DE1081889B

DE1081889B - Process for the production of new esters of testosterone and 19-nortestosterone

Info

Publication number: DE1081889B
Application number: DEA31086A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Egon Richard Diczfalusy; Ove Birger Fernoe; Hans Jakob Fex; Knut Bertil Hoegberg
Original assignee: Leo AB
Current assignee: Leo AB
Priority date: 1958-01-14
Filing date: 1959-01-07
Publication date: 1960-05-19

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Testosterons und 19-Nortestosterons Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Testosterons und des 19-Nortestosterons.Process for the production of new esters of testosterone and 19-nortestosterone The invention relates to a process for the production of new esters of testosterone and 19-nortestosterone.

Androgene werden im allgemeinen in Form von Injektionen verabfolgt, weil durch orale Verabreichung die androgene Wirkung im allgemeinen beeinträchtigt wird. Für Injektionszwecke werden die androgenen Verbindungen vorzugsweise in Ölen, wie Sesamöl oder anderen pflanzlichen Ölen, gelöst oder suspendiert.Androgens are generally given in the form of injections, because oral administration generally adversely affects the androgenic effect will. For injection purposes, the androgenic compounds are preferably in oils, such as sesame oil or other vegetable oils, dissolved or suspended.

Es ist bekannt, daß in einigen Fällen durch Veresterung von eine Hydroxylgruppe enthaltenden Steroidhormonen die hormonale Wirkung verstärkt und verlängert werden kann. So ist vor mehreren Jahren Testosteron als Propionat verabfolgt worden.It is known that in some cases the hormonal effect can be increased and prolonged by esterification of steroid hormones containing a hydroxyl group. For example, several years ago testosterone was administered as propionate.

Wenn auch durch die Verwendung von Testosteronpropionat an Stelle des Testosterons selbst erheblich bessere therapeutische Ergebnisse erhalten wurden, so sind dennoch Forschungen mit dem Ziele weitergeführt worden, neue Ester mit noch besserer Wirksamkeit zu finden. Diese Forschungen haben zur Schaffung einer Reihe von neuen Estern geführt, von denen die wirksamsten, soweit bisher festgestellt werden konnte, jene der ß-Phenylpropionsäure, der Önanthsäure, der Hexahydrobenzoesäure und der fl-Cyclopentylpropionsäure sind.Albeit through the use of testosterone propionate in place significantly better therapeutic results were obtained from testosterone itself, so research has nevertheless been continued with the aim of creating new esters with still to find better effectiveness. This research has led to the creation of a number led by new esters, of which the most effective so far determined that of ß-phenylpropionic acid, enanthic acid, hexahydrobenzoic acid and the fl-cyclopentylpropionic acid.

Als Maß für die verlängerte Aktivität der Androgene dient das Gewicht der Prostata oder der Sainenbläschen von kastrierten Tieren nach einer einzigen Injektion des Androgens. Die folgende Tabelle 1 zeigt die an kastrierten Ratten bestimmte Wirksamkeit einer Anzahl von bekannten Testosteronestem. Für jeden dieser Ester ist die Aktivität als Gewicht (in mg) des Ventrallappens der Prostata (bezeichnet mit VL) und des Samenbläschens (bezeichnet mit SB) angegeben, wobei die Bestimmung jeweils 4:2 Tage nach einer einzigen subkutanen Injektion des Esters vorgenommen wurde. Tabelle 1 Testosteronester Dosis in mg VL SB 1 Testosteron in mg in mg Propionat ................ 8,7 26 76 17,4 25 71 ß-Phenylpropionat ........ 8,7 34 82 17,4 78 128 önanthat ................ 2,17 61 92 4,35 106 134 Hexahydrobenzoat ........ 2,17 75 124 4,35 131 186 ß-Cyclopentylpropionat .... 2,17 52 138 t 4,35 158 183 Die Ester wurden in gleichen Volumina von Erdnußöl verabfolgt, wobei jedesmal mit einer Gruppe von sieben Testtieren gearbeitet wurde, so daß jede der in der Tabelle angegebenen Zahlen den Mittelwert von sieben Gewichtsbestimmungen darstellt.The weight of the prostate or the Saint vesicles of castrated animals after a single injection of the androgen is used as a measure of the prolonged activity of the androgens. Table 1 below shows the efficacy of a number of known testosterone esters determined on castrated rats. For each of these esters, the activity is given as the weight (in mg) of the ventral lobe of the prostate (denoted by VL) and of the seminal vesicle (denoted by SB), the determination in each case being made 4: 2 days after a single subcutaneous injection of the ester. Table 1 Testosterone ester dose in mg VL SB 1 testosterone in mg in mg Propionate ................ 8.7 26 76 17.4 25 71 ß-Phenylpropionate ........ 8.7 34 82 17.4 78 128 oenanthate ................ 2.17 61 92 4.35 106 134 Hexahydrobenzoate ........ 2.17 75 124 4.35 131 186 ß-Cyclopentyl propionate .... 2.17 52 138 t 4.35 158 183 The esters were administered in equal volumes of peanut oil, each time working with a group of seven test animals, so that each of the numbers given in the table represents the mean of seven weight determinations.

