DE1074590B - Process for separating racemic lysergic acid or Isolyserg acid derivatives into their optical antipodes - Google Patents
Process for separating racemic lysergic acid or Isolyserg acid derivatives into their optical antipodesInfo
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Description
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DEUTSCHESGERMAN
Die Trennung der racemischen Lysergsäureabkömmlinge in ihre optischen Antipoden wurde bisher entweder chromatographisch (vgl. die deutsche Patentschrift 627 027) oder durch Umsetzen der racemischen Lysergsäure- bzw. Isolysergsäurederivate mit Aroylweinsäuren der allgemeinen FormelThe separation of the racemic lysergic acid derivatives their optical antipodes have been either chromatographically (cf. the German patent 627 027) or by reacting the racemic lysergic acid or isolysergic acid derivatives with aroyl tartaric acids the general formula
HOOC — CH(OX) — CH(OX)—COOHHOOC-CH (OX) -CH (OX) -COOH
in der X einen Aroylrest, z. B. den Benzoyl- oder p-Toluylrest, bedeutet, Trennen der entstandenen weinsauren Salze durch fraktionierte Kristallisation und Überführen der Salze in die freien Basen, durchgeführt (vgl. die deutsche Patentschriftt 861 562).in which X is an aroyl radical, e.g. B. the benzoyl or p-toluyl radical, means separating the tartrate salts formed by fractional crystallization and transfer the salts into the free bases, carried out (cf. German Patent 861 562).
Dieser Patentschrift ist zu entnehmen, daß besonders gebaute Aroylweinsäuren über die Salzbildung hinaus befähigt sind, mit dem Lysergsäurerest eine die Zersetzlichkeit der Lysergsäure herabsetzende Komplexverbindung zu bilden. Als besonders geeignet für diese Salzbildung werden die Dibenzoylweinsäure und die Di-(p-toluyl)-weinsäure genannt.This patent shows that specially built aroyl tartaric acids go beyond salt formation are able to form a complex compound with the lysergic acid residue which reduces the decomposability of the lysergic acid to build. Dibenzoyltartaric acid and di- (p-toluyl) -tartaric acid are particularly suitable for this salt formation called.
Aus der genannten deutschen Patentschrift konnte geschlossen werden, daß nur durch einen Aroylrest substituierte Weinsäuren zur Trennung der Lysergsäureverbindungen geeignet sind.From the above-mentioned German patent it could be concluded that only substituted by an aroyl radical Tartaric acids are suitable for separating the lysergic acid compounds.
Es wurde nun aber gefunden, daß die Bis-(^,^-dimethylacroyl)-weinsäure für die Trennung der racemischen Lysergsäure- bzw. Isolysergsäurederivate in ihre optischen Antipoden besonders geeignet ist.But it has now been found that bis (^, ^ - dimethylacroyl) -tartaric acid for the separation of the racemic lysergic acid or isolysergic acid derivatives into their optical ones Antipodes is particularly suitable.
Nach dem Verfahren der Erfindung werden die racemischen Lysergsäure- bzw. Isolysergsäureabkömmlinge in die sauren Salze der Bis-(j5,jS-dimethylacroyl)-weinsäure übergeführt, die entstandenen weinsauren Salze durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt und durch Behändem dieser Salze mit Alkalien die freien basischen Lysergsäure- und Isolysergsäurederivate in reiner Form gewonnen.According to the process of the invention, the racemic lysergic acid or isolysergic acid derivatives into the acidic salts of bis- (j5, jS-dimethylacroyl) -tartaric acid transferred, the resulting tartrate salts separated from one another by fractional crystallization and by handling these salts with alkalis, the free basic lysergic acid and isolysergic acid derivatives in obtained in pure form.
