DE1083273B

DE1083273B - Verfahren zur Herstellung von quartaeren Ammoniumverbindungen der Tetrahydrofuranreihe

Info

Publication number: DE1083273B
Application number: DEG21790A
Authority: DE
Inventors: Dr Conrad H Eugster; Dr Rolf Denss; Dr Franz Haefliger; Dr Bruno Hofer; Dr Rudolf Pfister; Dr Markus Zimmermann
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1956-03-28
Filing date: 1957-03-27
Publication date: 1960-06-15

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von quartären Ammoniumverbindungen der Tetrahydrofuranreihe, die der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von quartären Ammoniumverbindungen

der Tetrahydrofuranreihe

R» —

An

entsprechen, in der η eine ganze Zahl von 0 bis 4, R einen niedrigmolekularen Alkyl-, Oxyalkyl- oder Alkoxyalkylrest oder den Phenylrest, R₁ und R₂ aliphatische Kohlenwasserstoffreste, R₃ einen aliphatischen oder araliphatisehen Kohlenwasserstoffrest und Αη^Θ ein einwertiges Anion, insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure, oder ein Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeuten.

Diese Verbindungen besitzen wertvolle neurophysiologische Eigenschaften. Sie besitzen muscarinähnlicheparasympathicomimetische Wirkung (Stillstand der Herztätigkeit am isolierten Froschherz) und stellen eine synthetisch leicht zugängliche Verbindungsklasse dar, die eine dem Muscarin entsprechende direkte Wirkung ausübt. Die praktisch verwendeten Parasympathicomimetica wirken nämlich indirekt, indem sie Cholinesteraseinhibitoren sind und auf diese Weise den Abbau des für die parasympathicomimetische Wirkung im Organismus verantwortlichen Acetylcholins verhindern. Demgegenüber sind die neuen Verbindungen direkte Reizstoffe, die den Acetylcholinwirkungsmechanismus nicht beeinflussen.

Ihre Herstellung ist z. B. dadurch gekennzeichnet, daß man eine tertiäre Base der allgemeinen Formel

35 ,R₁

■n:

¹R₂

mit einem reaktionsfähigen Ester eines aliphatischen oder araliphatischen Alkohols der allgemeinen Formel

R₃-An',

wobei n, R, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben und An' den Säurerest einer Halogenwasserstoffsäure, Alkylschwefelsäure oder Arylsulfonsäure bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend Αη'^Θ durch ein anderes Anion ersetzt.

Die Quaternisierung der tertiären Basen kann in Anoder Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel seien beispielsweise Diäthyläther, Aceton,

Anmelder: J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. F. Zumstein und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 28. März und 14. Juni 1956

Dr. Conrad H. Eugster, Wallisellen, Zürich, Dr. Rolf Denss, Dr. Franz Häfliger, Basel, Dr. Bruno Hofer, Münchenstein, Basel,

Dr. Rudolf Poster, Basel,

und Dr. Markus Zimmermann, Riehen, Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

Butanon, Äthylacetat, Tetrahydrofuran und Benzol genannt. Der Austausch eines Anions durch ein anderes kann z. B. mittels doppelter Umsetzung, z. B. eines Jodids einer oben definierten Ammoniumbase mit einem Silbersalz, z. B. mit einer Silberchloridsuspension oder einer Silbernitratlösung, erfolgen. Andererseits kann man auch Lösungen von definitionsgemäßen Ammoniumsalzen mit Säuren oder mit Salzen versetzen, deren Anionen mit den quaternären Ammoniumbasen schwerlösliche Salze bilden. Schließlich erhält man eine große Zahl von Salzen dadurch, daß man die Base aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt, z. B. mittels eines Anionenaustauscherharzes oder, bei Verwendung eines Halogenids, z. B. auch mittels feuchten Silberoxyds, und hierauf die Base mit einer beliebigen Säure neutralisiert.

Ein anderes Herstellungsverfahren besteht darin, daß man ein Tetrahydrofuran der allgemeinen Formel

-An"

in der An" einen reaktionsfähigen Substituenten, wie ζ. B. ein Halogenatom, bedeutet und R und η die oben

003 530/532

— C -C-N^-R₂

C Γ

I I

OH OH

3 4

angegebene Bedeutung haben, mit einem tertiären Amin mischen solcher einzelne optisch aktive Stereoisomere in

der allgemeinen Formel an sich bekannter Weise, z. B. durch Überführung der

J^ quartären Ammoniumbasen in Salze optisch aktiver

/ - Säuren, gewinnen.

