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Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer
Steroidverbindungen.
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Es wurde gefunden, daß 6,21-Difluor-llß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
und 6,21-Difluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion, insbesondere deren 6a-Fluorepimere
(1-Dehydro-6a,21-difluor-21-desoxyhydrocortison und 1-Dehydro-6a,21-difluor-21-desoxycortison),
sowie die entsprechenden, bei der Einführung des 21-ständigen Fluoratoms durch Fluorwasserstoffabspaltung
gleichzeitig entstehenden 17a,21-Epoxyde hohe glucocorticoide und entzündungshemmende
Wirkung besitzen und daher zur Behandlung rheumatischer Arthritis und von Entzündungen
geeignet sind, die durch bakterielle Infektionen oder allergische Reaktionen der
Haut und Schleimhäute hervorgerufen werden. Außerdem besitzen die genannten Verbindungen
diuretische Wirkung. Sie verursachen einen Wasser- und Salzverlust und können demzufolge
zur Bekämpfung von chronischen kongestiven Herzleiden, von Leber-Cirrhose, Nierenerkrankungen,
Eklampsie und Prä-eklampsie verwendet werden. Die glucocorticoide Wirkung des 1-Dehydro-6a,21-difluorhydrocortisons
ist etwa zwölfmal und seine entzündungshemmende Wirkung etwa zehnmal so groß wie
die der Kendall-Verbindung F (11ß,17a,21-Trioxy-4-pregnen-3,20-dion).
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Die Verbindungen der Erfindung können in folgender Weise hergestellt
werden:
In den obigen Formelbildern bedeutet R einen organischen Rest,
insbesondere einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 C-Atomen, z. B. den Äthyl-,
Phenyl-, Tolyl- oderNaphthylrest, -vorzugsweise den Methykest; und R' eine HB- O
11-Gruppe oder Ketosauerstoffe. Der Fluorsubstitüent in 6-Stellung 'kann sowohl
a- wie ß-stäridig sein.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 6-Fluor-llß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
(1-Dehydro-6-fluorhydrocortison) (I) oder dessen 11-Ketoderivat, diese Verbindungen
können nach dem in der Patentschrift 1058 054 beschriebenen Verfahren hergestellt
werden, mit einem organischen Sulfonylhalogenid in. das entsprechende 21-Sulfonat
(II) übergeführt. Die Behandlung des 21-Sulfonats mit einem Jodierungsmittel ergibt
6-Fluor-11ß,17a-dioxy-21-Jod-1,4-pregnadien-3,20-dion (III) bzw. dessen 11-Keto-Analoges.
Durch Fluorierung -dieser Verbindung erhält man neben etwas 17 a,21-Epoxyd der Formel
V 6,21-Difluor-li ß,17 a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (IV) oder dessen 11-Ketoderivat.
Die 6,21-Difiüorverbindung (IV) kann auch durch direkte Fluorierung des 6-Fluor-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
21-methansulfonats (II) erhalten werden, wobei ebenfalls eine kleinere Menge des
17a,21-Epoxyds erhalten wird. Würde als Ausgangsstoff eine 11 ß-Oxyverbindung verwendet,
so kann im Anschluß an die Fluorierung die 11-ständige Hydroxylgruppe oxydiert werden.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens angewandten Maßnahmen sind
an sich bekannt.
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Die Steroidverbindungen der Erfindung können in den üblichen Dosierungsformen
verabreicht werden, z. B, in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirupen oder Elixieren
für den oralen Gebrauch. Unter Verwendung geeigneter flüssiger Träger lassen sie
sich auch in injizierbare Präparate überführen. -In Form von Salben, Creme, Lotionen
usw. eignen sie sich-für die örtliche Applikation. Gegebenenfalls können bei. der
Herstellung der Antibiotika genannten Präparate die Wirkung der Steroidverbindungen
ergänzende oder verstärkende Antibiotika zugesetzt werden, ferner Germizide und
andere erwünschte Verbindungen.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung setzt man das
Ausgangssteroid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Benzol, Toluol u. dgl., mit
dem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid um. Dabei sollte zweckmäßig eine Aminbase,
z. B. Pyridin, in solchen Mengen vorhanden sein, daß der gesamte entstehende. Halogenwasserstoff
gebunden wird. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -10 und 60° C liegen, falls
das -Lösungsmittel bei der- unteren Temperaturgrenze flüssig ist; mit Pyridin, Dioxan
und Toluol z. B. kann man im Temperaturintervall von 0 bis 10° C arbeiten, während
man bei Verwendung von Benzol wegen dessen relativ hohem Schmelzpunkt die Umsetzung
bei über nur 5° C durchfließen kann. Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich etwa
30 Minuten, .bis 8 Stunden. Anschließend gewinnt man das 6-Fluor-Ilß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-sulfonat
bzw. dessen 11-Keto-Analoges in üblicher Weise, z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels,
wobei der trockene Rückstand gegebenenfalls in Wasser aufgenommen und anschließend
extrahiert wird. Geeignete Extraktionsmittel sind Methylenchlorid; Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Benzol, Äther, Toluol u. dgl. Nach dem Abdestillieren des Extraktionsmittels bleibt
das 21-Alkyl- oder -Arylsulfonat zurück. Das 6 -Fluor-11 ß,17 a, 21-trioxy-1,
4-pregnadien-3, 20-dion-21-sulfonat oder sein 11-Ketoderivat wird -dann mit einem
Fluorierungsmittel, wie Kaliumfluorid, Silberfluorid oder Antimonfluorid, in einem
inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Dimethylformamid oder
Äthylenglykol, fluoriert. Am geeignetsten ist Kaliumfluorid in Dimethylsulfoxyd.
