DE1051276B

DE1051276B - Process for the preparation of optically active N, N-dibenzylamino acids

Info

Publication number: DE1051276B
Application number: DEU3430A
Authority: DE
Inventors: Dr Jesus Anatol; Vesperto Torelli; Dr Gaston Amiard; Rene Heymes; Leon Velluz
Original assignee: UCLAF FA
Current assignee: UCLAF FA
Priority date: 1954-08-03
Filing date: 1955-07-15
Publication date: 1959-02-26

Description

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven N,N-Dibenzylaminosäuren Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven N,N-Dibenzylaminosäuren der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff, einen Alkylrest, der durch eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe substituiert sein kann, einen Aryl- oder heterocyclischen Rest und n die Zahl 0 oder 1 bis 8 bedeutet.Process for the production of optically active N, N-dibenzylamino acids The invention relates to a process for the production of optically active N, N-dibenzylamino acids of the general formula where R is hydrogen, an alkyl radical which can be substituted by a hydroxyl or mercapto group, an aryl or heterocyclic radical and n is the number 0 or 1 to 8.

Erfindungsgemäß werden die optisch aktiven N,N-Dibenzylaminosäuren der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel in der Weise erhalten, daß man Dibenzylamin nach an sich bekannten Verfahren mit a-Oxynitrilen zu N,N-Dibenzylaminosäurenitrilen umsetzt und diese mit starken Säuren hydrolysiert und anschließend die so gewonnenen racemischen N,N-Dibenzylaminosäuren mit L(+)- oder D(-)-threo-1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-1,3 umsetzt, das von einem der Enantiomorphen mit dem Aminodiol gebildete, wenig lösliche Salz abtrennt, gegebenenfalls umkristallasiert und aus diesem Salz die optisch aktive N,N-Dibenzyl-a-aminosäure freisetzt. According to the invention, the optically active N, N-dibenzylamino acids of the general formula given above obtained in such a way that one dibenzylamine by processes known per se with α-oxynitriles to form N, N-dibenzylamino acid nitriles converts and hydrolyzes them with strong acids and then the so obtained racemic N, N-dibenzylamino acids with L (+) - or D (-) - threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol-1,3 converts that formed by one of the enantiomorphs with the aminodiol, slightly soluble The salt is separated off, optionally recrystallized, and the optically active from this salt N, N-dibenzyl-a-amino acid releases.

Es ist bereits bekannt, a-Oxynitrile mit Aminen zu a-Aminocarbonsäurenitrilen umzusetzen. So hat man bereits Mandelsäurenitril mit Methylamin oder Anilin und auch Glykolsäurenitril mit Diäthylamin, Dimethylamin oder Anilin umgesetzt. Ebenso ist die Verseifung von Dimethylaminoessigsäurenitril zu Dimethylaminoessigsäure bekannt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird daher für die Herstellung der racemischen N,N-Dibenzylaminosäuren kein Schutz beansprucht. It is already known that α-oxynitriles can be mixed with amines to form α-aminocarboxylic acid nitriles to implement. So you already have mandelonitrile with methylamine or aniline and also glycolic acid nitrile reacted with diethylamine, dimethylamine or aniline. as well is the saponification of dimethylaminoacetic acid nitrile to dimethylaminoacetic acid known. In the context of the present invention is therefore for the production of racemic N, N-dibenzylamino acids no protection is claimed.