Ν\~·^2 5 Die nachstehenden Beispiele sollen die Durchführung

R₃ der erfindungsgemäßen Verfahren näher erläutern.

in der R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung Beispiel 1

haben, umsetzt und gegebenenfalls anschließend das

Anion An" durch ein anderes Anion ersetzt. io Ig S-Dimethylamino-S-äthyl-tetrahydrofuran (Kp._u

Schließlich kann man auch ein gegebenenfalls durch 60 bis 62° C) wird in 5 ecm trockenem Äther mit 1 ecm einen bis vier Reste R substituiertes Salz eines quartären Methyljodid versetzt, wobei Erwärmung des Äthers ein-2-Ammoniobutan-l,4-diols der allgemeinen Formel tritt und quatemäres Salz auskristallisiert. Nach zwei

stündigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch ® 15 einige Minuten unter Rückfluß gekocht, der Niederschlag

. e abgenutscht und aus Äthanol—Äther oder aus Isopro-

panol—Äther umkristallisiert. Das Methojodid des 3-Dimethylamino-5-äthyl-tetrahydrofurans ist ein weißes, leicht wasserlösliches Salz und schmilzt bei 140,5 bis ao 141⁰C.

Durch Behandeln des quaternären Jodids mit einer Silberchloridsuspension in Wasser erhält man in üblicher in der R, R₁, R₂, R₃ und An® die oben angegebene Be- Weise das sehr hygroskopische quatemäre Chlorid, deutung haben, mit einem ringschließenden Mittel, das erst nach sorgfältigem Trocknen im Hochvakuum insbesondere Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Brom- 25 aus Äthanol—Äther kristallin erhalten werden kann, wasserstoffsäure, gegebenenfalls unter Ersatz des Anions F. 150 bis 151° C.
durch dasjenige der ringschließenden Säure, behandeln. Das Tetrachloroaurat der quaternären Base kristalli-

Die als Ausgangsstoffe für das erstgenannte Herstel- siert aus Wasser in feinen, gelben Blättchen vom F. 116 längsverfahren in Betracht kommenden tertiären Basen bis 117° C.
kann man nach an sich bekannten Methoden herstellen. 30 ■ _ . . . _

Als reaktionsfähige Ester von aliphatischen und arali- ^

phatischen Alkoholen können z. B. Halogenide, wie Me- 1.03 g 3-Dimethylamino-tetrahydrofuran vom Kp._8O

thyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, 77 bis 78° C (Hydrochlorid F. 138 bis 140° C) werden n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, Allyl-, Crotyl-, in 5 ecm trockenem Äther gelöst und mit 1 ecm Methallylchlorid, -bromid oder -jodid, Dimethylsulfat 35 Methyljodid versetzt. Die Reaktion tritt rasch unter und Diäthylsulfat, p-Toluolsulfonsäure-methylester, Ben- Erwärmen und Auskristallisieren des N-Tetrahydrofurylzyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Methylbenzyl- (3)-trimethyl-ammoniumjodids ein. Nach 2stündigem und jS-Phenyläthyl-chlorid und -bromid, Verwendung Stehenlassen und anschließendem kurzem Kochen unter finden. Rückfluß wird das quatemäre Salz abgenutscht und aus

Die weiterhin als Ausgangsstoffe dienenden 3-Halogen- 40 Äthanol—Äther umkristallisiert. Man erhält es in Form tetrahydrofurane sind zum Teil bekannt, oder sie können von langen prismatischen Nadeln vom F. 226 bis 226,5° C. ebenfalls nach an sich bekannten Methoden hergestellt Das quatemäre Chlorid kann aus dem Jodid z. B.

werden. durch Schütteln mit einer Suspension von Silberchlorid

Geeignete tertiäre Amine sind beispielsweise Tri- in 50°/₀igem Methanol, Filtrieren und Eindampfen der methylamin, Triäthylamin, Dimethyl-n-butylamin, Di- 45 methanolischen Lösung gewonnen werden. Aus absolutem methyl-allylamin, Dimethyl-benzylamin oder Dimethyl- Isopropanol—Aceton kristallisiert es in langen farblosen {(S-phenyl-äthyl)-amin. Nadeln vom F. 298 bis 299° C, die äußerst hygroskopisch

Für Verfahren zur Herstellung von Ausgangsstoffen und wasserlöslich sind.