Während der etwa 6 bis 24 Stunden dauernden Umsetzung (in den meisten Fällen sind
15 bis 20 Stunden ausreichend) wird vorteilhaft erwärmt. Dann verdünnt man
das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform,
Benzol u. dgl., und reinigt es in üblicher Weise, z. B. chromatographisch, oder
durch Extraktion mit einem Lösungsmittel.
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Wie bereits erwähnt, entstehen bei der Fluorierung geringe Mengen
6-Fluor-llß-oxy-(bzw. 11-keto)-17a,21-oxido-1,4-pregnadien-3,20-dion, das ebenfalls
flucocorticoide und entzündungshemmende Eigenschaften besitzt und vor allem beachtliche
diuretische Wirkung aufweist.
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Das 21-Fluorderivat kann auch über die 21-Jod-Verbindung hergestellt
werden, Zur Herstellung des 21-Jodids setzt man das 21-Alkyl- oder -Arylsulfonat
mit Natrium-, Kalium- oder Lithiumjodid in einem chemisch gebundenen Sauerstoff
enthaltenden Lösungsmittel im allgemeinen einem Alkanon und insbesondere in Aceton
um. Dabei sollte das Natriumjodid in einem molaren Überschuß vorliegen (pro Mol
Steroid 3 bis 20 Mol Natriumjodid). Das Reaktionsgemisch aus 21-Sulfonat, Natriumjodid
und Aceton wird 3 bis 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das auf diese Weise erhaltene
6-Fluor-11 ß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dionbzw. dessen 11-Ketoderivat
kann durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Vor der Weiterverarbeitung
kann man es dann aus organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Äthanol, Hexan-Kohlenwasserstoffen
usw., umkristallisieren. Man kann es jedoch auch ohne Reinigung in rohem Zustand
weiterverarbeiten.
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Nach dem Auflösen des 21-Jodsteroids in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril,
Dimethylformamid oder Äthylenglykol fügt man Süberfluorid, Antimonfluorid, Kaliumfluorid
od. dgl. zu. Vorteilhaft ist Silberfluorid und Acetonitrü. Das Fluorid wird nach
und nach in kleinen Mengen zugegeben. Außerdem soll die Reaktion, die 1/2 bis 6
Stunden dauert, möglichst unter Ausschluß von Licht vor sich gehen. Nach der Einengung
des Reaktionsgemisches extrahiert man, wie oben beschrieben, und erhält so praktisch
reines 6,21-Difluor-llß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion bzw. dessen 11-Ketoderivat.
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Die Oxydation der gegebenenfalls vorhandenen 11 ß-Oxygruppe erfolgt
in üblicher Weise, z. B. mit Chromsäure in essigsaurer Lösung, wobei äquimolare
Mengen oder ein geringer Überschuß an Chromsäure (10 bis 30 °/o) verwendet werden.
Man kann die Oxydation aber auch mit Halogenamiden oder Imiden, wie N-Bromacetamid,
N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, in Pyridin, Dioxan oder anderen geeigneten
Lösungsmitteln erreichen. Nach Beendigung der Reaktion zerstört man das überschüssige
Oxydationsmittel durch Zugabe von Methyl- oder Äthylalkohol, falls das Oxydationsmittel
Chromsäure ist, oder bei Verwendung von Chromsäure, N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid
und anderen N-Halogenacylamiden und -imiden, durch Zugabe eines Bisulfits. Anschließend
wird die 11-Ketoverbindung in üblicher Weise gewonnen, z. B. durch Extraktion mit
Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, z. B. mit Methylenchlorid; Äthylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Benzol, Toluol, usw. oder auf chromatographischem
Wege.