Die Gegenwart einer N,N-Dibenzylgruppe bei der optischen Spaltung wirkt sich insofern günstig aus, als das Molekül beschwert und damit eine bessere Kristallisationsfähigkeit der anfallenden Salze der optischen Antipoden erreicht wird. The presence of an N, N-dibenzyl group in the optical cleavage has a beneficial effect insofar as the molecule weighs down and thus a better one The resulting salts of the optical antipodes can crystallize will.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen N,N-Dibenzylaminosäuren bieten im Gegensatz zu der Mehrzahl der anderen Stickstoffderivate der Aminosäuren den Vorteil, daß sie leicht kristallisieren und in neutralen, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmiteln, wie Chloroform, Benzol, Athyläther und Isopropyläther, löslich sind. Sie gestatten außerdem die Bildung von Hydrochloriden, die in organischen Lösungsmitteln ebenfalls löslich und in saurem und alkalischem Medium beständig sind. Diese Eigenschaften erleichtern ihre Reinigung. The N, N-dibenzylamino acids obtained by the process according to the invention unlike most of the other nitrogen derivatives of amino acids the advantage that they crystallize easily and are neutral and immiscible with water organic solvents such as chloroform, benzene, ethyl ether and isopropyl ether, are soluble. They also allow the formation of hydrochlorides, which in organic Solvents also soluble and stable in acidic and alkaline media are. These properties make it easier to clean.

Durch hydrierende Spaltung (Hydrogenolyse) kann man die Aminogruppe, ohne daß Verluste durch Racemisierung eintreten, leicht freisetzen. Die Dibenzylverbindungen können so nicht nur nach Umwandlung in gemischte Säurechloride oder -anhydride zur Herstellung von N, N-Dibenzylpeptiden verwendet werden, sondern auch zur Erzielung von sehr reinen synthetischen Aminosäuren. The amino group, easily release without losses due to racemization. The dibenzyl compounds not only after conversion into mixed acid chlorides or anhydrides Production of N, N-dibenzyl peptides can be used, but also to achieve of very pure synthetic amino acids.

Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man am Stickstoffatom dibenzylierte Oxyaminosäuren (II) an der Oxygruppe mit Aminocarbonsäuren verestern kann. Es genügt dann, die freie Hydroxylgruppe mit dem Hydrochlorid des Chlorids einer Aminosäure oder einem anderen geeigneten Derivat dieser Aminosäure zu verestern, bei der man die Aminogruppe durch Hydrogenolyse freisetzen kann. A particular advantage of the process according to the invention is that oxyamino acids (II) dibenzylated on the nitrogen atom can be esterified with aminocarboxylic acids on the oxy group. It is then sufficient to esterify the free hydroxyl group with the hydrochloride of the chloride of an amino acid or another suitable derivative of this amino acid in which the amino group can be liberated by hydrogenolysis.

In dieser Formel bedeutet R Wasserstoff oder einen Alkylrest, n=0 n 0 oder 1 bis 8; n' ist identisch mit n oder von diesem verschieden. In this formula, R denotes hydrogen or an alkyl radical, n = 0 n 0 or 1 to 8; n 'is identical to or different from n.

Zwecks Herstellung der der optischen Spaltung zu unterwerfenden racemischen N,N-Dibenzylaminosäuren wird Dibenzylamin mit dem Cyanhydrin eines Aldehyds (III), das nach üblichen Methoden hergestellt ist, umgesetzt. Man erhält so das Nitril der N,N-Dibenzylaminosäure (IV), das man zur N,N-Dibenzylaminosäure (I) iiber das entsprechende Amid (V) hydrolysiert. In order to produce the racemic N, N-dibenzylamino acids to be subjected to optical cleavage, dibenzylamine is reacted with the cyanohydrin of an aldehyde (III) which is produced by customary methods. This gives the nitrile of N, N-dibenzylamino acid (IV), which is hydrolyzed to N, N-dibenzylamino acid (I) via the corresponding amide (V).

Wenn man eine N,N-Dibenzyloxyaminosäure (II) erhalten will, so verwendet man das Cyanhydrin eines Oxyaldehyds (VI). Die Hydroxylgruppe kann dann geschützt werden, damit sie erst im Verlauf der sauren Hydrolyse des Nitrils zur Carbonsäure freigesetzt wird. Man kann auch eine anschließende alkalische Verseifung vornehmen, die die N,N-Dibenzylgruppe, die im alkalischen Medium beständig ist, nicht verändert. If an N, N-dibenzyloxyamino acid (II) is to be obtained, the cyanohydrin of an oxyaldehyde (VI) is used. The hydroxyl group can then be protected so that it is only released in the course of the acidic hydrolysis of the nitrile to form the carboxylic acid. A subsequent alkaline saponification can also be carried out, which does not change the N, N-dibenzyl group, which is stable in the alkaline medium.