Diese Ergebnisse zeigen, daß die Wirksamkeit des ß-Phenylpropionats nur wenig besser ist als jene des Propionats, wogegen die übrigen Ester selbst dann eine wesentliche Verbesserung ergeben, wenn die Dosis bloß ein Viertel jener beträgt, die beim Propionat verabfolgt wurde.These results show that the effectiveness of the ß-phenylpropionate is only slightly better than that of propionate, whereas the other esters even then make a significant improvement if the dose is only a quarter of that which was administered for propionate.

Ziel der Erfindung ist es, eine Gruppe von neuen Estern der Androgene Testosteron und 19-Nortestosteron zu schaffen, durch die eine erhöhte Ausnutzung der anabolen oder androgenen bzw. anabolen und androgenen Effekte der Steroide im Organismus möglich gemacht wird. Die neuen Ester des Testosterons und 19-Nortestosterons sind geeignet, diesen Effekt bzw. diese Effekte im Organismus für längere Zeit als die nicht veresterten Steroide oder die bekannten Ester aufrechtzuerhalten. Dabei können gleiche oder bessere Effekte als bisher unter Anwendung verringerter Dosen und einer geringeren Anzahl von Injektionen erreicht werden. Die neuen Steroidester enthalten Reste von fl-(-p-Alkoxyphenyl)-propionsäuren - der- allgemeinen - Formel worin R einen Alkylrest mitl bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet; diese Ester werden erfindungsgemäß hergestellt, indem die in Frage stehenden Steroide in der 17-Stellung in bekannter Weise mit einem zur Veresterung geeigneten Derivat einer Säure der obengenannten Art verestert werden.The aim of the invention is to create a group of new esters of the androgens testosterone and 19-nortestosterone, by means of which an increased utilization of the anabolic or androgenic or anabolic and androgenic effects of the steroids in the organism is made possible. The new esters of testosterone and 19-nortestosterone are suitable to maintain this effect or these effects in the organism for a longer time than the non-esterified steroids or the known esters. The same or better effects than before can be achieved by using reduced doses and a smaller number of injections. The new steroid esters contain residues of fl - (- p-alkoxyphenyl) -propionic acids - the - general - formula wherein R is an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms; these esters are prepared according to the invention by esterifying the steroids in question in the 17-position in a known manner with a derivative of an acid of the type mentioned above which is suitable for esterification.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsforrn des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Säurechlorid oder ein Anhydrid der jeweiligen Säure verwendet, wobei die Reaktion im allgemeinen glatt und mit zufriedenstellenden Ausbeuten bei Temperaturen verläuft, die die Zimmertemperatur nicht überschreiten.According to a preferred embodiment of the method according to the invention an acid chloride or an anhydride of the respective acid is used, the Reaction generally smooth and with satisfactory yields at temperatures runs that do not exceed room temperature.