wird im Rahmen der Erfindung kein Patentschutz Das Tetrachloroaurat wird durch Zufügen von GoId-

teansprucht. 50 chlorwasserstoffsäure zur wäßrigen Lösung des Chlorids

Im Tetrahydrofuranring nicht weitersubstituierte Am- erhalten und kristallisiert aus 50°/₀igem Methanol in Form moniumsalze bzw. die ihnen zugrunde liegenden quar- von schwerlöslichen, glänzenden Blättchen, die bei 228 tären Ammoniumbasen liegen naturgemäß in zwei bis 229° C schmelzen, nach Braunfärbung bei 220° C.
enantiomorphen Formen vor; die Einführung von Sub-

stituenten in den Tetrahydrofuranring hat das Auftreten 55 Beispiel 3

von Stereoisomerenpaaren mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften zur Folge. Bei Reaktionen an Asym- 0,2 g djl^^.S.S-Tetramethyl-S-dimethylamino-tetrametriezentren kann das mengenmäßige Verhältnis der liydrofuran (Kp._n 56 bis 57° C) werden in 1 ecm Aceton entstehenden Stereoisomeren durch die Reaktionsbedin- gelöst und mit 0,09 ecm Methyljodid versetzt. Das d,l-N-gungen beeinflußt und unter Umständen ein einziges 60 [2,2,5,5-Tetramethyl-tetrahydrofuryl-(3)]-trimethyl-am-Paarvon enantiomorphen Stereoisomeren erhalten werden. moniumjodid beginnt nach dem Anreiben bald auszu-Insbesondere wenn sich neben einem Asymmetriezentrum kristallisieren, sein Schmelzpunkt liegt bei 255° C.
ein negativer Substituent, z. B. eine Oxogruppe, befindet, ■ Analog wird aus !^^,S.S-Tetramethyl-S-dimethylamiist eine Umwandlung eines einzelnen oder einer geringen no-tetrahydrofuran ([a]f = —0,722° ± 0,02° unverdünnt) Anzahl von Stereoisomerenpaaren in eine größere Anzahl 65 mit Methyljodid das l-N-[2,2,5,5-Tetramethyl-tetrahydrosolcher durch Racemisierung möglich. Gemische von furyl-(3)]-trimethyl-ammonium-jodid vom F. 160° C und mehreren Stereoisomerenpaaren können beispielsweise [a]f = —23,0° ± 0,5° (c = 10 in Wasser) erhalten. Ebendurch fraktionierte Kristallisation oder Destillation oder falls in analoger Weise erhält man aus dem d,l-2,2,5,5-Tedurch Verteilungsverfahren getrennt werden. Weiterhin traäthyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran vom Kp._u kann man aus einzelnen Stereoisomerenpaaren oder Ge- 70 110 bis 112° C mit Methyljodid das d,l-N-[2,2,5,5-Tetra-

5 6

äthyl-tetrahydrofuryl-(3)]-trimethyl-ammoniumjodidvom Beispiele

F. 208° C, mitBenzylchloriddasd.l-N-P^.SjS-Tetraäthyl- - Ein rohes Gemisch stereoisomerer 3-Dimethylaminotetrahydrofuryl-(3)]-N-benzyl-N,N-dimethyl-ammonium-5-(a-oxyäthyl)-tetrahydrofurane (hellbraunes Öl) wird in chlorid vom F. 181° C und mit Dimethylsulfat das 20 ecm trockenem Äther gelöst und dann mit 2 ecm d,l-N-[2,2,5,5-Tetraäthyl-tetrahydrofuryl-(3)]-trimethyl- 5 Methyljodid etwa 14 Stunden stehengelassen. Anschlieammonium-methylsulfat vom F. 130° C. ßend kocht man das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter

Rückfluß, dekantiert den Äther vom ausgeschiedenen

Beispiel4 Gemisch stereoisomerer quartärer Jodide ab und führt

letzteres durch Schütteln mit einer wäßrigen Silber-

90mg3-Dimethylamino-5-methyl-tetrahydrofuranwer- io chloridsuspension in das entsprechende Gemisch von den in 1 ecm Aceton gelöst und mit 0,5 ecm Methyljodid stereoisomerenN-[5-(a-Oxyäthyl)-tetrahydrofuryl-(3)]-triversetzt. Unter Erwärmen der Lösung erfolgt alsbald methyl-ammoniumchloriden über. Nach dem Eindampfen Abscheidung des N-[5-Methyl-tetrahydrofuryl-(3)]-tri- der wäßrigen Lösung und Trocknen des Rückstandes im methyl-ammoniumjodids, das nach Umkristallisieren aus Hochvakuum kristallisiert das quartäre Chloridgemisch. Isopropylalkohol bei 128 bis 132° C schmilzt. 15 Bei dem Umkristallisieren aus Isopropanol—Aceton

