DE1080559B - Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwerloeslichen Calciumsalzen saeurestabiler Penicilline - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwerlöslichen Calciumsalzen säurestabiler Penicilline mit Ausnahme des Phenoxymethylpenicillins.

Es wurde gefunden, daß die Calciumsalze gewisser säurestabiler, biosynthetischer Penicilline, wie p-Cresoxymethylpenicillin, in der p-Stellung halogenierte Phenoxymethylpenicilline, z. B. p-Chlorphenoxymethylpenicillin und PhenyhnercaptomethylpeniciUin, in Wasser schwer löslich sind, d. h. eine Löslichkeit von unf er 1 %, insbesondere unter 0,4%, bei 24⁰C aufweisen.

Die allgemeine Formel dieser säurestabilen biosynthetischen Penicilline lautet

C₈H₁₀O₃-NS-NH-CO-CH₂-A-

wobei A im Falle des Cresoxymethylpenicülins bzw. p-Chlorphenoxymethylpenicühns ein Sauerstoff- und im Falle des Phenylmercaptomethylpenicillins ein Schwefelatom und X ein Halogenatom oder eine ALkylgruppe oder, im Falle A die Bedeutung eines Schwefelatoms hat, ein Wasserstoffatom bedeutet.

Bei der Herstellung obiger säurestabiler Penicilline werden als sogenannte »Precursoren« Cresoxyessigsäure, p-Chlorphenoxyessigsäure bzw. Phenylmercaptoessigsäure verwendet. Bei der Isolierung und Reindarstellung obengannter Penicilline treten stets als Verunreinigung diese »Precursorsäuren« auf, die auf Grund ihrer den Penicillinen sehr ähnlichen Verteilungskoeffizienten und Dissoziationskonstanten sehr schwer von den Penicillinen abgetrennt werden können. Es zeigte sich nun, daß die Calciumsalze dieser Penicilline wesentlich schwerer wasserlöslich sind als die Calciumsalze der »Precursorsäuren«, so daß auf diesem Wege leicht eine Reindarstellung der Penicilline durchgeführt werden kann.

Nachstehend seien die Löslichkeitsverhältnisse der Calciumsalze einiger dieser Penicilline und ihrer entsprechenden »Precursorsäuren« angeführt:

	Löslichkeit
Substanz	g/100 ml
	H2O bei 24? C
p-CresoxymethylpeniciUin-Ca-Salz	0,128
p-Cresoxyessigsäure-Ca-Salz	0,522
Phenylmercaptomethylpenicillin-Ca-Salz	0,388
Phenylmercaptoessigsäure-Ca-Salz	2,796
p-Cl-PhenoxymethylpenicilHn-Ca-Salz ...	0,092
p-Cl-Phenoxyessigsäure-Ca-Salz	3 bis 4

Verfahren zur Herstellung

von in Wasser schwerlöslichen

Calciumsalzen säurestabiler Penicilline

Anmelder:
»BIOCHEMIE«

Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
Kundl, Tirol (Österreich)

Vertreter: H. Knoblauch, Rechtsanwalt,
Leverkusen-Bayexwerk

Beanspruchte Priorität:
Österreich vom. 31. Juli 1956

Dr. Hans Margreiter, Radfeld (Österreich),
ist als Erfinder genannt worden

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man z. B. ein wasserlösliches Salz der Penicilline mit Calciumchlorid in wäßriger Lösung umsetzen, wobei auf 2 Mol Alkalisalz des Penicillins mindestens 1 Mol Calciumchlorid angewendet wird; die Anwendung eines Überschusses an Calciumchlorid ist zur vollständigen Ausfällung des Calciumpenicilhns vorteilhaft. Man kann aber auch aus organischer Lösungsmittelphase die erfindungsgemäß hergestellten Salze der PenicilHne zur Ausfällung bringen. Beispielsweise kann einer Lösung der betreffenden Penicillinsäure in Butanöl eine wäßrige Lösung von Calciumchlorid, die eine äquivalente Menge an Calciumionen enthält, zugesetzt werden. Durch azeotrope Destillation wird anschließend der Wasseranteil entfernt, wobei dann das entsprechende Calciumpenicillin auskristalHsiert. Ferner kann beispielsweise eine Lösung der betreffenden Penicillinsäure in Butylacetat mit einer wasserfreien Lösung von Calciumacetat in Butanöl versetzt werden, wobei sich wieder das Calciumsalz des betreffenden PenicüHns ausscheidet.

Auch hier wird vorteilhaft mit einem geringen Überschuß an Calciumacetat gearbeitet.

Im folgenden seien nun einige Ausführungsbeispiele zur Reindarstellung solcher PenicilHne unter Ausnutzung obiger LösHchkeitsunterschiede angegeben.

Beispiel 1

6 g p-CresoxymethylpenicilHn-Kaüum mit einer Aktivitat von 1208 JE/mg (jodometrischer Test) werden in 250 ml Wasser gelöst; zu dieser Lösung werden 1,4 g Calciumchlorid (wasserfrei), die in 60 ml Wasser gelöst sind, zugesetzt. Es scheidet sich rasch ein gutkristalHsierender Niederschlag von Calcium-p-CresoxymethylpenicilHn aus.