Die niedrigen Glieder der Reihe der fl-(p-Alkoxyphenyl)-propionsäuren mit 1, 3 und 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, deren Säurereste einen Teil der erfindungsgemäß hergestellten Ester bilden, sind aus j. Am. Chem. Soc., 70, S. 255 (1948), bekannt; in dieser Literaturstelle -,verden auch die entsprechenden Säurechloride erwähnt. In Chemical Abstracts, 49, 13 936i (1955), sind die ß-(p-Isopropoxyphenyl)-, fl-(p-Isobutoxyphenyl)- und ß-(p-Isopentoxyphenyl)-propionsäuren beschrieben worden.The lower members of the series of fl- (p-alkoxyphenyl) propionic acids with 1, 3 and 4 carbon atoms in the alkoxy group, the acid radicals of which form part of the esters prepared according to the invention, are from j. At the. Chem. Soc., 70, p. 255 (1948); In this reference, the corresponding acid chlorides are also mentioned. In Chemical Abstracts, 49, 13 936i (1955), the β- (p-isopropoxyphenyl), fl- (p-isobutoxyphenyl) and β- (p-isopentoxyphenyl) propionic acids have been described.

Säuren mit anderen Alkoxygruppen können entweder in analoger Weise oder aus ß-(p-Hydroxyphenyl)-propionsäure oder deren Estem, z. B. gemäß j. Am. Chem. Soc., 68, 2598 (1946), hergestellt werden. Für einige der Säuren, die bisher in der Literatur nicht beschrieben worden sind, sind die Schmelzpunkte in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Schmelzpunkte von Säuren der allgemeinen Formel p-CH3- (CHJ. - 0 - C6HCH,CH,COOH Fp.in'C 103 bis 104 4 74 bis 75 5 73 bis 74 6 70 bis 71 7 69 bis 70 9 77 bis 78 11 81 bis 82 Die Säurechloride können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Erhitzen der entsprechenden Säuren mit einem Überschuß von Thionylchlorid am Wasserbad. Die Säureanhydride können gemäß dem in j. Chem. Soc. (1952), S. 741, beschriebenen Verfahren erhalten werden.Acids with other alkoxy groups can either be prepared in an analogous manner or from ß- (p-hydroxyphenyl) propionic acid or their esters, e.g. B. according to j. At the. Chem. Soc., 68, 2598 (1946). For some of the acids that have not yet been described in the literature, the melting points are given in Table 2 below. Table 2 Melting points of acids of the general formula p-CH3- (CHJ. - 0 - C6HCH, CH, COOH M.p. in'C 103 to 104 4 74 to 75 5 73 to 74 6 70 to 71 7 69 to 70 9 77 to 78 11 81 to 82 The acid chlorides can be prepared in a known manner, e.g. B. by heating the corresponding acids with an excess of thionyl chloride on a water bath. The acid anhydrides can according to the method described in j. Chem. Soc. (1952), p. 741, can be obtained.

Die Veresterung gemäß der Erfindung geht besonders glatt in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, die auch während der Veresterung als Lösungsmittel dienen kann, vor sich. Es können aber auch andere Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie mit dem Säurederivat nicht reagieren. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Chloroform, Benzol und Äther.The esterification according to the invention proceeds particularly smoothly in the presence of an organic base such as pyridine, which can also serve as a solvent during the esterification. However, other solvents are used, provided that they do not react with the acid derivative. Examples of such solvents are chloroform, benzene and ether.

