruppe kann
alkyliert oder acyliert sein. Geeignete Acylreste sind z. B. durch Behandlung in
alkalischer Lösung abspaltbare Reste von Monocarbonsäure, wie der Trifluoracetylrest,
oder durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste, wie z. B. der Carbobenzoxyrest. Gewünschtenfalls
können die beiden Reste R2 und R3 unter Bildung eines heterocyclischen Ringes, z.
B. des Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinringes, miteinander verbunden sein.
Mit Vorteil wird die Reaktion so geleitet, daß Rj in den Endprodukten die Bedeutung
eines Isopropyl-, sekundären Butyl-, Benzyl- oder Phenäthylrestes besitzt.
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Einerseits betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung bestimmter,
durch die Formel 1 gekennzeichneter substituierter Aminosäurehydrazide. Nach diesem
neuen Verfahren wird eine Aminosäure der allgemeinen Formel II mit einem substituierten
Hydrazin der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Carbodiimides kondensiert.
Dieses Verfahren eignet sich insbesondere für die Umsetzungen ausgehend von Säuren,
deren a-Aminogruppe acyliert ist.
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Es können direkt die Säuren verwendet werden. Eine Umwandlung in die
reaktionsfähigeren Ester, Halogenide, Anhydride usw. erübrigt sich. Die als I(ondensationsmittel
verwendeten N,N'-disubstituierten Cabodiimide können bekanntlich z. B. durch Behandeln
disubstituierter Harnstoffderivate mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin hergestellt
werden. Bei der erfindungsgemäßen Reaktion werden die entsprechenden Harnstoffderivate
zurückgewonnen. Durch Ver-
wendung geeignet substitùisrter Carbodiimide
erhält man als Nebenprodukte Harnstoffderivate, welche vom Reaktionsprodukt leicht
abgetrennt werden können. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter;
Temperatur durchgeführt werden. Es iSt zweckmäßig, ein Lösungsmittel zu verwenden.
Es kann sowohl ein organisches Lösungsmittel, wie z. B.
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Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylfotmamidoder
Acetònitril, als auch Wasser gewählt werden Die Verwendung von Diçyclohexyl-carbodiimid
zur Knüpfung der Peptidbinduti-g-zwischen einer Carbonsaure und j élliet zweien
Aminogruppe ist in J. Am.
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Chem. Sec., 77 (1955), 1067, und in Ja Qrg Chem 21 (1956), 439, bereits
beschrieben worden.
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Andererseits betrifft die Erfindung die Herstellung substituierter
Aminosäurehydrazide nach den folgen den an sich bekannten Methoden. Man kondensiert
ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der allgemeinen Formel
worin R2, R3, R4 und x dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, wie z. B. einen Ester,
ein Halogenid oder Anhydrid, gegebenenfalls unter Erwärmen, mit einem substituierten
Hydrazin der allgemeinen Formel lIT.
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Nach einer weiteren Ausführungsform kann man die Hydrazinsalze der
Säuren auf hohe Temperaturen erhitzen. Dabei wird das sich bildende Wasser mit Vorteil
kontinuierlich entfernt. Nach einer anderen Methode -setzt man das Hydrazid- einer
Säure der allgemeinen Formel IV mit einer Carbonylverbindung um und reduziert das
gebildete Hydrazon. Die Reduktion erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators,
wie z. B. Platinoxyd und Palladiumkohle. Sie kann jedoch auch chemisch vorgenommen
werden, z. -B. mittels Lithiumaluminiumhydrid. Die beiden Reaktionen können gleichzeitig
oder nacheinander erfolgen. Im Hydrazon gegebenenfalls vorhandene Mehrfachbindungen
können dabei reduziert werden.
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Falls Fii einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, z. B. die Carbobenzoxygruppe,
bedeutet, kann er bei der-Reduktion abgespalten-werden.