Die Salzbildung wird z. B. so durchgeführt, daß man jeden Reaktionsteilnehmer in Alkohol, Methylalkohol, Aceton oder einem anderen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel löst und die beiden Lösungen in äquimolekularen Mengen zusammengibt. Die entstandenen Salze kristallisieren entweder sofort aus, oder sie können fraktioniert durch anteilweisen Zusatz von Wasser oder einem anderen Lösungsmittel zum Kristallisieren gebracht werden. Die Salzbildung kann auch durch eine doppelte Umsetzung zweier geeigneter Salze, z. B. des Bariumsalzes der Bis-^ß-dimethylacroy^-weinsäure mit dem Sulfat des racemischen Lysergsäure- bzw. Isolysergsäurederivates erfolgen.The salt formation is z. B. carried out so that each reactant in alcohol, methyl alcohol, Acetone or another water-miscible solvent dissolves and the two solutions in equimolecular Sets together. The resulting salts either crystallize out immediately, or they can fractionally brought to crystallize by the partial addition of water or another solvent will. The salt formation can also be achieved by a double reaction of two suitable salts, e.g. B. des Barium salt of bis- ^ ß-dimethylacroy ^ -tartaric acid with the sulfate of the racemic lysergic acid or isolysergic acid derivative take place.
Nach dem Verfahren der Erfindung können beispielsweise die Hydrazide, die Alkylamide, die Dialkylamide, die Oxy- und Polyoxyalkylamide der racemischen Lysergsäure bzw. Isolysergsäure, das Ergocristin bzw. Ergocristinin, das Ergokryptin bzw. Ergokryptinin und dasAccording to the process of the invention, for example, the hydrazides, the alkylamides, the dialkylamides, the oxy- and polyoxyalkylamides of racemic lysergic acid or isolysergic acid, ergocristine or ergocristine, the ergokryptin or ergokryptinin and that
von racemischen Lysergsäure-of racemic lysergic acid
bzw. Isolysergsäureabkömmlingenor isolysergic acid derivatives
in ihre optischen Antipodenin their optical antipodes
Anmelder:Applicant:
CILAG Aktiengesellschaft,CILAG Aktiengesellschaft,
Schaffhausen (Schweiz)Schaffhausen (Switzerland)
Vertreter:Representative:
Dipl.-Chem. Dr. A. Ullrich und Dipl.-Chem. Dr. T. Ullrich, Patentanwälte, Heidelberg, Bismarckstr. 17Dipl.-Chem. Dr. A. Ullrich and Dipl.-Chem. Dr. T. Ullrich, Patent attorneys, Heidelberg, Bismarckstr. 17th
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 7. Dezember 1954Claimed priority:
Switzerland from 7 December 1954
Dr. Henry Martin und Emil Schäppi, Zürich (Schweiz), sind als Erfinder genannt wordenDr. Henry Martin and Emil Schäppi, Zurich (Switzerland), have been named as inventors
Ergocornin bzw. Ergocorninin in die optischen Antipoden getrennt werden.Ergocornin or Ergocorninin can be separated into the optical antipodes.
Die verwendete d- oder l-Bis-(/?,/?-dimethylacroyl)-weinsäure besitzt den Schmelzpunkt 132 bis 134° C und die optische Drehung [a]2 D 2 = —61,5° bzw. [a]f = +63,7°. Das Verfahren der Erfindung hat gegenüber dem bekannten Verfahren gewisse Vorteile. So ist z. B. bei der Trennung von d,l-Isolysergsäurehydrazid die Ausbeute an d-Isolysergsäurehydrazid bei der Verwendung von l-Bis-(^,jS-dimethylacroyl)-weinsäure höher als bei der Verwendung von l-Bis-(p-toluyl)-weinsäure. Es hat sich auch gezeigt, daß die Beständigkeit der sauren bis-(^,/S-dimethylacroyl)-weinsauren Salze der Lysergsäure- bzw. Isolysergsäurederivate größer ist als die der bisher bekannten weinsauren Salze. Jene lassen sich ohne Verluste Umkristallisieren, während diese beim Umkristallisieren immer eine Zersetzung erleiden.The d- or l-bis (/?, /? - dimethylacroyl) tartaric acid used has a melting point of 132 to 134 ° C. and the optical rotation [a] 2 D 2 = -61.5 ° or [a] f = + 63.7 °. The method of the invention has certain advantages over the known method. So is z. B. in the separation of d, l-isolysergic acid hydrazide the yield of d-isolysergic acid hydrazide when using l-bis- (^, jS-dimethylacroyl) -tartaric acid is higher than when using l-bis- (p-toluyl) - tartaric acid. It has also been shown that the stability of the acidic to - (^, / S-dimethylacroyl) -tartaric acid salts of the lysergic acid or isolysergic acid derivatives is greater than that of the previously known tartaric acid salts. Those can be recrystallized without losses, while those always suffer from decomposition during recrystallization.