In der nachstehenden Tabelle 3 sind die an kastrierten Ratten bestimmten Aktivitäten vom bekannten Testosteronönanthat und von einer Anzahl von Estern gemäß der Erfindung angegeben. jeder der Aktivitätswerte gibt den Mittelwert des Gewichtes des Ventrallappens der Prostata (VL) bzw. des Samenbläschens (SB) aus Bestimmungen an, die an zehn Tieren 42 Tage nach einer einzigen Injektion mit der zu prüfenden Verbindung vorgenommen worden sind. Alle Injektionen wurden subkutan in gleichen Volumina von Isopropylmyristat gegeben. Tabelle 3 Testosteronester Dosis in mg VI- SB 1 Testosteron in mg in mg_ Önanthat ................ 4,35 234 354 fl-(p-Methoxyphenyl)- 8,7 307 574 4,35 167 293 propionat .............. 8,7 343 808 ß-(p-Propoxyphenyl)- 4,35 140 248 propionat .............. 8,7 340 678 ß-(p-Hexoxyphenyl)- 4,35 574 1269 propionat .............. 8,7 782 1784 Kontrollversuch .......... 0 11 40 Aus der Tabelle ergibt sich, daß die Aktivität der Ester gemäß der Erfindung gleich oder wesentlich höher ist als jene des Önanthats, insbesondere im Falle der Hexoxyverbindung. Bei weiteren Versuchen wurde an abgebrauste Ratten subkutan Testosteronönanthat und Hexoxy-, Heptoxy- -und Octoxyphenylpropionate gemäß der Erfindung in gleichen Volumina von Erdnußöl verabreicht. Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben, wobei jeder der Aktivitätswerte den Mittelwert des Gewichtes des ventralen Prostatalappens (VL) und des Samenbläschens (SB) darstellt. Die Bestimmungen erfolgten bei je neun Tieren 42 Tage nach der Injektion. Tabelle 4 Dosis in mg VL SB Testosteronester Testosteron in mg in mg Önanthat ................ 4,35 146 261 8,70 181 305 ß-(p-Hexoxyphenyl)- 1,7 317 613 propionat .............. 3,4 387 1008 ß-(p-Heptoxyphenyl)- 618 577 1410 propionat .............. 2,4 314 704 ß-(p-Octoxyphenyl)- 4,8 505 1226 propionat .............. 1,9 204 410 3,8 350 833 Aus der vorstehenden Tabelle folgt, daß besonders gute Ergebnisse erhalten werden, wenn die Alkoxy" gruppe in p-Stellung der Phenylgruppe in den erfmdungsgemäßen Estern 6, 7 oder 8 Kohlenstoffalome aufweist, da wesentlich niedrigere Dosen dieser neuen Ester eine höhere androgene Aktivität zeigen, als sie mit höheren Dosen der bekannten Ester erhalten wird. Table 3 below shows the activities of the known testosterone enanthate and a number of esters according to the invention, determined on castrated rats. Each of the activity values indicates the mean value of the weight of the ventral lobe of the prostate (VL) or of the seminal vesicle (SB) from determinations carried out on ten animals 42 days after a single injection with the compound to be tested. All injections were given subcutaneously in equal volumes of isopropyl myristate. Table 3 Testosterone Ester Dose in mg VI- SB 1 testosterone in mg in mg_ Enanthate ................ 4.35 234 354 fl- (p-methoxyphenyl) - 8.7 307 574 4.35 167 293 propionate .............. 8.7 343 808 β- (p-propoxyphenyl) - 4.35 140 248 propionate .............. 8.7 340 678 β- (p -hexoxyphenyl) - 4.35 574 1269 propionate .............. 8.7 782 1784 Control attempt .......... 0 11 40 The table shows that the activity of the esters according to the invention is equal to or significantly higher than that of enanthate, especially in the case of the hexoxy compound. In further experiments testosterone enanthate and hexoxy-, heptoxy- and octoxyphenylpropionate according to the invention were administered subcutaneously to blown rats in equal volumes of peanut oil. The results obtained in these experiments are shown in Table 4, each of the activity values being the mean value of the weight of the ventral prostate lobe (VL) and the seminal vesicle (SB). The determinations were made in nine animals each 42 days after the injection. Table 4 Dose in mg VL SB Testosterone esters testosterone in mg in mg Enanthate ................ 4.35 146 261 8.70 181 305 β- (p -hexoxyphenyl) - 1.7 317 613 propionate .............. 3.4 387 1008 β- (p-heptoxyphenyl) - 618 577 1410 propionate .............. 2.4 314 704 β- (p-Octoxyphenyl) - 4.8 505 1226 propionate .............. 1.9 204 410 3.8 350 833 It follows from the table above that particularly good results are obtained when the alkoxy group in the p-position of the phenyl group in the esters according to the invention has 6, 7 or 8 carbon atoms, since considerably lower doses of these new esters show a higher androgenic activity than it is obtained with higher doses of the known esters.