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In den oben beschriebenen Verfahrensstufen kann sowohl das 6a-Fluor
als auch das 6ß-Fluorepimere verwendet werden. Das 6a-Epimere erhält man jeweils
durch Behandlung der in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, vorliegenden
6ß-Verbindung bei 0° C oder etwas tieferen Temperaturen mit einer wasserfreien
Mineralsäure,
z. B. Salzsäure, in Gegenwart von Alkohol. Die genannte Temperatur sollte während
der gesamten Säurezugabe beibehalten werden. Dann wird das Reaktionsgemisch mehrmals
mit verdünntem Alkali und Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck eingeengt-Das
folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren Beispiel a) 6a-Fluor-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat
(II) 300 mg 6a-Fluor-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wurden in Pyridin
gelöst und auf 0 bis 5'C gekühlt. Dann wurde 0,1 ccm Methansulfonylchlorid zugesetzt,
die Lösung 2 Stunden auf 0 bis 5° C gehalten und darauf in eine Lösung von 3 ccm
konzentrierter Salzsäure in 50 ccm Wasser gegossen. Es fielen 310 mg kristallines
6a-Fluor-llß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat mit einem
Schmelzpunkt von 200 bis 202° C (unter Zersetzung) aus. Die Infrarotabsorption in
Mineralöl betrug: 3570, 3370 cm-' (OH); 1727 cm-' (20-Keton) ; 1665 cm-' (konjugiertes
Keton) ; 1623,1601 cm-1(A1,4); 1360,1342,1172 cm-' (O - SO,).
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b) 6a,21-Difluor-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (IV) Ein Gemisch
aus 100. mg 6a-Fluor-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat
und 50 mg Kaliumfluorid in 1 ccm Dimethylsulfoxyd wurde 18 Stunden auf einem Dampfbad
unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde mit 50 ccm Methylendichlorid verdünnt und zweimal
mit 10 ccm Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über eine Säule von
20 g synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Elution mit einem Gemisch
aus 91 Teilen Hexankohlenwasserstoffen und 9 Teilen Aceton ergab 14 mg festen Stoff,
dessen Infrarotanalyse zeigte, daß es sich bei diesem Stoff um 6a-Fluor-llß-oxy-17a,21-oxido-1,4-pregnadien-3,20-dion
(V) handelte. Absorptionsmaxima in Mineralöl wurden bei 3380 cm-'- (OH) und
1807 cm-' (viergliedriger Ring) festgestellt.
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Die das Hauptprodukt enthaltende Fraktion wurde mit einem Gemisch
aus Hexankohlenwasserstoffen und 12 bis 15 °/o Aceton eluiert. Man erhielt 28 mg
Produkt von denen nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Athylacetat und
Hexankohlenwasserstoffen 16 mg zurückblieben. Der Schmelzpunkt des so gereinigten
6 a,21-Difluor-11 ß,17 a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions lag bei 226 bis
231' C. Infrarotabsorptionsmaxima in Mineralöl bei 3360 cm-' (OH);
1725 cm-' (Keton) ; 1655 cm-' (konjugiertes Keton) und 1597 cm-' (d1,4).
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c) 17a-Oxy-6a,21-difluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion (V) Ein Gemisch
aus 0,3g 11ß,17a-Dioxy-6a,21-difluor-1,4-pregnadien-3,20-dion, 100 mg Chromsäureanhydrid,
10 ccm Eisessig und 0,5 ccm Wasser wurde 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Dann wurde in 50 ccm Eiswasser gegossen und durch Zusatz von verdünntem Natriumhydroxyd
neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und dreimal aus einem
Gemisch von Äthylacetat und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Das gereinigte
Produkt bestand aus 17 a-Oxy-6 a,21-difluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion.
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In gleicher Weise wie im Beispiel 1, a) ergab die Behandlung von 1-Dehydro-6
a-fluorcortison mit Methansulfonylchlorid in Pyridin 6 a-Fluor-17 a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-2l-methansulfonat,
das durch Behandlung mit Kaliumfluorid in Dimethylsulfoxyd gemäß dem Verfahren nach
Beispiel 1, b) in 17a-Oxy-6a,21-difluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion überging.
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An Stelle von 1-Dehydro-6a-fluorhydrocortison oder -cortison, können
als Ausgangsstoff auch die entsprechenden 6ß-Epimeren verwendet werden, worauf bei
Einhaltung etwa neutraler Reaktionsbedingungen 6ß,21-Difluor-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dionund
6ß,21-Difluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion erhalten werden. Diese gehen
bei Behandlung mit Säuren oder Basen in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol
bei Zimmertemperatur, in die 6a-Epimeren über.