In analoger Weise erhält man mit Allylbromid das erhält man feine, zu Büscheln vereinigte Nädelchen, die N-fS-Methyl-tetrahydrofuryl-ß^-N-allyl-^N-dimethyl- bei 149 bis 150°C und nach erneutem Umkristallisieren ammoniumbromid vom F. 126 bis 128° C (ausI Aceton—· bei 154 bis 155° C schmelzen und äußerst hygroskopisch Methanol) und aus dem 3-Diäthylamino-tetrahydrofuran sind.

vom Kp._lo 62 bis 63°C mit Methyljodid das N-Tetrahydro- 20. Durch fraktionierte Kristallisation des Gemisches der furyl-(3)-N-methyl-N,N-diäthyl-ammoniumjodid vom Stereoisomeren nach Überführen in die Tetrachloroaurate F. 168 bis 171°C; aus dem S-Dimethylamino-S-phenyl- erhält man die reinen isomeren Tetrachloroaurate vom tetrahydrofuran vom Kp._lo 134,5 bis 136,5°C das F. 114,5 bis 115°C und F. 151 bis 152,5°C.
N-[5-Phenyl-tetrahydrofuryI-(3)]-trimethyl-ammonium-

jodid vom F. 116 bis 120°C; aus dem 2-Äthyl-3-dimethyl- 25 Beispiel 7

amino-tetrahydrofuran vom Kp._lo 52 bis 53° C das

N-[2 -Äthyl -tetrahydrofuryl] (3)] -trimethyl- ammonium- 2,5-Dimethyl-2,5-diäthyl-3-dimethylamino-tetrahydro-

jodid vom F. 112 bis 116° C; aus dem 2,5-Dimethyl-3-di- furan (hellbraune Flüssigkeit von basischem Geruch) methylamino-tetrahydrofuran vom Kp.₁₂ 48 bis 51⁰C das wird in Äther gelöst und mit überschüssigem Methyljodid N-[2,5-Dimethyl-tetrahydrofuryl-(3)]-trimethyI-ammo- 30 versetzt. Das ausgeschiedene N-[2,5-Dimethyl-2,5-diniumjodid vom F. 162 bis 164⁰C (aus Methanol—Äthyl- äthyl-tetrahydrofuryl-(3)]-trimethyl-ammoniumjodidwird acetat); aus dem 3-(N-Methyl-N-n-butylamino)-tetra- aus Isopropanol—Äther umkristallisiert, wobei es in hydrofuran vom Kp.„,₀₄ 84 bis 85° C das N-Tetrahydro- Form schwachgelblicher Nädelchen vom F. 172 bis 174° C furyl-(3)-N-n-butyl-N,N-dimethyl-ammoniumjodid vom erhalten wird.
F. 144 bis 146°C (aus Aceton-Isopropylalkohol-Gemisch) 35 Beismel 8

und aus dem 3-(N-Methyl-N-benzylamino)-tetrahydro- '

furan vom Kp.₀,₀₁ 84 bis 85° C das N-Tetrahydrofuryl- 15,1 g 3-Brom-tetrahydrofuran werden im Autoklav

(3)-N-benzyl-N,N-dimethyl-ammoniumjodid vom F. 164 mit 135 g einer 15°/_oigen Lösung von Trimethylamin in bis 167° C. Benzol 8 Stunden auf 120 bis 13Q°C erhitzt. Nach beBeispiel 5 ⁴° ^en(ieter Reaktion wird das auskristallisierte Reaktions

produkt abfiltriert, mehrmals mit Benzol nachgewaschen

2,03 g d.l^S-Dmethyl^S-dihydroxy-S-dimethyl- und hierauf aus einem Isopropylalkohol-Aceton-Gemisch aminohexan, ein wasserhelles viskoses Öl vom Kp.₀,₀₀₂₅ umkristallisiert. Das sehr hygroskopische Tetrahydro-60 bis 65° C, werden in 10 ecm Aceton gelöst und mit furyl-(3)-trimethyl-ammoniumbromid schmilzt im evaku-0,67 ecm Methyljodid versetzt. Das d,l-N-[2',5'-Dimethyl- 45 ierten Röhrchen bei 249 bis 251°C unter Zersetzung.
2',5'-dihydroxy-hexyl-(3')]-trimethyl-ammoniumjodid .