Eine Aufschlämmung von 25 g racemischem Isolysergsäurehydrazid in 21 Methanol wird auf dem Wasserbad 5 bis 10 Minuten unter Rückfluß gekocht und hierauf unter Umschwenken in einem Guß mit einer unter schwachem Erwärmen hergestellten Lösung von 27,8 g Bis-(/3,/?-dimethylacroyl)-l-weinsäure in 75 ecm Methanol versetzt. Es entsteht vorübergehend eine klare Lösung, dann kristallisiert aber das d-Isolysergsäurehydrazid-A slurry of 25 grams of racemic isolysergic acid hydrazide in 21 methanol is refluxed on a water bath for 5 to 10 minutes and then while swirling in one pour with a solution of 27.8 g prepared with gentle heating Bis - (/ 3, /? - dimethylacroyl) -l-tartaric acid in 75 ecm of methanol offset. A clear solution is created temporarily, but then the d-isolysergic acid hydrazide
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bis-(|5,jS-dimethylacroyl)-l-bitartrat aus. Die Mischung wird sofort mit Eis gekühlt und der Niederschlag nach dem Stehen im Kühlschrank abgenutscht, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 27,8 g fast farbloses Salz.bis- (| 5, jS-dimethylacroyl) -l-bitartrate. The mix will Immediately cooled with ice and the precipitate sucked off after standing in the refrigerator, with methanol washed and dried. 27.8 g of almost colorless salt are obtained.
Die das l-Isolysergsäurehydrazid-bis-^jS-dimethylacroyl)-l-bitartrat enthaltende Mutterlauge wird unter Einleiten von Stickstoff im Vakuum der Wasserstrahlpumpe eingedampft. Man erhält 21 g gelben Rückstand, der für die Racemisierung mit wasserfreiem Hydrazin verwendbar ist.The l-Isolysergic acid hydrazide bis- ^ jS-dimethylacroyl) -l-bitartrate The mother liquor containing the water is pumped under vacuum while passing in nitrogen evaporated. 21 g of yellow residue are obtained, which can be used for racemization with anhydrous hydrazine is.
0,5 g des d-Isolysergsäurehydrazid-bis-(j5,|S-dimethylacroyl)-l-bitartrats werden aus 60 ecm Methanol umkristallisiert. Man erhält farblose Nädelchen vom F. = 184° C unter Zersetzung.0.5 g of d-isolysergic acid hydrazide-bis- (j5, | S-dimethylacroyl) -l-bitartrate are recrystallized from 60 ecm of methanol. Colorless needles from F. = are obtained 184 ° C with decomposition.
Eine Probe wurde 6 Stunden im Hochvakuum (0,01 bis 0,02 mm Quecksilberdruck) bei 80° C getrocknet und zeigte folgenden optischen Drehwert: [ct]'J = +239° ±2,8° (c = 1,13 in Pyridin).A sample was dried in a high vacuum (0.01 to 0.02 mm mercury pressure) at 80 ° C. for 6 hours and showed the following optical rotation value: [ct] 'J = + 239 ° ± 2.8 ° (c = 1.13 in pyridine).