In dieser Formel bedeutet R Wasserstoff oder einen Alkylrest, und n und n', die identisch oder verschieden sein können, bedeuten 0 oder t bis 8. In this formula, R denotes hydrogen or an alkyl radical, and n and n ', which can be identical or different, represent 0 or t to 8.

Zur Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Dibenzylamin mit dem Cyanhydrin des Aldehyds (III) in der Wärme, vorzugsweise bei der Rckflußtemperatur eines Lösungsmittels, umgesetzt. Die Reaktion ist im allgemeinen in einigen Stunden beendet. Wenn man ohne Lösungsmittel arbeitet, so soll während der Reaktion eine Temperatur von 800 C nicht überschritten werden. To carry out the first stage of the process according to the invention If dibenzylamine is heated with the cyanohydrin of aldehyde (III), preferably at the reflux temperature of a solvent. The response is general finished in a few hours. If one works without a solvent, then should during a temperature of 800 ° C. must not be exceeded during the reaction.

Dann läßt man das Nitril (1V) auskristallisieren, saugt ab und kristallisiert gegebenenfalls um. In einer zweiten Stufe wird das Nitrit durch Einwirkung einer starken Säure, vorzugsweise Schwefelsäure, in das Amid (V) umgewandelt, das zur N,N-Dibenzylaminosäure (I) hydrolysiert wird. Diese kann mit Äther oder anderen Lösungsmitteln extrahiert werden. Es sei erwähnt, daß man auch das Nitril (IV) direkt zur N,N-Dibenzylaminosäure (I) verseifen oder es der Alkoholyse zum entsprechenden Ester unterwerfen und diesen anschließend verseifen kann, ohne aus dem Bereich der Erfindung zu gelangen. Nach den Angaben in der Literatur sind diese direkten Verseifungen oder Alkoholysen für die Nitrile der Aminosäuren oft schwierig anzuwenden und liefern niedrigere Ausbeuten als die oben angegebene Arbeitsweise.Then the nitrile (1V) is allowed to crystallize out, filtered off with suction and crystallized possibly around. In a second stage, the nitrite is absorbed by the action of a strong acid, preferably sulfuric acid, converted into the amide (V), which is used for N, N-dibenzylamino acid (I) is hydrolyzed. This can be done with ether or others Solvents are extracted. It should be mentioned that the nitrile (IV) can also be used directly saponify to the N, N-dibenzylamino acid (I) or alcoholysis to the corresponding Subject to the ester and then saponify it without leaving the area of the Invention to arrive. According to the information in the literature, these are direct saponifications or alcoholysis for the nitriles of the amino acids is often difficult to apply and provide lower yields than the procedure given above.

Wie oben geschrieben, wird die Aminogruppe leicht durch Hydrogenolyse freigesetzt. Die gespaltenen Dibenzylverbindungen können zur Herstellung von optisch aktiven N,N-Dibenzylpeptiden nach Umwandlung in die Säurechloride oder gemischten Anhydride verwendet werden, wie dies in der Patentanmeldung U 3210 IVb/12q beschrieben ist (vgl. auch Velluz, Anatol, Amiard, Bull. Soc. Chim. Franoe, 1954, s. 1449). As written above, the amino group becomes easily by hydrogenolysis released. The split dibenzyl compounds can be used to produce optically active N, N-dibenzyl peptides after conversion into the acid chlorides or mixed Anhydrides can be used, as described in patent application U 3210 IVb / 12q (cf. also Velluz, Anatol, Amiard, Bull. Soc. Chim. Franoe, 1954, p. 1449).

