DE1074581B - Process for the preparation of 17 /? - Hydroxy - 17 a-alkynyl-19-norandrost-4-enes - Google Patents
Process for the preparation of 17 /? - Hydroxy - 17 a-alkynyl-19-norandrost-4-enesInfo
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- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von 17jS-Hydroxy47a-aIkynylsteroiden, insbesondere von 17je-Hydroxy-17a-alkynylderivaten des 19~Nor-4-androstens, die wegen ihrer biologischen Eigenschaften oder aber auch als" Zwischenprodukt bei der Herstellung von Verbindungen mit solchen Eigenschaften wertvoll sind.The present invention relates to a method for Obtaining 17jS-Hydroxy47a-alkynyl steroids, in particular of 17je-hydroxy-17a-alkynyl derivatives of 19 ~ Nor-4-androstens, which because of its biological properties or also as an "intermediate product in the Making compounds with such properties are valuable.
Die Erfindung betrifft im besonderen ein Verfahren zur Herstellung von reinem kristallinem 17a-(Prop-l-ynyl)-17/?-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on, Schmp. 165 bis 167° C; [α] » — 37° (c = 0,19 in Chloroform); 17ct-(But-1 -y nyl) -17/?-hydr oxy-19-norandrost-4-en-3-on; 17a- (Pentl-ynyl)-17/S-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on und reinem kristallineml7a-(Hex-l-ynyl)-17^-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on, Schmp. 134 bis 136° C; [a] f — 40° (c = 0,62).The invention relates in particular to a process for the production of pure crystalline 17a- (prop-1-ynyl) -17 /? - hydroxy-19-norandrost-4-en-3-one, melting point 165 to 167 ° C; [α] »- 37 ° (c = 0.19 in chloroform); 17ct- (but-1-y nyl) -17 /? - hydroxy-19-norandrost-4-en-3-one; 17a- (Pentl-ynyl) -17 / S-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-one and pure crystalline eml7a- (hex-l-ynyl) -17 ^ -hydroxy-19-norandrost-4-en- 3-one, m.p. 134-136 ° C; [a] f - 40 ° (c = 0.62).
All die genannten Verbindungen sind bedeutende, oral zu verabreichende, progestationale Agenzien. Die drei erstgenannten sind 13,3-, 7,9- und 8,4mal stärker als Äthysteron (17a-Äthenyl-J 4-androsten-17-ol-3-on).All of the foregoing compounds are important orally administered progestational agents. The first three are 13.3, 7.9 and 8.4 times stronger than ethysterone (17a-ethenyl-J 4 -androsten-17-ol-3-one).
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Produkte können zusammen mit festen oder flüssigen Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Tabletten für Zungenabsorption, Lösungen und Suppositorien verabreicht werden; sie können mit verträglichen Verdünnungsmitteln oder Tablettierungszusätzen, wie z.B. Lactose, Stärke oder Magnesiumstearat, vermischt werden.The products which can be prepared by the process according to the invention can be used together with solid or liquid Administered to carriers in the form of tablets, capsules, tablets for tongue absorption, solutions and suppositories will; they can be mixed with compatible diluents or tabletting additives, e.g. Lactose, starch or magnesium stearate.
Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht darin, daß man ein 19-Nor-4-androsten-3,17-dion, dessen 3ständige Ketogruppe geschützt ist, mit einem Prop-1-ynyl-, But-1-ynyl-, Pent-1-ynyl- oder Hex-1-ynylmagnesiumhalogenid umsetzt und nachfolgend das gewünschte Steroid aus dem Komplex regeneriert, welches der nachfolgenden Strukturformel I entspricht (R = eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen):The method according to the invention consists in that one 19-nor-4-androstene-3,17-dione, its 3-position Keto group is protected with a prop-1-ynyl, but-1-ynyl, pent-1-ynyl or hex-1-ynylmagnesium halide converts and then regenerates the desired steroid from the complex, which of the following Structural formula I corresponds to (R = an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms):
OHOH
>t-c==c:r:> t-c == c: r:
(I)(I)
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man eine Lösung des Ausgangsmaterials in einem Lösungsmittel, welches nicht an der Reaktion teilnimmt, wie z. B. Tetrahydrofuran, einem Überschuß des Alkynylmagnesiumhalogenids, vorzugsweise des Bromids oder Iodids, zu. Dieses Halogenid liegt ebenfalls in einer Lösung vor. Das Lösungsmittel nimmt an der ReaktionTo carry out the process according to the invention, a solution of the starting material is used in a Solvent which does not take part in the reaction, such as. B. tetrahydrofuran, an excess of the alkynyl magnesium halide, preferably of bromide or iodide. This halide is also in one Solution before. The solvent takes part in the reaction
Verfahren zur HerstellungMethod of manufacture
von 17ß-Hydroxy-17a-alkynyl-of 17ß-hydroxy-17a-alkynyl-
19-norandrost-4-enen19-norandrost-4-enen
Anmelder: The British Drug Houses Limited, LondonApplicant: The British Drug Houses Limited, London
Vertreter:Representative:
Dr.-Ing. A. Weickmann und Dipl.-Ing. F. Weickmann, Patentanwälte, München 2, Brunnstr. 8/9Dr.-Ing. A. Weickmann and Dipl.-Ing. F. Weickmann, Patent Attorneys, Munich 2, Brunnstr. 8/9
Beanspruchte Priorität: Großbritannien vom 21. Mai 1957 und 8. Mai 1958Claimed Priority: Great Britain May 21, 1957 and May 8, 1958