kristallisiert sofort aus, sein Schmelzpunkt liegt bei .Beispiel y

293° C. 0,6 g 3-Brom-5-(a-oxyäthyl)-tetrahydrofuran werden in

0,165 g dieses quaternären Ammoniumjodids werden in 3 ecm absolutem Methanol gelöst, mit 1,5 ecm Trimethyl-5 ecm Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung wird sehr 50 amin versetzt und im zugeschmolzenen Rohr 20 Stunden langsam durch eine Säule aus 1 g des unter der Be- auf 6O⁰C erhitzt. Darauf vertreibt man bei 50 bis 6O⁰C zeichnung Amberlite I. R. 120 im Handel befindlichen die flüchtigen Anteile im Stickstoffstrom, versetzt den Ionenaustauschers (Η-Form) laufen gelassen und die Rückstand mit Äther und dekantiert den letzteren nach Säule mit Wasser nachgewaschen, bis der Ablauf neutral einigem Stehen vom abgeschiedenen dickflüssigen Öl. reagiert. Nun wird mit 5 ecm ln-Schwefelsäure eluiert 55 Dieses stellt das rohe Bromid der N-[5-(a-Oxyäthyl)- und die Säule wiederum mit Wasser bis zur neutralen tetrahydrofuryl-(3)]-trimethyl-ammoniumbase dar.
Reaktion nachgewaschen. Das schwefelsaure Eluat wird . .

im Vakuum bis zur Syrupkonsistenz eingeengt, hierauf .Beispiel IU

mit 1 ecm 33 °/_oiger Schwefelsäure versetzt und 2 Stunden 1 g 3 - Dimethylamino - 5 - oxymethyl - tetrahydrofuran

auf 95°C erhitzt. Das hellbraune Reaktionsgemisch wird 60 vom Kp._u 122 bis 12O⁰C wird in 5 ecm Aceton gelöst mit Wasser auf 20 ecm verdünnt, sehr langsam über eine und mit 1 ecm Methyljodid versetzt, wobei Erwärmung Säule aus 9 g des Handelsproduktes Amberlite LRJV B eintritt. Man läßt die Reaktionslösung etwa 4 Stunden (OH-Form) filtriert und diese mit destilliertem Wasser stehen, dampft dann überschüssiges Methyljodid und bis zur neutralen Reaktion nachgewaschen. Das Eluat Lösungsmittel ab und trocknet den öligen Rückstand im wird mit 0,ln-Jodwasserstoffsäure eben schwach lack- 65 Hochvakuum. Das nicht kristallisierende N-[5-Oxymethyl mussauer gestellt und das ganze im Vakuum zur Trockne tetrahydrofuryl-(3)]-trimethyl-ammoniumjodid wird zur eingedampft. Der Rückstand kristallisiert sofort und Charakterisierung mit der gleichen Menge Acetanhydrid wird viermal mit Aceton verrieben. Das so erhaltene 1 Stunde unter zeitweiligem gelindem Erwärmen ged,l-N-[2,2,5,5-Tetramethyl-tetrahydrofuryl-(3)]-trimethylschüttelt. Hierauf dampft man die Essigsäure und das ammoniumjodid schmilzt bei 249° C. 70 überschüssige Acetanhydrid im Vakuum bei 50 bis 6O⁰C

ab und trocknet den Rückstand im Hochvakuum. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol — Äthylacetat schmilzt das so erhaltene N-[5-Acetoxymethyltetrahydrofuryl-(3)]-trimethyl-ammoniumjodid bei 177 bis 180⁰C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von quartären Ammoniumverbindungen der Tetrahydrofuranreihe der allgemeinen Formel

in der η eine ganze Zahl von 0 bis 4, R einen niedrigmolekularen Alkyl-, Oxyalkyl- oder Alkoxyalkylrest oder den Phenylrest, R₁ und R₂ aliphatische Kohlenwasserstoffreste, R₃ einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und An® ein einwertiges Anion oder ein Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine tertiäre Base der allgemeinen Formel

,R₁

R_n-

-n:

30

35

in der An' den Säurerest einer Halogenwasserstoffsäure, Alkylschwefelsäure oder Arylsulfonsäure bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend Αη'^Θ durch ein anderes Anion ersetzt.

2. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 bezeichneten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,

daß man ein Tetrahydrofuranderivat der allgemeinen Formel

-An"

in der An" einen reaktionsfähigen Substituenten bedeutet, mit einem tertiären Amin der allgemeinen Formel

umsetzt und gegebenenfalls anschließend das Anion Αη"^Θ durch ein anderes Anion ersetzt.

3. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 bezeichneten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gegebenenfalls durch 1 bis 4 Reste R substituiertes Salz eines quartären 2-Ammoniobutan-1,4-diols der allgemeinen Formel

— C

C-N^R₂

— C— —C —

OH

An⁶

mit einem ringschließenden Mittel, gegebenenfalls unter Ersatz des Anions durch dasjenige der ringschließenden Säure, behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 696 779,700 036, 704 300; USA.-Patentschrift Nr. 2 123 653;
Journal of the American Chemical Society, 67, 1945, S. 415, 416.