Zur Freisetzung des freien d-Isolysergsäurehydrazides werden 27,3 g rohes d-Isolysergsäurehydrazid-bis-(/?,/?-dimethylacroyl)-l-bitartrat mit 80 ecm Wasser verrührt, und die Mischung wird vorsichtig (Schäumen!) mit 50 ecm gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt. Es entsteht zunächst eine bräunliche, klare Lösung, dann fällt die freie Base aus. Diese wird nach dem Stehen im Kühlschrank abgenutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 12,7 g helles Pulver.For the release of the free d-isolysergic acid hydrazide 27.3 g of crude d-isolysergic acid hydrazide bis (/?, /? - dimethylacroyl) -l-bitartrate stirred with 80 ecm of water, and the mixture is carefully (foaming!) with 50 ecm of saturated potassium carbonate solution are added. First a brownish, clear solution is created, then the free base precipitates. After standing in the refrigerator, it is sucked off and washed thoroughly with water and dried. 12.7 g of pale powder are obtained.
Das erhaltene rohe d-Isolysergsäurehydrazid wird pulverisiert und mit 205 ecm Äthanol auf dem Wasserbad % Stunde ausgekocht. Hierauf läßt man die Mischung 2 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur stehen. Das ungelöst gebliebene racemische Isolysergsäurehydrazid wird abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,66 g.The obtained crude d-isolysergic acid hydrazide becomes pulverized and with 205 ecm ethanol on the water bath % Hour boiled. The mixture is then left in the dark at room temperature for 2 hours stand. The undissolved racemic isolysergic acid hydrazide is filtered off and washed with a little ethanol and dried. 3.66 g are obtained.
Das Filtrat wird mit Tierkohle kurz gekocht, filtriert und unter Einleiten von Stickstoff im Vakuum der Wasserstrahlpumpe zur Trockne eingedampft. Man erhält als Rückstand 8,93 g amorphes d-Isolysergsäurehydrazid, das mit 20 ecm Methanol versetzt wird. Der entstandene kristalline Niederschlag wird nach dem Stehen im Kühlschrank abgenutscht, mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,71 g reines d-Isolysergsäurehydrazid. Die Ausbeute, bezogen auf die im racemischen Isolysergsäurehydrazid theoretisch vorhandenen 50 % d-Isolysergsäurehydrazid beträgt 64,1 °/0.The filtrate is briefly boiled with animal charcoal, filtered and evaporated to dryness in the vacuum of a water jet pump while passing in nitrogen. The residue obtained is 8.93 g of amorphous d-isolysergic acid hydrazide, to which 20 ecm of methanol are added. The resulting crystalline precipitate is filtered off with suction after standing in the refrigerator, washed with a little methanol and dried. 6.71 g of pure d-isolysergic acid hydrazide are obtained. The yield, based on the theoretically present in racemic Isolysergsäurehydrazid 50% d-Isolysergsäurehydrazid is 64.1 ° / 0th
Eine Probe ergibt nach ostündigem Trocknen im Hochvakuum (0,01 bis 0,02 mm Quecksilberdruck) bei 80° C folgenden optischen Drehwert: [a]'D s = +444,3°±2° (c = 0,96 in Pyridin).After drying for an hour in a high vacuum (0.01 to 0.02 mm mercury pressure) at 80 ° C., a sample gives the following optical rotation value: [a] ' D s = + 444.3 ° ± 2 ° (c = 0.96 in pyridine ).
Die methanolische Mutterlauge, die das d,l-Isolysergsäurehydrazid enthält, wird mit Tierkohle einige Sekunden aufgekocht, filtriert und unter Einleiten von Stickstoff im Vakuum der Wasserstrahlpumpe eingedampft. Man erhält 1,96 g beigefarbenen amorphen Rückstand, der für eine erneute Trennung in die optischen Antipoden verwendet werden kann.The methanolic mother liquor, which contains the d, l-isolysergic acid hydrazide, is mixed with animal charcoal for a few seconds boiled, filtered and evaporated while passing in nitrogen in the vacuum of the water jet pump. 1.96 g of beige-colored amorphous residue are obtained, which is necessary for renewed separation into the optical antipodes can be used.