Bernard Ellis, Vladimir Petrow, Martin Stansfield und Isobel Ann Stuart-Webb, London,Bernard Ellis, Vladimir Petrow, Martin Stansfield and Isobel Ann Stuart-Webb, London,
sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors
nicht teil und kann das gleiche sein wie das obengenannte, also z. B. Tetrahydrofuran. Die Mischung wird sodann unter Rückfluß sieden gelassen, oder man läßt sie mehrere Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Der erhaltene Komplex wird durch Zugabe von z. B. wäßrigem Ammoniumchlorid oder Oxalsäure zersetzt und das erhaltene Steroid in üblicher Weise, z. B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, isoliert.not part and can be the same as the above, e.g. B. tetrahydrofuran. The mixture is then refluxed or allowed to stand for several hours at room temperature. The received Complex is made by adding z. B. aqueous ammonium chloride or oxalic acid decomposed and the obtained Steroid in the usual way, e.g. B. by extraction with an organic solvent such as ether, isolated.
Die 3ständige Oxogruppe ist z. B. durch Ketal- oder Enolätherbildung geschützt, damit ihre Teilnahme an der Grignardschen Reaktion vermieden wird. Nachfolgend kann diese geschützte Oxogruppe somit regeneriert werden.The 3-position oxo group is z. B. protected by ketal or enol ether formation so that their participation in the Grignardian reaction is avoided. This protected oxo group can then be regenerated will.
17a-(Prop-l-ynyl)-17/3-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on (I; R = CH3)17a- (prop-l-ynyl) -17 / 3-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-one (I; R = CH 3 )
Aus 1,1 g Magnesium, 5 g Äthylbromid und 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einer Dreihalsflasche mit Tropftrichter, Rühreinrichtung und Rückflußkühler eine Lösung von Äthylmagnesiumbrornid unter Stickstoff hergestellt. Die Lösung wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Man läßt sodann auf Zimmertemperatur abkühlen. Der Rückflußkühler wird durch einen solchen ersetzt, welcher mit Aceton—f ester Kohlensäure gekühlt ist. Der Tropftrichter wird durch Zugabe von 20 ml Tetrahydrofuran auf — 60° C abgekühlt. 3 g n-Propylacetylen werden aus einer auf — 60° CIn a three-neck bottle, 1.1 g of magnesium, 5 g of ethyl bromide and 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran are made with a dropping funnel, stirrer and reflux condenser a solution of ethylmagnesium bromide made under nitrogen. The solution is refluxed for 30 minutes. It is then left at room temperature cooling down. The reflux condenser is replaced by one which is carbonated with acetone is cooled. The dropping funnel is cooled to -60 ° C. by adding 20 ml of tetrahydrofuran. 3 g of n-propylacetylene are made from a temperature of - 60 ° C
909 728/531909 728/531
gekühlten Flasche abgewogen und bei — 60° C in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird in den Tropftrichter gebracht, und man läßt sie rasch unter Rühren der Grignardlösung zufließen. Nach einigen Minuten erfolgt Äthanentwicklung. Das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzte Der Rückflußkühler wird wieder zurückgetauscht. Man läßt 1,3 g 3-Äthoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-on in 50 ml Tetrahydrofuran unter Rühren tropfenweise zufließen. Die Lösung wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Während des Abkühlens wird eine Lösung von 100 ml ln-Oxalsäure zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde am Rückfluß behandelt. Das ausgefällte Magnesiumoxalat wird durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet (über Natriumsulfat). Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt eine harzartige Masse, welche nach Zugabe von Hexan kristallisiert. Die Kristallisation aus Aceton— Hexan ergibt hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 159 bis 161° C. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol erhält man perlglänzende Blättchen vom Schmelzpunkt 165 bis 167° C; [a]f =37° (c —0,19).chilled bottle weighed and at - 60 ° C in 30 ml Tetrahydrofuran dissolved. The solution is placed in the dropping funnel and left rapidly with stirring flow into the Grignard solution. Ethane is developed after a few minutes. Stirring is 30 minutes continued The reflux condenser is replaced again. 1.3 g of 3-ethoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-one are left in 50 ml of tetrahydrofuran with stirring dropwise. The solution is 2 hours on Heated to reflux. While cooling, a solution of 100 ml of in-oxalic acid is added. The mixture is refluxed for 1 hour. The precipitated magnesium oxalate is removed by filtration. the The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with ether. The combined extracts are washed with sodium bicarbonate solution and water and dried (over sodium sulfate). The distance of the solvent under reduced pressure gives a resinous mass which, after the addition of Hexane crystallizes. Crystallization from acetone-hexane gives light yellow prisms with a melting point of 159 up to 161 ° C. After recrystallization from aqueous methanol, pearlescent flakes with a melting point are obtained 165 to 167 ° C; [a] f = 37 ° (c -0.19).