Wenn man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu einer Lösung einer DL N,N-a-Dibenzylaminosäure oder zu einer beliebigen Mischung der beiden Enantiomorphen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol oder wäßrigem Äthanol, L(+)-oder D(-) -threo- l-p - Nitrophenyl - 2-aminopropandiol-(1,3), bei einer Temperatur zwischen 300 C und Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei etwa 700 C, gibt und die Reaktionsmischung fortschreitend abkühlt, so beobachtet man die bevorzugte Kristallisation des Salzes, das aus dem Spaltungsmittel und einem der beiden Enantiomorphen des Anfangsgemisches gebildet wird, wobei dieses Salz weniger löslich ist als das entsprechende Salz des anderen Enantiomorphen, das in Lösung bleibt. Es genügt dann, den kristallinen Niederschlag abzutrennen, ihn, falls notwendig, umzukristallisieren aus einem Lösungsmittel, das mit demjenigen der Reaktion identisch oder von diesem verschieden ist, und ihn in die Ausgangsbestandteile zu zerlegen. Durch alkalische Behandlung kann man das Spaltungsmittel fast quantitativ wiedergewinnen, das bei einem weiteren Arbeitsgang verwendet werden kann. Durch saure Behandlung wird die gesuchte optisch reine N,N-Dibenzyl-a-aminosäure direkt erhalten. Die Mutterlaugen, die das lösliche Salz enthalten, liefern in gleicher Weise das entsprechende Enantiomorphe, das durch Umkristallisieren oder durch Fällung mit dem geeigneten threo - l-p - Nitrophenyl - 2 - aminopropandiol-(1,3) gereinigt werden kann. Dieses Enantiomorphe kann gegebenenfalls nach einem an sich bekannten Verfahren racemisiert und einem neuen zu spaltenden Ansatz von Racema.t beigefügt werden. If you according to the inventive method to a solution of a DL N, N-a-dibenzylamino acid or any mixture of the two enantiomorphs in a suitable solvent such as aqueous methanol or aqueous ethanol, L (+) - or D (-) -threol-p - nitrophenyl - 2-aminopropanediol- (1,3), at a temperature between 300 C and reflux temperature, preferably at about 700 C, there and the As the reaction mixture cools down, the preferred crystallization is observed of the salt that is formed from the cleavage agent and one of the two enantiomorphs of Initial mixture is formed, this salt being less soluble than the corresponding one Salt of the other enantiomorph that remains in solution. It is then sufficient to use the crystalline To separate precipitate, if necessary, to recrystallize it from a solvent, that is identical to or different from that of the reaction, and him to disassemble into the starting components. Alkaline treatment can do that Recovering cleavage agents almost quantitatively, that in a further operation can be used. Acid treatment results in the optically pure N, N-dibenzyl-a-amino acid that is being sought received directly. The mother liquors, which contain the soluble salt, deliver in equal measure Way the corresponding enantiomorph, obtained by recrystallization or by precipitation Purified with the appropriate threo - l-p - nitrophenyl - 2 - aminopropanediol- (1,3) can be. This enantiomorph can optionally be according to one known per se Process racemized and added to a new approach to be cleaved from Racema.t will.

Durch aufeinanderfolgende Spaltungen und Racemisierungen kann man so das gesamte, ursprünglich vorhandene Racemat in das gewünschte Enantiomorphe umwandeln.One can through successive cleavages and racemizations so the entire, originally present racemate into the desired enantiomorph convert.

Man kann insbesondere bei der Herstellung der Salze des D ( -) - bzw. L(+)-threo-1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiols-(1,3) die Natur des Lösungsmittels, die Lösungs- und Kristallisationstemperaturen oder die Abkühlungszeit variieren, oder man kann auch ein zweites Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, das die Abtrennung erleichtert, zusetzen, ohne aus dem Bereich der Erfindung zu gelangen. One can, in particular, in the preparation of the salts of D (-) - or L (+) - threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediols- (1,3) the nature of the solvent, the solution and crystallization temperatures or the cooling time vary, or you can also use a second solvent or solvent mixture that the Separation facilitates clogging without departing from the scope of the invention.