Schließlich sind in der folgenden Tabelle 5 die Ergebnisse von Versuchen angegeben, bei welchen die Gewichtsbestimmungen am ventralen Prostatalappen (VL) und am Samenbläschen (SB) der Versuchstiere 60 Tage nach der Injektion durchgeführt worden sind; die Tierversuche wurden mit kastrierten Ratten ausgeführt, wobei alle Injektionen subkutan in gleichen Volumina von Erdnußöl verabreicht wurden. jeder der in Tabelle 5 angegebenen Aktivitätswerte stellt den Mittelwert des Gewichtes der Organe von fünf Tieren dar. Tabelle 5 Dosis in mg VL SB Testosteronester Testosteron in mg in mg Önanthat ................ 4,35 79 190 fl-(j)-Hexoxyphenyl)- 8,70 72 139 propionat .............. 3,4 408 920 6,8 510 1130 Ein Vergleich mit den in Tabelle 4 angegebenen Zahlen zeigt, daß die Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Ester stärker prolongiert ist als die von bekannten Estern.Finally, in the following Table 5 the results of experiments are given in which the weight determinations on the ventral prostate lobe (VL) and on the seminal vesicle (SB) of the test animals were carried out 60 days after the injection; the animal experiments were carried out on castrated rats with all injections given subcutaneously in equal volumes of peanut oil. each of the activity values given in Table 5 represents the mean value of the weight of the organs of five animals. Table 5 Dose in mg VL SB Testosterone esters testosterone in mg in mg Enanthate ................ 4.35 79 190 fl- (j) -hexoxyphenyl) - 8.70 72 139 propionate .............. 3.4 408 920 6.8 510 1130 A comparison with the figures given in Table 4 shows that the activity of the esters prepared according to the invention is more prolonged than that of known esters.

Die Herstellung einer Anzahl von Testosteronestern gemäß der Erfindung wird in folgenden Beispielen näher erläutert: Beispiel 1 Zu einer Lösung von 3 g Testosteron in 15 ml trockenem Pyridin wird eine Lösung von 4,2 g fl-(p-Methoxyphenyl)-propionylchlorid in 15 ml trockenem Chloroform gegeben. Die Zugabe erfolgt tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 0' C. Nachdem alles zugegeben ist, läßt man die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. D2nn wird zur Hydrolyse des überschüssigen Säurechlorids feingemahlenes Eis zugesetzt. Der entstehenden Mischung wird ein Gemisch aus gleichen Volumteilen Äther und Äthylacetat zugegeben, worauf aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen wird. Die Äther-Äthylacetat-Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der dabei anfallende Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Das entstehende Testosteron-ß-(p-methoxyphenyl)-propionat schmilzt bei 145 bis 146' C. [a]D = + 83' (o # 1, in Dioxan).The preparation of a number of Testosteronestern according to the invention is further illustrated in the following examples: Example 1 To a solution of 3 g of testosterone in 15 ml of dry pyridine is added a solution of 4.2 g fl- (p-methoxyphenyl) propionyl chloride in 15 ml given to dry chloroform. The addition is made dropwise with stirring at a temperature of about 0 ° C. After everything has been added, the reaction mixture is left to stand for 15 hours at room temperature. Finely ground ice is added to D2nn to hydrolyze the excess acid chloride. A mixture of equal parts by volume of ether and ethyl acetate is added to the resulting mixture, followed by successive washing with dilute hydrochloric acid, water, sodium bicarbonate solution and water. The ether-ethyl acetate phase is dried and evaporated to dryness. The resulting residue is recrystallized from ethyl acetate. The resulting testosterone β- (p-methoxyphenyl) propionate melts at 145 to 146 ° C. [a] D = + 83 '(o # 1, in dioxane).

Beispiel 2 Zu einer Lösung von 1 g Testosteron in 25 ml trockenem Pyridin werden 2,4 g ß-(p-Methoxyphenyl)-propionsäureanhydrid (Schmelzpunkt 60 bis 62' C) gegeben, worauf die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehengelassen wird. Nach einer unter Verwendung von Eis durchgeführten Hydrolyse wird, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus Athylacetat wird Testosteron-fl-(p-methoxyphenyl)-propionat mit dem Schmelzpunkt von 145 bis 146' C erhalten. Example 2 2.4 g of β- (p-methoxyphenyl) propionic anhydride (melting point 60 to 62 ° C.) are added to a solution of 1 g of testosterone in 25 ml of dry pyridine, whereupon the reaction mixture is left to stand at room temperature for 15 hours. After hydrolysis carried out using ice, work-up is carried out as indicated in Example 1. After recrystallization from ethyl acetate, testosterone fl- (p-methoxyphenyl) propionate with a melting point of 145 to 146 ° C. is obtained.