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Nach einer weiteren Methode setzt man das Hydrazid einer Säure der
Formel IV mit einer Carbonylverbindung um, behandelt das gebildete Hydrazon mit
einer Grignardverbindung und hydrolysiert das entstandene Additionsprodukt.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten Aminosäurehydrazide
bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen wie mit organischen Säuren,
z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure; mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefeläure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Cifronensäure, Camphersulfonsäure,
ÄthansulfonSäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure usw. Bevorzugte Salze
sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze
werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates
mit einem Überschuß der entsprechenden Säure hergestellt.
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Die substituierten Säurehydrazide bzw. deren Salze besitzen wertvolle
therapeutische Eigenschaften. Sie
hemmen die Monoaminoxydase; einzelne Vertreter
zeichnen sich durch ihre besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung aus und wirken
bei Kachexie gewichtssteigernd.
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Durch Ermittlung der Abschwächung der Athanolnarkosepotenzierung
an der Maus konnte festgestellt werden daß, L-y-Glutaminsäurehydrazid keine monoaminoxydasehemmendeWirkung
entfaltet. Demgegenüber wurde gefunden, daß die durch eine Dosis von 5 5 mg/kg 2-Hydroxy-2-äthyl-3
-isobutyl-9,10-dimethoxyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo [a]chinolizin-hydrochlorid
hervorgerufene Verstärkung der Äthanolwirkung bereits durch Verabreichung der erfindungsgemäß
-erhältlichen substituferten Aminosäurehydrazide in geringer Dosis stark herabgesetzt
wird. Im Gegensatz zu bereits bekannten Stoffen mit ähnlicher Wirksamkeit, z. B.
dem. 1-Isonicotinoyl-2-isopropyl-hydrazin, weisen die Verfahrensprodukte der vorliegenden
Erfindung keine Wirkung gegen Tuberkelbazillen auf. Die Verabreichung der letzte7
ren ist deshalb nicht mit dem nachteiligen Effekt der Resistenzbildung verknüpft.
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Beispiel 1 28 g N-Carbobenzoxy-L(+)-isoglutamin, 11,05 g Isopropylhydrazin
und 14,1 ccm.Triäthylamin werden in 300 ccm Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren
werden 20,6 g N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit wenig Methylenchlorid vermischt
dazugetropft. Nach 3 3 Stunden wird der aus dem Reaktionsprodukt und aus N,N'-Dicyclohexyl-harnstoff
bestehende Niederschlag abgenutscht und in 300 ccm Dimethylformamid aufgeschwemmt.
Man nutscht erneut ab, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus
Acetonitril um. Das so erhaltene 1- [N-Carbobenzoxy-L (+) -y-isoglutamyl] - 2 -
isopropyl-hydrazin schmilzt bei 161 bis 164° C; [a]o--50 (c=1 in n-Salzsäure) .
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23 g des so erhaltenen Produktes werden in einem Gemisch von 20 ccm
konzentrierter Salzsäure und 200 ccm Wasser gelöst und in Gegenwart von Palladiumkohle
hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgenutscht, das
Filtrat mit Wasser auf 3000 ccm verdünnt und durch eine Amberlitsäule (IRA-400)
filtriert. Die Säule wird mit Wasser nachgewaschen, bis das po auf etwa 7 gestiegen
ist. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril
umgelöst. Das erhaltene 1- [L(+)-y-Isoglutamyl]-2-isopropylhydrazin schmilzt . bei
91 bis 930 C; [a]o=OQ (C=1 in Wasser); +10,50 (c=1 in n-Salzsäure).
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Beispiel 2 21 g N-Tosyl-L-y-glutaminsäurehydrazid werden in 150 ccm
Methanol und 5 ccm Aceton suspendiert und in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd hydriert.
