DE1067033B - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Monoather des 2-Methyl 5 8-dioxy-4'5 6,7-furano chromons - Google Patents

Description

DEUTSCHES

In der Deutschen Patentschrift 924 693 werden basisch substituierte Monoäther des 2-Methyl-5,8-dioxy-4',5': 6,7-furanochromons beschrieben, die eine der Wirkung des Khellins sehr ähnliche therapeutische Wirkung zeigen, weniger toxisch sind als das KheUin und — im Gegensatz zu dem im Wasser nur schwer lösüchen Khellin — zumindest in Form ihrer Salze oder quartären Ammoniumverbindungen leicht wasserlöslich und infolgedessen für Injektionszwecke gut geeignet sind. '

Die Herstellung dieser bekannten therapeutisch wirksamen basischen Äther erfolgt durch Umsetzen des 2-Methyl-5,8-dioxy-4',5': 6,7-furanochromons mit einem Halogenid eines niederen tertiären Alkylamins, gegebenenfalls in Form seines Hydrohalogenids.

Es wurde gefunden, daß man überraschenderweise sehr leicht zu ähnlichen basischen Monoäthern mit betonter khellinähnlicher Wirkung kommt, wenn man 2-Methyl-S,8-dioxy-4',5':6,7-furanochromon — im folgenden als Khellinchinol bezeichnet — mit basisch substituierten _: Pröpylenoxyden der allgemeinen Formel

zur Herstellung basisch substituierter

Monoäther des 2-Methyl-5,8-dioxy-

4',5': 6,7-furanochromons

Anmelder:

Chem. pharmaz. Fabrik

Dr. Hermann Thiemann G.m.b.H.,

Lünen (Westf.), Kirchstr. 12

Dr. Helmuth Schäfer, Hamburg-Fuhlsbüttel,
ist als Erfinder genannt worden .

umsetzt, in der R₁ und R₂ niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring, insbesondere einen Piperidin- oder Morpholinring, darstellen.

Das basische Eppxyd lagert sich ohne Verwendung ..... weiterer Hilfsmittel unter Aufsprengung des Epoxydringes an die in 8-Steüung befindliche ÖH-Gruppe des¹ Khellinchinols an.

Die Reaktion, die in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und zweckmäßigerweise in inerter Gasatmosphäre durchgeführt wird, verläuft nach folgender Gleichung:

CH₃ + ;N —CH₂-CH-CH₂

OH O

CH₂-CH-CH₂-N;
OH

Die auf diese Weise erhaltenen basischen Khellinchinoläther können in an sich bekannter Weise mit Säuren zu Salzen oder mit Alkylhalogeniden zu quartären Ammoniumverbindungen umgesetzt werden.

Die sekundäre OH-Gruppe in der Seitenkette der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bietet einen guten Ansatzpunkt für weitere Synthesen bzw. Substitutionen. Sie kann beispielsweise veräthert oder verestert werden.

Die nach dem beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen wirken in gleicher Weise wie Khellin spasmolytisch und erweiternd auf die Coronargef äße; sie sind aber wesentlich weniger toxisch als Khellin und in Form ihrer Salze sehr gut wasserlöslich. Ihre Salze

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können außerdem als Lösungsvermittler für KheUin Verwendung finden.

Beispiel 1

Kheliinchinol-8-(7-diäthylamino-|S-oxy)-propyläther

23,2 g KheUinchinol werden in 150 ecm Äthanol unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff zum Sieden erhitzt. Ina Verlaufe von 1 Stunde werden 15,5 g 1-Diäthylaminopropanepoxyd-(2,3) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird danach noch 3 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei das KheUinchinol langsam in Lösung geht. Mit etwa 12 ecm konz. Salzsäure wird schwach angesäuert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ecm Wasser aufgenommen, vom Unlöslichen abfiltriert und aus dem Filtrat durch Zugabe von 10 %iger Sodalösung die Rohbase gefäUt. Diese wird in Benzol aufgenommen, das Benzol im Vakuum abdestilliert und der dunkle Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält.so in guter Ausbeute den KheUinchinol-8-(ydiäthylamino-/S-oxy)-pröpyläther in Form gelber Kristalle ao vom F. 99⁰C. ^;

Aus dieser Base erhält man, indem man sie in der 5fachen Menge absolutem Alkohol löst und dann mit gasförmiger Salzsäure neutralisiert, das Hydrochlorid in Form gelblicher Kristalle vom F. 198 bis 199° C.

Das Hydrochlorid löst sich zu einem Gewichtsteil in 1,5 Gewichtsteilen Wasser von 20° C und ergibt eine 40 °/oige Lösung. .

Beispiel 2
KheUinchinol-8-(y-piperidino-^-oxy)-propyläther

Man arbeitet wie im Beispiel!, ersetzt aber das 1-Diäthylamino-propanepoxyd-(2,3) durch 16,9 g 1-Piperidino-propanepoxyd-(2,3). Aus dem wie im Beispiel 1 anfallenden Rohprodukt erhält man durch Umkristallisation aus Cyclohexan den Khellinchinol-8-(y-piperidino-jS-oxy)-propyläther in Form gelber Kristalle vom F. 124° C.

In Äthanol gelöst, fäUt nach Neutralisation mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid dieser Base vom F. 223 bis 224° C aus.

Dieses Hydrochlorid löst sich zu einem Gewichtsteil in Gewichtsteüen Wasser von 20° C, was eine 23°/₀ige Lösung ergibt.

' Beispiel 3 '

Khellinchinol-8- (y-dibutylamino-/S-oxy) -propyläther

Wie im Beispiel 1 angegeben, setzt man 11,6 g KheUinchinol in 80 ecm Methanol mit 10,5 g 1-Dibutylamino-2,3-epoxypropan in 10 ecm Methanol um. Man erhält den ίο basischen Äther durch Umkristallisieren aus Cyclohexan in Form gelber Kristalle vom F. 89 bis 90° C. Zur DarsteUung des Hydrochloride wird die Base in Äthanol gelöst und mit gasförmiger Salzsäure neutralisiert. Das Hydrochlorid kristallisiert in blaßgelben Kristallen vom F. 202 bis 203° C.

Dieses Hydrochlorid löst sich mit einem Teil in 6 Teilen Wasser von 20°C, was eine l^o/qige Lösung ergibt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Monoäther des 2-Methyl-5,8-dioxy-4',5': 6,7-furanochromons (KheUinchinols), dadurch gekennzeichnet, daß man KheUinchinol in einem organischen Lösungsmittel mit basisch substituierten Propylenoxyden der aUgemeinen Formel

   ^N-CH₂-CH-CH₂

   ■ ■■ 0 ■

   in der R₁ und R₂ niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring darsteUen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit Säuren oder Alkylhalogeniden in Salze oder qüartäre Ammoniumverbindungen umwandelt.

   ι 909 638/377 10.59