Beispiel 3 Zu einer Lösung von 3 g Testosteron in 15 ml trockenem Pyridin wird unter Rühren eine Lösung von 4,7 g ß-(p-Propoxyphenyl)-propionylchlorid in 15 ml trockenem Chloroform zugetropft; dabei wird eine Temperatur von etwa 0' C eingehalten. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird mit Eis hydroly# siert und, wie ün Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet, worauf nach Eindampfen der Äthylacetat-Ather-Lösung ein Öl erhalten wird, das aus wäßrigem Äthanol zur Kristallisation gebracht wird. Das erhaltene Testosteronß-(p-propoxyphenyl)-propionat schmilzt bei 110 bis 11 l' C. [aID = + 79' (o # 1, in Dioxan).EXAMPLE 3 A solution of 4.7 g of β- (p-propoxyphenyl) propionyl chloride in 15 ml of dry chloroform is added dropwise with stirring to a solution of 3 g of testosterone in 15 ml of dry pyridine; a temperature of about 0 ° C. is maintained. After the addition is complete, the reaction mixture is left to stand at room temperature for 15 hours. It is then hydrolyzed with ice and, as indicated in Example 1 , worked up, whereupon, after evaporation of the ethyl acetate-ether solution, an oil is obtained which is crystallized from aqueous ethanol. The testosterone β (p-propoxyphenyl) propionate obtained melts at 110 to 11 l 'C. [aID = + 79' (o # 1, in dioxane).

Beispiel 4 Zu einer Lösung von 3 g Testosteron in 15 ml trockenem Pyridin wird eine Lösung von 5,6 g ß-(p-Hexoxyphenyl)-propionylchlorid bei etwa 0' C unter Rühren zugetropft. Nachdem das Zutropfen beendet ist, läßt man die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatui stehen. Die Mischung wird dann mit Eis hydrolysierl und, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet, wobei nach Eindampfen der Äther-Äthylacetat-Lösung ein 01 zurückbleibt, das aus wäßrigem Äthanol zur Kristaläsation gebracht wird. Die entstehende Verbindung, nämlich Testosteron-ß-(p-hexoxyphenyl)-propionat, schmilzt bei 59 bis 60' C. [aID = + 76' (o = 1, in Dioxan). Beispiel 5 Zu einer Lösung von 1,5 g Testosteron in einer Mischung von 10 ml trockenem Chloroform und 5 ml trockenem Pyridin tropft man bei einer Temperatur von etwa 0' C unter Rühren eine Lösung von 3,9 g ß-(p-Dodecyloxyphenyl)-propionylchlorid in 10 ml trockenem Chloroform. Nach diesem Zutropfen wird die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen; d wird mit Eis hydrolysiert und, wie im Beispiell angegeben, aufgearbeitet. Durch Eindampfen der Äther-Äthylacetat-Lösung wird ein Öl erhalten, das aus Methanol zur Kristallisation gebracht wird. Das entstehende Testosteron-ß-(p-dodecyloxyphenyl)-propionat schmilzt bei 58 bis 59' C. Eab 64' (c = 1, in Dioxan).Example 4 To a solution of 3 g of testosterone in 15 ml of dry pyridine, a solution of 5.6 g of β- (p-hexoxyphenyl) propionyl chloride is added dropwise at about 0 ° C. with stirring. After the dropwise addition has ended, the reaction mixture is left to stand for 15 hours at room temperature. The mixture is then worked up with ice and hydrolysierl as indicated in Example 1 to give after evaporation of the ether-ethyl acetate solution a 01 remains, which is brought from aqueous ethanol to Kristaläsation. The resulting compound, namely testosterone β- (p-hexoxyphenyl) propionate, melts at 59 to 60 ° C. [aID = + 76 '(o = 1, in dioxane). Example 5 A solution of 3.9 g of β- (p-dodecyloxyphenyl) is added dropwise to a solution of 1.5 g of testosterone in a mixture of 10 ml of dry chloroform and 5 ml of dry pyridine at a temperature of about 0 ° C. while stirring -propionyl chloride in 10 ml of dry chloroform. After this dropwise addition, the reaction mixture is left to stand at room temperature for 15 hours; d is hydrolyzed with ice and, as indicated in the example, worked up. Evaporation of the ether-ethyl acetate solution gives an oil which is crystallized from methanol. The resulting testosterone-ß- (p-dodecyloxyphenyl) propionate melts at 58 to 59 'C. Eab 64' (c = 1, in dioxane).

