DE1064049B

DE1064049B - Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen, N-substituierten beta-Oxybuttersureamiden

Info

Publication number: DE1064049B
Application number: DEF25126A
Authority: DE
Inventors: Dr-Chem Gustav Ehrhart; Dr-Chem Ingeborg Hennig; Dr Ernst Lindner; Heinrich Ott
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1956-12-08
Filing date: 1956-12-08
Publication date: 1959-08-27

Description

DEUTSCHES

Es wurde gefunden, daß man neue, analgetisch wirksame Verbindungen der Formel

CH₃-CH-CH₂-CO-NH-R

OH

erhält, worin Reinen4bis8 Kohlenstoffatome aufweisenden, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem an das Stickstoffatom gebundenen tertiären Kohlenstoffatom bedeutet, wenn man entsprechende N-substituierte Amide der Acetessigsäure in an sich bekannter Weise reduziert oder /?-Oxybuttersäure bzw. ihre funktionellen Derivate oder Salze in an sich bekannter Weise mit entsprechend substituierten Aminen umsetzt.

Ein besonders vorteilhaftes Verfahren besteht darin, von N-substituierten Acetessigsäureamide!! auszugehen, die man insbesondere durch Umsetzung von primären Aminen der Formel R — N H₂ mit Diketen erhalten kann. Als Amine kommen z. B. folgende in Betracht: tert. Butylamin, l,l-Dimethyl-propyl-(l)-amin, 1,1-Dimethyl-n-butyl-(1) -amin ,1,1 -Dirne thyl-n-amyl- (1) -amin ,1,1 -Dirne thyln-hexyl-(l)-amin, l,l-Diäthyl-propyl-(l)-amin, 1,1-Diäthyl-n-butyl-(1) -amin, 1,1 -Dipropyl-äthyl- (1) -amin, 1 -Methyl-1 -äthyl-propyl- (1) -amin, 1 -Methyl-1 -äthyl-n-butyl-(l)-amin, l-Methyl-l-äthyl-n-amyl-(l)-amin, wobei an Stelle der normalen auch die verzweigten Butyl-, Amyl-, und Hexylamine stehen können. Es können auch andere tert. Alkylamine verwendet werden, welche die vorstehend angegebenen Alkylreste in anderer als der bereits erwähnten Kombination enthalten.

Die Reduktion der Ketogruppe kann z. B. katalytisch mit Hilfe von Metallen der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, in Gegenwart von hierfür üblichen Lösungsmitteln, z. B. wäßrigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser, vorgenommen werden. Es können auch Edelmetalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden. Ebenso kann man auch mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar.

Als Ausgangs verbindung eignet sich ebenfalls das /?-Butyrolacton, das nach bekannten Verfahren, z. B. durch katalytische Hydrierung von Diketen, hergestellt werden kann. Durch Umsetzung mit den genannten Aminen bilden sich in an sich bekannter Weise direkt die gewünschten /J-Oxybuttersäureamide. Diese Umsetzung erfolgt durch Einwirkung beider Komponenten ohne oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, z. B. Wasser oder organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Benzol, Toluol oder Äthern. Die Reaktion erfolgt meist spontan, und die Verfahrensprodukte können durch fraktionierte Destillation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

von analgetisch wirksamen,

N-substituierten ß-Oxybuttersäureamiden

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr.-Chem. Gustav Ehrhart, Bad Soden (Taunus),

Dr.-Chem. Ingeborg Hennig, Kelkheim (Taunus),

Dr. Ernst Lindner, Frankfurt/M.-Höchst,

und Heinrich Ott, Eppstein (Taunus),

sind als Erfinder genannt worden

Man kann auch nach an sich bekannten Methoden z. B. /3-Oxybuttersäureester mit den obengenannten primären Aminen umsetzen. Als /3-Oxybuttersäureester eignen sich vorteilhaft niedere aliphatische Ester, z. B.

der Methyl-, Äthyl- und Propylester.

Die Verfahrensprodukte weisen sehr günstige, therapeutische Eigenschaften auf, und zwar zeichnen sie sich durch überraschend gute, analgetische Eigenschaften aus. Die analgetische Wirksamkeit wurde nach der Brennstrahlmethode von Wolff-Hardy und Goodell geprüft, indem Mäuse dem Hitzereiz ausgesetzt wurden, bis sie eine Abwehrreaktion zeigten. Zunächst wurde die normale Reaktionszeit ermittelt, wobei eine Gruppe von 60 Mäusen im Kontrollversuch nach durchschnittlich 7,2 Sekunden auf den Schmerzreiz reagierte. In der nachstehenden Tabelle ist für zwei Verfahrenserzeugnisse die zur Erzielung der Analgesic erforderliche Dosierung angegeben, wobei als Durchschnittswert bei den behandelten 20 Mäusen eine Reaktionszeitverlängerung von 25,3 Sekunden ermittelt wurde. Von besonderer Bedeutung für die Verwendung als Heilmittel ist die geringe Toxizität der Verfahrenserzeugnisse. In der nachstehenden Tabelle ist auch die Dos. let. min. für die beiden angegebenen Verbindungen nach intravenöser Applikation angegeben.

Tabelle

Nr.	Verbindung	Für die Analgesie erforderliche Dosis	Dos. let. min. i. v.
1.	ß-Oxybuttersäure-
	tert. butylamid	750 mg/kg s.c.	1.5 g/kg
2.	/S-Oxybuttersäure
	[1,1 -diäthyl-propyl-
	(l)]-amid	250 mg/kg s.c.	350 mg/kg
			909 609/426

Das in der deutschen Patentschrift 918926 erwähnte Ν,Ν-Diäthylhydracrylsäureamid hat sich nach der gleichen Methode und in der gleichen Dosis, die bei Anwendung von jß-Oxybuttersäure-tert. butylamid zur Analgesie führt, als analgetisch völlig unwirksam erwiesen.