Nach etwa 1 Stunde ist die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Man verdünnt
mit weiteren 600 ccm Methanol, kocht auf, filtriert heiß vom Katalysator ab und
läßt kristallisieren. Das so erhaltene 1-(N-Tosyl-L-y-glutamyl)-2-isopropyl-hydrazin
schmilzt bei 196 bis 1970 C; [a]D =+15,5° (c =1 in n-Salzsäure).
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Dieses Produkt wird in 500 ccm flüssigem Ammoniak gelöst und bis
zur bleibenden Blaufärbung mit Natrium versetzt, wozu etwa 5,8 g Natrium benötigt
werden. Man läßt das Ammoniak verdampfen, verdünnt den Rückstand mit 500 ccm Wasser
und filtriert durch eine Amberlitsäule (IRC-50, Ammonium-Form). Das Filtrat wird
mit einer kalt gesättigten
Bariumacetatlösung versetzt, bis keine
Fällung mehr entsteht, dann abzentrifugiert und erneut durch eine Amberlitsäule
filtriert. Nach dem Eindampfen zu Trockne wird der feste Rückstand mit absolutem
Alkohol angeteigt, genutscht und mit Alkohol, Äther und - Petroläther gewaschen.
Das - dabei erhaltene 1 -L- y - GlutamylE 2 -isopropyl -hyd;razin.. schmilzt bei
181 bis 1820 C; [a]D=+37,8Q (c=i in n-Salzsäure)..
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Beispiel 3 6 g L-y-Glutaminsäurehydrazid [welches durch Behandltmg
von y-Glutaminsäuremethylester mit Hydrazinhydrat in Wasser bei Raumtemperatur erhalten
wird; Schmelzpunkt 1710 C; Ca] = +25,80 (c=0,97 in n-Salzsäure) j werden unter Erwärmung
in einem Gemisch von 50 ccm Wasser und 20 ccm Methanol gelöst, dann mit 3,6 g Benzaldehyd
versetzt und auf dem Wasserbad erwärmt, bis eine klare Lösung entsteht.
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Beim Abkühlen dieser Lösung scheidet sich das Kondensationsprodukt
aus (Schmelzpunkt 184 bis 1850 C).
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Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in 200 ccm Wasser gelöst
und unter Normalbedingungen in Gegenwart von Platin als Katalysator hydriert. Die
klare Hydrierlösung wird durch Filtration gereinigt und im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird aus Methanol und wenig Wasser umkristallisiert. Das gereinigte 1-L-y-Glutamyl-2-benzyl-hydrazin
schmilzt bei 1960 C.
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Beispiel 4 6,5 g L-y-Glutaminsäurehydrazid werden unter Erwärmen
in einem Gemisch von 50ccm Wasser und 20ccm Methanol gelöst, dann mit 6 g Phenylaceton
versetzt und auf dem Wasserbad bis zur Bildung einer klaren Lösung erwärmt. Beim
Abkühlen dieser Lösung fällt das Kondensationprodukt aus (Schmelzpunkt 180 bis 1820
C). Dieses Produkt wird abfiltriert, in 200 ccm Wasser gelöst und in Gegenwart von
Platin als Katalysator unter Normalbedingungen hydriert. Bei der Aufarbeitung der
Hydrierlösung gemäß Beispiel 3 gelangt man zu 1-L-y-Glutamyl-2-(a-methyl-ß-phenäthyl)-hydrazin,
welches bei 168 bis 1690 C schmilzt.
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PATENTANSPROCEIE 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten
Aminosäurehydraziden der allgemeinen Formel
worin R1 einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen
oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,
R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R3 Wasserstoff, eineAlkyl- oder Acylgruppe
und R4 den Hydroxyl- oder Aminorest bedeutet, wobei R2 und Ra auch unter Bildung
eines heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können und x eine Zahl
von l bis 3 darstellt, und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der allgemeinen Formel
mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel :EI2 N worin R1, R2, R3,
R4 und x die obige Bedeutung haben, kondensiert, gegebenenfalls, wenn R eine - Acylgruppe
darstellt, entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.