- Beispiel 6 Zu einer Lösung von 100 mg 19-Nortestosteron in 5 ml trockenemPyridin gibt man 50Omg ß-(p-iMethoxyphenyl)-propionsäureanhydrid und läßt die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird mit Eis hydrolysiert und, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet, wobei nach Eindampfen der Äther-Äthylacetat-Lösung ein Öl erhalten wird, das aus Methanol zur Kristallisation gebracht wird. Das entstehende 19 - Nortestosteron - ß - (p - methoxyphenyl) - propionat schmilzt bei 126 bis 127' C. [aID = + 50' (c = 1, in Dioxan). - Example 6 To a solution of 100 mg of 19-nortestosterone in 5 ml of dry pyridine is added 50O mg of β- (p-i-methoxyphenyl) propionic anhydride and the reaction mixture is allowed to stand for 15 hours at room temperature. It is then hydrolyzed with ice and, as indicated in Example 1 , worked up, an oil being obtained after evaporation of the ether-ethyl acetate solution, which is crystallized from methanol. The resulting 19 - nortestosterone - ß - (p - methoxyphenyl) - propionate melts at 126 to 127 ° C. [aID = + 50 ' (c = 1, in dioxane).

Beispiel 7 Eine Lösung von 5 g Testosteron in 25 ml trockenem Pyridin wird mit 10,9g ß-(p-Hexoxyphenyl)-propionsäureanhydrid (Schmelzpunkt 47 bis 48' C) versetzt, worauf die Reaktionsmischung für 15 Stunden bei ZImmertemperatur stehengelassen wird. Es wird mit Eis hydrolysiert und dann, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet, wobei jedoch das durch Eindampfen der Äther-Äthylacetat-Lösung erhaltene Produkt aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wird. Das entstehende Testosteron-p-(-hexoxyphenyl)-propionat hat einen Schmelzpunkt von 60 bis 61' C. EXAMPLE 7 A solution of 5 g of testosterone in 25 ml of dry pyridine is admixed with 10.9 g of β- (p-hexoxyphenyl) propionic anhydride (melting point 47 to 48 ° C.) , whereupon the reaction mixture is left to stand for 15 hours at room temperature. It is hydrolyzed with ice and then worked up as indicated in Example 1 , but the product obtained by evaporation of the ether-ethyl acetate solution is recrystallized from aqueous methanol. The resulting testosterone p - (- hexoxyphenyl) propionate has a melting point of 60 to 61 ° C.

Beispiel 8 Eine Lösung von 2 g Testosteron in 25 ml trockenem Pyridin versetzt man mit 4,2 g fl-(p-Isopropoxyphenyl)-propionsäureanhydrid (isoliert als Öl), worauf man die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehenläßt. Nach Hydrolyse mit Eis wird die Mischung, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet, wobei nach Eindampfen derÄther-Äthylacetat-Lösung ein Öl erhalten wird, das aus wäßrigem Methanol zur K#stallisation gebracht wird. Das entstehende Testosteron-ß-(p-isopropoxyphenyl)-propionat schmilzt bei 109 bis 110' C. [aID + 75' (c = 1, in Dioxan).Example 8 A solution of 2 g of testosterone in 25 ml of dry pyridine is mixed with 4.2 g of fl- (p-isopropoxyphenyl) propionic anhydride (isolated as an oil), whereupon the reaction mixture is left to stand for 15 hours at room temperature. After hydrolysis with ice, the mixture is worked up as indicated in Example 1 , and after evaporation of the ether-ethyl acetate solution, an oil is obtained which is made to precipitate from aqueous methanol. The resulting testosterone β- (p-isopropoxyphenyl) propionate melts at 109 to 110 ° C. [aID + 75 ' (c = 1, in dioxane).