Zum Vergleich wurde die Trennung mit Di-(p-toluyl)-1-weinsäure durchgeführt.For comparison, the separation was done with di- (p-toluyl) -1-tartaric acid carried out.
Eine Aufschlämmung von 10 g femstpulverisiertem racemischem Isolysergsäurehydrazid in 160 ecm Methanol wird auf dem Wasserbad 5 bis 10 Minuten unter Rückfluß gekocht und hierauf unter Schwenken in einem Guß mit einer unter schwachem Erwärmen hergestellten Lösung von 13,7 g Di-(p-toluyl)-l-weinsäure in 36 ecm Methanol versetzt. Es entsteht sofort eine nahezu klare, grünliche Lösung, die in Eiswasser abgekühlt und gleichzeitig geimpft.wird, worauf das d-Isolysergsäurehydraziddi-(p-toluyl)-l-bitartrat auskristallisiert. Dieses wird nach dem Stehen über Nacht im Kühlschrank abgenutscht, mit Methanol gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhält 10,61 g fast farbloses, rohes d-Isolysergsäurehydrazid-di-(p-toluyl)-l-bitartrat. A slurry of 10 g of femstpulverized racemic isolysergic acid hydrazide in 160 ecm of methanol is refluxed on a water bath for 5 to 10 minutes and then swirled in one Casting with a solution of 13.7 g of di- (p-toluyl) -l-tartaric acid in 36 ecm, prepared with gentle heating Methanol added. An almost clear, greenish solution is created immediately, which is cooled in ice water and at the same time vaccinated, whereupon the d-isolysergic acid hydrazide di (p-toluyl) -l-bitartrate crystallized out. This is sucked off in the refrigerator after standing overnight, washed with methanol and dried in a desiccator. 10.61 g of almost colorless, crude d-isolysergic acid hydrazide-di- (p-toluyl) -l-bitartrate are obtained.
Eine Probe des rohen d-Isolysergsäurehydrazid-di-(p-toluyl)-l-bitartrats wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle vom F. = 180° C unter Zersetzung. Die zur Bestimmung der spezifischen optischen Drehung vorgesehene Probe wird 6 Stunden im Hochvakuum (0,01 bis 0,02 mm Quecksilberdruck) bei 80° C getrocknet. [a]% = +233,8°± 6° (in 50%igem Äthanol, c = 0,41).A sample of the crude d-isolysergic acid hydrazide di- (p-toluyl) -l-bitartrate is recrystallized from methanol. Colorless crystals with a melting point of 180 ° C. are obtained with decomposition. The sample intended for determining the specific optical rotation is dried in a high vacuum (0.01 to 0.02 mm mercury pressure) at 80 ° C. for 6 hours. [a]% = + 233.8 ° ± 6 ° (in 50% ethanol, c = 0.41).