Beispiel 2
17a-(But-l-ynyl)-17/5-hydroxy-19-norandrost-Example 2
17a- (but-l-ynyl) -17 / 5-hydroxy-19-norandrost-
4-en-3-on (I; R = C2H5)4-en-3-one (I; R = C 2 H 5 )
Aus 1,25 g Magnesium, 6 g Äthylbromid und 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid hergestellt. Es wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Man läßt auf Zimmertemperatur abkühlen. Der Rückflußkühler wird gegen einen solchen ausgetauscht, welcher eine Kühlung mit Aceton—fester Kohlensäure zuläßt. Der Tropftrichter wird durch Zugabe von 20 ml Tetrahydrofuran auf —600C abgekühlt. Es werden 4 g n-Propylacetylen aus einer auf —60° C abgekühlten Flasche abgewogen und bei —60°C in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung läßt man dann unter Rühren rasch der Grignardlösung zufließen. Nach einigen Minuten beginnt Äthanentwicklung. Das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt. Der Rückflußkühler wird auf der Dreihalsflasche wieder ausgetauscht, und es werden 1,6 g einer Lösung von 3-Äthoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-on in 25 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zugefügt. Die Lösung wird 2 Stunden am - Rückfluß behandelt. Beim Abkühlen wird eine Lösung von Oxalsäure, wie oben, zugegeben und die Mischung 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß behandelt. Das ausgefällte .Magnesiumoxalat wird durch Filtrieren entfernt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und sodann getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt eine klebrige Masse. Beim Herabrieseln einer Benzollösung durch eine kurze Säule von 20 g Tonerde und Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, welcher bei Zugabe von Hexan kristallisiert. Die Kristallisation aus Aceton—Hexan (Holzkohle) ergibt farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 142 bis 144° C. Nach Umkristallisation aus Aceton—Hexan erhält man perlglänzende Blättchen vom Schmelzpunkt 144 bis 146° C; [α] % -46° C (c = 0,24).A solution of ethylmagnesium bromide is prepared from 1.25 g of magnesium, 6 g of ethyl bromide and 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran under the same conditions as in Example 1. It is refluxed for 30 minutes. It is allowed to cool to room temperature. The reflux condenser is exchanged for one which allows cooling with acetone-solid carbonic acid. The dropping funnel is cooled by addition of 20 ml of tetrahydrofuran at -60 0 C. 4 g of n-propylacetylene are weighed out from a bottle cooled to -60 ° C. and dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran at -60 ° C. The solution is then allowed to flow rapidly into the Grignard solution with stirring. Ethane begins to develop after a few minutes. Stirring is continued for 30 minutes. The reflux condenser on the three-neck bottle is replaced again, and 1.6 g of a solution of 3-ethoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-one in 25 ml of tetrahydrofuran are added dropwise with stirring. The solution is refluxed for 2 hours. On cooling, a solution of oxalic acid is added as above and the mixture is refluxed for 1 hour with stirring. The precipitated magnesium oxalate is removed by filtration. The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with ether. The combined extracts are washed with sodium bicarbonate solution and water and then dried. Removal of the solvent under reduced pressure gives a sticky mass. When a benzene solution trickled down through a short column of 20 g of alumina and the solvent was removed, a residue was obtained which crystallized when hexane was added. Crystallization from acetone-hexane (charcoal) gives colorless flakes with a melting point of 142 to 144 ° C. After recrystallization from acetone-hexane, pearlescent flakes with a melting point of 144 to 146 ° C. are obtained; [α] % -46 ° C (c = 0.24).