Beispiel 9 Zu einer Lösung von 1,5 g Testosteron in 15 ml trokkenem Pyridin werden 3,5 g fl-(p-Pentoxyphenyl)-propionsäureanhydrid (Schmelzpunkt 45 bis 46' C) zugesetzt, worauf die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. Nach der Hydrolyse mit Eis wird die Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 durchgeführt, wobei der nach dem Eindampfen der Äther-Äthylacetat-Lösung verbleibende Rückstand aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wird. Das entstehende Testosteron-p-(p-pentoxyphenyl)-propionat hat einen Schmelzpunkt von 63 bis 64' C. [a]D = + 76' (C = 1, in Dioxan).Example 9 To a solution of 1.5 g of testosterone in 15 ml of dry pyridine are added 3.5 g fl- (p-pentoxyphenyl) -propionsäureanhydrid (m.p. 45-46 'C), and the reaction mixture allowed to stand for 15 hours at room temperature. After hydrolysis with ice, work-up is carried out according to Example 1 , the residue remaining after evaporation of the ether-ethyl acetate solution being recrystallized from aqueous methanol. The resulting testosterone p- (p-pentoxyphenyl) propionate has a melting point of 63 to 64 ' C. [a] D = + 76' (C = 1, in dioxane).

Beispiel 10 Zu einer Lösung von 1,5 g Testosteron in 15 ml trokkenem Pyridin gibt man 4,0 g ß-(p-Heptoxyphenyl)-propionsäureanhydrid (Schmelzpunkt 50 bis 51' C), worauf man die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehenläßt, Nach Hydrolysieren mit Eis wird die Mischung, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet und der nach dem Eindampfen mit Äther-Äthylacetat-Lösung verbleibende Rückstand aus wäßrigem Methanol umkristallisiert; dabei wird das Testosteron-ß-(p-heptoxyphenyl)-propionat mit einemSchmelzpunkt von 57 bis 58' C und einem [a]D 69' (c = 1, in Dioxan) erhalten. EXAMPLE 10 To a solution of 1.5 g of testosterone in 15 ml of dry pyridine is added 4.0 g of β- (p-heptoxyphenyl) propionic anhydride (melting point 50 to 51 ° C.), whereupon the reaction mixture is left to stand for 15 hours at room temperature, After hydrolyzing with ice, the mixture is worked up as indicated in Example 1 and the residue remaining after evaporation with ether-ethyl acetate solution is recrystallized from aqueous methanol; this gives testosterone β- (p-heptoxyphenyl) propionate with a melting point of 57 to 58 'C and an [a] D 69' (c = 1, in dioxane).

Beispiel 11 Eine Lösung von 1,5 g Testosteron in 15 ml trockenem Pyridin versetzt man mit 4,2 g ß-(p-Octoxyphenyl)-propionsäureanhydrid (Schmelzpunkt 48 bis 50' C), worauf man die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehenläßt. Nach dem Hydrolysieren mit Eis wird, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet, wobei der nach dem Eindampfen der Äther-Äthylacetat-Lösung verbleibende Rückstand aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wird; dabei wird Testosteron-ß-(p-oetoxyphenyl)-propionat mit dem Schmelzpunkt von 49 bis 50' C, XD = + 67' (c = 1, in Dioxan), erhalten.EXAMPLE 11 A solution of 1.5 g of testosterone in 15 ml of dry pyridine is admixed with 4.2 g of β- (p-octoxyphenyl) propionic anhydride (melting point 48 to 50 ° C.), whereupon the reaction mixture is left to stand for 15 hours at room temperature. After hydrolysis with ice, as indicated in Example 1 , worked up, the residue remaining after evaporation of the ether-ethyl acetate solution being recrystallized from aqueous methanol; testosterone β- (p-oetoxyphenyl) propionate with a melting point of 49 to 50 ° C, XD = + 67 ' (c = 1, in dioxane) is obtained.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of new esters of testosterone and 19-nortestosterone, characterized in that testosterone or 19-nortestosterone is in a known manner in the 17-position with a functional reactive derivative of a ß- (p-alkoxyphenyl) propionic acid esterified with 1 to 12 carbon atoms in the alkoxy group.

2. The method according to claim 1, characterized in that a derivative of ß- (p-hexoxyphenyl) -, fl- (p-heptoxyphenyl) - or ß- (p-octoxyphenyl) propionic acid is used for esterification.