Beispiel 1 Herstellung von N,N-Dibenzyl-DL-a-alanin und Spaltung desselben a) Herstellung von N,N-Dibenzyl-a-aminopropionitril Man läßt 53 g Lactonitril (erhalten aus Acetyldehyd), gelöst in 100 ccm Äthanol, und 148 g Dibenzylamin 2 Stunden unter Rückfluß sieden. Man läßt abkühlen, filtriert und trocknet nach dem Waschen mit Äthanol. Man erhält 184 g (98,4°/o) N,N-Dibenzyl-a-aminopropionitril, das für die folgenden Arbeitsgänge genügend rein ist (F. 850 C). Zur Analyse kristallisiert man es aus 1 Volumen Athanol um. Es liegt dann in Form prismatischer Kristalle vor. F. 87" C. Example 1 Preparation of N, N-dibenzyl-DL-α-alanine and cleavage the same a) Preparation of N, N-dibenzyl-a-aminopropionitrile 53 g of lactonitrile are left (obtained from acetyldehyde), dissolved in 100 cc of ethanol, and 148 g of dibenzylamine 2 Boil under reflux for hours. It is allowed to cool, filtered and dried after Wash with ethanol. 184 g (98.4%) of N, N-dibenzyl-a-aminopropionitrile are obtained, that is sufficiently pure for the following operations (F. 850 C). Crystallized for analysis it is made from 1 volume of ethanol. It is then in the form of prismatic crystals. F. 87 "C.

Analyse: C17H18 N2=250,3.Analysis: C17H18 N2 = 250.3.

Berechnet .... C 81,6, H 7,2, N 11,20/&; gefunden .... C 81,7, H 7,5, N 11,10/o. Calculated .... C 81.6, H 7.2, N 11.20 / &; found .... C 81.7, H 7.5, N 11.10 / o.

Diese Verbindung ist neu. b) Herstellung von N,N-Dibenzyl-a-aminopropionamid Man gibt in 720 ccm Schwefelsäure von 660 Be bei 0° C in kleinen Portionen das gesamte, wie oben hergestellte Nitril. Die Temperatur steigt auf 20 bis 250 C an. Man erhitzt 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad, läßt abkühlen und gießt in ein Gemisch aus 8 kg Eis und 41 Wasser. Man macht durch Zugabe von 2600 ccm 10n-Natronlauge alkalisch, läßt über Nacht kristallisieren, saugt ab und wäscht das N,N-Dibenzyl-a-propionamid mit Wasser bis zum Verschwinden der Sulfationen. Nach dem Trocknen erhält man 187,0 g (940/0) des gewünschten Produktes vom F. 141 bis 1420 C, das für die Weiterverarbeitung genügend rein ist. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol (1:1) liegt das Produkt in Nadeln mit unverändertem Schmelzpunkt vor. This connection is new. b) Preparation of N, N-dibenzyl-a-aminopropionamide In 720 ccm sulfuric acid of 660 Be at 0 ° C in small portions the whole, nitrile prepared as above. The temperature rises to 20 to 250 C. One heats up 1 hour on the boiling water bath, let cool and pour into a mixture 8 kg of ice and 41 kg of water. Make alkaline by adding 2600 ccm of 10N sodium hydroxide solution, lets crystallize overnight, sucks off and washes the N, N-dibenzyl-a-propionamide with water until the sulfate ions disappear. After drying, 187.0 is obtained g (940/0) of the desired product with a temperature of 141 to 1420 C, which is suitable for further processing is sufficiently pure. After recrystallization from aqueous ethanol (1: 1) this is the case Product in needles with an unchanged melting point.

Analyse: C17H20ON2 =268,3.Analysis: C17H20ON2 = 268.3.

Berechnet .... C 76,1, H 7,5, 0 6,0, N 10,40/o; gefunden .... C 76,0, H 7,6, 0 6,2, N 10,40/o'. Calculated .... C 76.1, H 7.5, 0 6.0, N 10.40 / o; found .... C 76.0, H 7.6, 0 6.2, N 10.40 / o '.