10,61 g rohes d-Isolysergsäurehydrazid-di-(p-toluyl)-1-bitartrat werden in 80 ecm Wasser aufgeschlämmt, mit 20 ecm gesättigter Kaliumbicarbonatlösung zersetzt und die alkalische wäßrige Schicht einmal mit 200 ecm und zweimal mit je 100 ecm Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterauszüge werden dreimal mit je 20 ecm Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Einleiten von Stickstoff im Vakuum völlig eingedampft. Durch ^ständiges Auskochen des getrockneten Rückstandes mit 71 ecm wasserfreiem Äthanol auf dem Wasserbade, 2stündiges Stehenlassen der Lösung im Dunkeln bei Raumtemperatur und anschließendes Filtrieren lassen sich 0,09 g racemisches Isolysergsäurehydrazid abtrennen. Das Filtrat wird unter Einleiten von Stickstoff im Vakuum der Wasserstrahlpumpe zur Trockne eingedampft und der getrocknete, amorphe Rückstand, 3,26 g, mit 5 ecm Methanol versetzt, worauf er kristallisiert. Das d-Isolysergsäurehydrazid wird nach dem Stehen im Kühlschrank abgenutscht, mit möglichst wenig Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,18 g rohes d-Isolysergsäurehydrazid. Diese Verbindung wird durch Umkristallisieren aus 50 ecm Methanol, wobei die Lösung unter Einleiten von Stickstoff im Vakuum sehr stark eingeengt wird, gereinigt. Man erhält zunächst 1,76 g reines d-Isolysergsäurehydrazid als gelbliche Kristalle und durch Aufarbeitung der Mutterlauge weitere 0,11 g.10.61 g of crude d-isolysergic acid hydrazide di- (p-toluyl) -1-bitartrate are suspended in 80 ecm of water, decomposed with 20 ecm of saturated potassium bicarbonate solution and the alkaline aqueous layer extracted once with 200 ecm and twice with 100 ecm ethyl acetate each time. The ethyl acetate extracts are washed three times with 20 ecm of water each time, with anhydrous sodium sulfate dried, filtered and completely evaporated in vacuo while passing in nitrogen. By ^ constant Boil the dried residue with 71 ecm anhydrous ethanol on the water bath for 2 hours Allowing the solution to stand in the dark at room temperature and then filtering it can give 0.09 g of racemic Separate isolysergic acid hydrazide. The filtrate is the introduction of nitrogen in vacuo Water jet pump evaporated to dryness and the dried, amorphous residue, 3.26 g, with 5 ecm Methanol is added, whereupon it crystallizes. The d-isolysergic acid hydrazide is stored in the refrigerator after standing sucked off, washed with as little methanol as possible and dried. 2.18 g of crude d-isolysergic acid hydrazide are obtained. This compound is made by recrystallization from 50 ecm methanol, the solution is concentrated very strongly while passing in nitrogen in vacuo, purified. 1.76 g are initially obtained pure d-isolysergic acid hydrazide as yellowish crystals and a further 0.11 g by working up the mother liquor.
Die Ausbeute beträgt nur 1,87 g oder 39,2 % (zurückgewonnenes raeemisches Isolysergsäurehydrazid und für Umkristallisierungsversuche verwendete Proben sind dabei berücksichtigt), bezogen auf die im racemischen Isolysergsäurehydrazid theoretisch vorhandenen 50% d-Isolysergsäurehydrazid. F. = 189° C unter Zersetzen.The yield is only 1.87 g or 39.2% (recovered Roman isolysergic acid hydrazide and for Recrystallization attempts used are taken into account), based on those in the racemic Isolysergic acid hydrazide theoretically present 50% d-isolysergic acid hydrazide. M.p. = 189 ° C with decomposition.
Eine Probe wird 4 Stunden im Hochvakuum bei 100° C über Phosphorpentoxyd getrocknet; die optische Drehung beträgt [a]'J = +447,5°±3,5° (in Pyridin, c = 0,74).A sample is dried over phosphorus pentoxide in a high vacuum at 100 ° C. for 4 hours; the optical Rotation is [a] 'J = + 447.5 ° ± 3.5 ° (in pyridine, c = 0.74).
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1074590B true DE1074590B (en) | 1960-02-04 |
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ID=598616
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DENDAT1074590D Pending DE1074590B (en) | Process for separating racemic lysergic acid or Isolyserg acid derivatives into their optical antipodes |
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|---|---|
| DE (1) | DE1074590B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1198830B (en) * | 1960-10-12 | 1965-08-19 | Sandoz Ag | Process for the production of optically active lysergic acid and isolysergic acid hydrazide derivatives |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE627027C (en) * | 1934-10-02 | 1936-03-06 | Chem Fab Vormals Sandoz | Process for the separation, decomposition and purification of ergot alkaloids |
| DE861562C (en) * | 1942-09-16 | 1953-01-05 | Sandoz Ag | Process for the separation and purification of lysergic acid and isolysergic acid derivatives |
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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| DE1198830B (en) * | 1960-10-12 | 1965-08-19 | Sandoz Ag | Process for the production of optically active lysergic acid and isolysergic acid hydrazide derivatives |
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