17a-(Pent-l-ynyl)-17^-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on ; (I; R = C3H7)17a- (pent-1-ynyl) -17 ^ -hydroxy-19-norandrost-4-en-3-one; (I; R = C 3 H 7 )
Aus 1,2 g Magnesium, 6 g Äthylbromid und 50 ml wasserfreien Tetrahydrofurans wird unter Stickstoff in einer Dreihalsflasche nut Tropfeinrichtung eine Äthylmagnesiumbromidlösung hergestellt. Man erhitzt 30 Minuten am Rückfluß, kühlt auf Zimmertemperatur ab, gibt 5 g n-Propylazetylen in 25 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zu und rührt 30 Minuten weiter. Es werden 1,5 g einer Lösung von 3-Äthoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-on in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird 2 Stunden am Rückfluß behandelt. Beim Kühlen wird Oxalsäure, wie oben, zugegeben. Die Mischung wird weiterhin 1 Stunde am Rückfluß gerührt. Das ausgefällte Magnesiumoxalat wird durch Filtrieren entfernt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird eine harzartige Masse erhalten. Eine Benzollösung dieser Masse läßt man über eine kurze Säule (20 g) von Tonerde fließen, und nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, welcher bei Zugabe von Hexan kristallisiert. Die Kristallisation aus Aceton— Hexan (Holzkohle) ergibt farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 97 bis 100° C; nach Umkristallisation aus Aceton— Hexan erhält man Blättchen vom Schmelzpunkt 100 bis 103° C; [a] j·1 -42° (c = 0,78).An ethylmagnesium bromide solution is prepared from 1.2 g of magnesium, 6 g of ethyl bromide and 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran under nitrogen in a three-necked bottle with a dropper device. The mixture is refluxed for 30 minutes, cooled to room temperature, 5 g of n-propylazetylene in 25 ml of tetrahydrofuran are added with stirring, and stirring is continued for 30 minutes. 1.5 g of a solution of 3-ethoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-one in 50 ml of tetrahydrofuran are added dropwise with stirring. The solution is refluxed for 2 hours. On cooling, oxalic acid is added as above. The mixture is stirred for a further 1 hour under reflux. The precipitated magnesium oxalate is removed by filtration. The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with ether. The combined extracts are washed with sodium bicarbonate solution and water and dried. After removing the solvent under reduced pressure, a resinous mass is obtained. A benzene solution of this mass is allowed to flow over a short column (20 g) of alumina, and after removal of the solvent a residue is obtained which crystallizes on addition of hexane. Crystallization from acetone-hexane (charcoal) gives colorless flakes with a melting point of 97 to 100 ° C; after recrystallization from acetone-hexane, flakes with a melting point of 100 to 103 ° C are obtained; [a] j x 1 -42 ° (c = 0.78).
17a-(Hex-l-ynyl)-17/S-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on (IjR = C4H9)17a- (Hex-l-ynyl) -17 / S-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-one (IjR = C 4 H 9 )
Aus 3,5 g Magnesium, 17,5 g Äthylbromid und 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird eine Äthylmagnesiumbromidlösung hergestellt. 16,5 g 1-Hexyn (Butylazetylen) in Tetrahydrofuran werden zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt. 3,5 g einer Lösung von 3-Äthoxy-19-norandrost-3,5-dien-17-on in 100 ml Tetrahydrofuran werden zugegeben. Es wird 2 Stunden am Rückfluß gerührt und abgekühlt. Sodann werden 300 ml In wäßrige Oxalsäure zugegeben. Nach 1 stündigem Erhitzen .am Rückfluß wird abfiltriert und das Produkt, wie oben beschrieben, mit Äther isoliert. Eine Benzollösung des Produktes läßt man eine Tonerdesäule (50 g) herabrieseln, und man erhält ein Material, welches aus Aceton— Hexan in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 130 bis 1320C kristallisiert. Nach Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel erhält man Prismen vom Schmelzpunkt 134 bis 136°C; [α] %° -40° (c = 0,62).An ethylmagnesium bromide solution is prepared from 3.5 g of magnesium, 17.5 g of ethyl bromide and 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran. 16.5 g of 1-hexyn (butyl acetylene) in tetrahydrofuran are added. The mixture is stirred for 30 minutes. 3.5 g of a solution of 3-ethoxy-19-norandrost-3,5-dien-17-one in 100 ml of tetrahydrofuran are added. The mixture is stirred under reflux for 2 hours and cooled. 300 ml of 1 n aqueous oxalic acid are then added. After 1 hour of refluxing, the product is filtered off and the product is isolated with ether as described above. A benzene solution of the product is allowed to trickle down a clay column (50 g), and a material is obtained which crystallizes from acetone-hexane in the form of needles with a melting point of 130 to 132 ° C. After recrystallization from the same solvent, prisms with a melting point of 134 to 136 ° C are obtained; [α] % ° -40 ° (c = 0.62).
Claims (3)
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