Aus den bekanntgemachten Unterlagen des Patents 964 057 ist das ß-Oxy-buttersäure-p-phenetidid bekannt. Ein wesentlicher Vorteil der Verfahrenserzeugnisse gegenüber dieser Verbindung liegt in ihrer erheblich besseren Wasserlöslichkeit, wodurch subcutane Injektionen,* möglich sind, während die bekannte Verbindung nur
verabreicht werden kann. Aber auch per os appliziert s
die Verfahrenserzeugnisse besser analgetisch wirks
Beispielsweise wirken 500 mg/kg /J-Oxy-buttersäur'Ä" [l,l-diäthyl-propyl-(l)]-amid per os ebenso stark analgetisch wie 1250 mg/kg der bekannten Verbindung per os. Mit 250 mg/kg des Verfahrenserzeugnisses, subcutan appliziert, wird die gleiche analgetische Wirksamkeit erreicht wie mit 1250 mg/ kg der bekannten Verbindung per os.

Die Verfahrenserzeugnisse können sowohl per os als auch parenteral verabreicht werden.

Beispiel 1
ιβ-Oxybuttersäure-tert. butylamid

Acetessigsäure-tert. butylamid, hergestellt aus äquivalenten Mengen tert.Butylamin und Diketen in Wasser, wird gelöst in Methanol bei 60 bis 70° C in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Nach Filtration und Einengen des Filtrates wird der ölige Rückstand destilliert. Es wird /S-Oxybuttersäure-tert. butylamid vom Kp._0j45102°C erhalten; Schmelzpunkt 88 bis 89°C (nach Umkristallisieren aus Essigester).

Beispiel 2

/9-Oxybuttersäure-tert. butylamid

Eine Lösung von 9 g ß-Butyrolacton in 300 ecm Äther

wird mit einer Lösung von 8 g tert.Butylamin in 30 ecm

Äther unter Kühlung versetzt und das Gemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und der nicht umgesetzten Reagenzien erstarrt der Rückstand. Es werden 10 g /S-Oxybuttersäure-tert. butylamid vomSchmelzpunkt87° C erhalten.

Beispiel 3

/?-Oxybuttersäure-[l,l-diäthyl-propyl-(l)]-amid
33 g Acetessigsäure-[l,l-diäthyl-propyl-(l)]-amid vom Schmelzpunkt 96 bis 97° C, erhalten aus äquivalenten Mengen l,l-Diäthylpropyl-(l)-amin und Diketen in Benzol, werden in 100 ecm Methanol und 20 ecm Wasser gelöst und portionsweise mit 1,9 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird das

Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Ausäthern des Rückstandes und Waschen der Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure kristallisiert der Ätherrückstand. Es werden 28 g jS-Oxybuttersäure-[l,l-diäthyl-propyl-(l)]-amid vom Schmelzpunkt 67 bis 68°C (aus Cyclohexan) erhalten.

Beispiel 4

ß-Oxybuttersäure- [3-methyl-pentyl- (3) ] -amid
po , 30 g Acetessigsäure-3-methyl-pentyl-(3)-amid, hergestellt aus äquivalenten Mengen 3-Methyl-pentyl-(3)-amin ufM Diketen in Benzol, werden in 100 ecm Methanol und ljj^cm Wasser gelöst und portionsweise mit 3 g Natrium- >rhydrid versetzt. Nach Neutralisation mit 2n-Salzsäure wird der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand ausgeäthert. Nach Trocknen und Abdestillieren werden 18 g ^-Oxybuttersäure-[3-methylpentyl-(3)]-arnid vom Kp. _0i05 95 bis 96⁰C erhalten.

In analoger Weise werden aus 14 g Acetessigsäure-[2-methyl-butyl-(2)]-amid, hergestellt aus äquivalenten Mengen Diketen und 2-Methyl-butyl-(2)-amin in Benzol, durch Hydrierung mit 1,5 g Natriumborhydrid 10 g /?-Oxybuttersäure-[2-methyl-butyl-(2)]-amid vom Kp._Oi07

"95⁰C erhalten.

²·> Beispiel 5

/S-Oxybuttersäure-[2-äthyl-hexyl-(2)]-amid

22 g Acetessigsäure-[2-äthyl-hexyl-(2)]-amid, hergestellt aus äquivalenten Mengen 2-Äthyl-hexyl-2-amin und Diketen in Benzol, werden in 100 ecm Methanol und 2 ecm Wasser gelöst und entsprechend der im Beispiel 4 angegebenen Vorschrift mit 1,2 g Natriumborhydrid hydriert. Die Aufarbeitung erfolgt ebenfalls entsprechend BeispieH. Der Ätherrückstand kristallisiert aus Cyclohexan. Es werden 18 g /?-Oxybuttersäure-[2-äthyl-hexyl-(2)]-amid

vom Schmelzpunkt 64⁰C erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen, N-substituierten /3-Oxybuttersäureamiden der allgemeinen Formel

CH₃ — CH — CH₂ — CO — NH — R

OH

worin R einen 4 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisenden, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem an das Stickstoffatom gebundenen, tertiären Kohlenstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende N-substituierte Amide der Acetessigsäure in an sich bekannter Weise reduziert oder daß man ß-Oxy-buttersäure bzw. ihre funktioneilen Derivate oder Salze in an sich bekannter Weise mit entsprechend substituierten Aminen umsetzt.

© 909 609/426 8. 59