009 507/40Ϊ

Die ausgeschiedene kristallisierte Verbindung wird nach mehrstündigem Stehen isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 4,5 g Calcium-p-Cresoxymethylpenicillin mit einer Aktivität von 1470 JE/mg (jodometrischer Test) entsprechend 91,3% der Theorie. Löslichkeit: 0,128 g in 100 ml Wasser bei 24° C. Wassergehalt der kristallisierten Substanz: 4,50 °/₀.

Beispiel 2

4,23 g p-Chlorphenoxymethylpenicfflm-Kalium mit einer Aktivität von 980 JE/mg (jodometrischer Test) werden in 150 ml Wasser gelöst; zu dieser Lösung werden 0,7 g Calciumchlorid (wasserfrei), das in 70 ml Wasser gelöst ist, gegeben. Der entstehende Niederschlag wird isoliert und getrocknet.

Ausbeute: 2,8 g Calcium-p-Chlorphenoxymethylpenicillinmit einer Aktivität von 1400 JE/mg (jodometrischer Test) entsprechend 94,6 % der Theorie. Wassergehalt der Substanz: 4,0%. Löslichkeit: 0,092 g/100 ml Wasser bei 24° C.

Beispiel 3

6,5 g Phenyhnercaptomethylpenicillin-Kalium mit einer Aktivität von 1116 JE/mg (jodometrischer Test) werden in 50 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von 1,7 g Calciumacetat (wasserfrei) in 60 ml Wasser versetzt. Nach kurzem Stehen der Mischung kristallisiert das Calciumsalz des Phenyhnercaptomethylpenicillins in Rosettenform aus. Der Niederschlag wird nach mehrstündigem Stehen im Kühlraum isoliert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbetite: 4,2 g Calcmmphenylmercaptomethylpenicillin mit einer Aktivität von 1480 JE/mg (jodometrischer Test) entsprechend 86,0% der Theorie. Wassergehalt der Substanz: 4,52%. Löslichkeit: 0,388 g/ 100 ml Wasser bei 24° C.

Beispiel 4

5 g p-Cresoxymethylpenicillinsäure mit einer Aktivität von 1420 JE/mg (jodometrischer Test) [theoretischer Wert = 1634 JE/mg] werden in 200 ml Butanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 30 ml einer wäßrigen 1,12 g Calciumacetat (wasserfrei) enthaltenden Lösung gegeben. Der Wasseranteil wird durch azeotrope Destillation bei 2 mm Druck entfernt, wobei aus der zurückbleibenden Butanollösung das Calciumsalz des p-Cresoxymethylpenicillins auskristallisiert. Der Niederschlag wird abgenutscht und zur weiteren Reinigung in 250 ml Wasser von 24° C aufgeschlämmt, dann wird das Calciumsalz isoliert und getrocknet.

Ausbeute: 4,11 g mit einer Aktivität von 1450 JE/mg (jodometrischer Test) entsprechend 84,0% der Theorie. Wassergehalt der Substanz: 4,50%. Löslichkeit: 0,128 g/ 100 ml Wasser bei 24° C.

Die nach diesen Verfahren hergestellten Erdalkalisalze können nun in an sich bekannter Weise in ihre freien Säuren oder in die wasserlöslichen Alkalisalze oder in Salze organischer Basen übergeführt werden.

Die Calciumsalze dieser Penicilline sind auf Grund

ίο ihrer geringen Wasserlöslichkeit auch besonders gut als Depotpräparate für die Injektionstherapie geeignet. Man kann z. B. mit diesen Salzen mit nur einer einzigen Injektion von etwa 300 000 JE einen Depoteffekt, ähnlich wie beim Procainpenicillin erzielen, wobei aber noch der große Vorteil vorliegt, daß an Stelle der oft Allergien hervorrufenden Procainbase das physiologisch wertvolle Calciumion zur Anwendung kommt. Auch für die Oraltherapie eignen sich diese Salze. Unter der Einwirkung der Magensäure werden aus den Salzen die freien Penicillinsäuren gebildet, die infolge ihrer Säurestabilität voll aktiv bleiben. Im Duodenum werden dann die ausgefällten Penicillinsäuren in die leicht wasserlöslichen Alkalisalze umgewandelt; als Folge der dabei auftretenden Lösung tritt rasche Resorption dieser Penicillinalkalisalze ein.

Es hat sich auch gezeigt, daß die genannten Calciumsalze praktisch ebenso säurestabil sind wie die kristallisierten, freien Penicillinsäuren, während die wasserlöslichen Alkalisalze derselben Säuren eine geringere Säurestabilität aufweisen.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwerlöslichen Calciumsalzen säurestabiler Penicilline, da durch gekennzeichnet, daß man säurestabile Penicilline der allgemeinen Formel

   C₈H₁₀O₃- NS -NH-CO-CH₂-A-<f

   wobei A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und X ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe oder, im Falle A die Bedeutung eines Schwefelatoms hat, ein Wasserstoffatom bedeutet, in Form ihrer freien Säuren oder ihrer wasserlöslichen Salze in wäßrigem Medium mit Calciumionen zur Umsetzung bringt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 033 664;
   »Österreichische Chemikerzeitung«, Bd. 55 (1954), S. 16.

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