Diese Verbindung ist neu. c) Verseifung des N, N-Dibenzyl-a-aminopropionamids Man löst das gesamte, wie oben hergestellte Amid in 1000 ccm Salzsäure (d=1,19) und 1000 ccm Wasser und erhitzt 72 Stunden am Rückflußkühler. Dann dampft man im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein. Beim Abkühlen erfolgt Erstarren. Nach dem Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 214 g eines Produktes vom F. 110 bis 115° C, das man aus 2 Volumina heißem Wasser umkristallisiert, F 115 bis 120"C. Dieses Produkt ist das Semihydrochlorid des N,N-Dibenzyl-DL-a-alanins, das mit 2,5 Mol Wasser kristallisiert und der Formel C34 H39 O4 N2 Cl 2,5 H,O entspricht. This connection is new. c) saponification of the N, N-dibenzyl-a-aminopropionamide The entire amide prepared as above is dissolved in 1000 ccm hydrochloric acid (d = 1.19) and 1000 cc of water and refluxed for 72 hours. Then you steam in Vacuum until crystallization begins. Solidification takes place on cooling. After filtering, washing with water and drying, 214 g of a product are obtained from 110 to 115 ° C, which is recrystallized from 2 volumes of hot water, F 115 to 120 "C. This product is the semi-hydrochloride of N, N-dibenzyl-DL-a-alanine, which crystallizes with 2.5 mol of water and corresponds to the formula C34 H39 O4 N2 Cl 2.5 H, O.

Es verliert das Wasser durch Trocknen bei 800 C, das man vor der Analyse durchführt. Es ist in der Kälte in Alkohol und in konzentrierter Salzsäure löslich. In Wasser, verdünnter Salzsäure und Chloroform ist es in der Wärme gut und in der Kälte wenig löslich. It loses the water by drying at 800 C, which is done before Analysis. It is in the cold in alcohol and in concentrated hydrochloric acid soluble. It is good in warmth in water, dilute hydrochloric acid, and chloroform and not very soluble in the cold.

Analyse: C34 H39 04 N2 C1=575,13.Analysis: C34 H39 04 N2 C1 = 575.13.

Berechnet C 71,0, H 6,8, 0 11,1, N 4,9, Cl 6,20/o; gefunden C 71,1, H 7,0, 0 11,4, N 4,7, Cl 5,70/o. Calculated C 71.0, H 6.8, 0-11.1, N 4.9, Cl 6.20 / o; found C 71.1, H 7.0, 0 11.4, N 4.7, Cl 5.70 / o.

Diese Verbindung ist neu. This connection is new.

Um das N,N-Dibenzyl-r-a-alanin hieraus zu erhalten, löst man 50 g des Produktes in der Wärme in einer Mischung aus 25 ccm Wasser und 50 ccm 5n-Natronlauge. Die warme Lösung wird mit 15 ccm Essigsäure angesäuert. Man läßt über Nacht kristallisieren, filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. To obtain the N, N-dibenzyl-r-a-alanine therefrom, 50 g are dissolved of the product in the heat in a mixture of 25 ccm water and 50 ccm 5N sodium hydroxide solution. The warm solution is acidified with 15 cc acetic acid. Allow to crystallize overnight, filtered, washed with water and dried.

Das Produkt ist stark solvatisiert und muß dehydratisiert werden, indem es in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Cyclohexan, aufgenommen wird, bei deren Destillation das Wasser azeotrop entfernt wird.The product is highly solvated and must be dehydrated by being taken up in a solvent such as benzene or cyclohexane whose distillation the water is removed azeotropically.

Nach der Dehydratation und Entfernung des Lösungsmittels kristallisiert man aus 2 Volumina Cyclohexan um; F. 97 bis 980 C.Crystallizes after dehydration and removal of the solvent one from 2 volumes of cyclohexane to; F. 97 to 980 C.

Analyse: C17H19 02 N=269,33.Analysis: C17H19 02 N = 269.33.

Berechnet .... C 75,8, K 7,1, 0 11,9, N 5,2°/o; gefunden .... C 75,8, H7,2, 0 12,2, N 5,00/o. Calculated .... C 75.8, K 7.1, 0 11.9, N 5.2 ° / o; found .... C 75.8, H 7.2, 0 12.2, N 5.00 / o.

Diese Verbindung ist neu. This connection is new.

Das N,N-Dibenzyl-nL-a-alanin liegt auch in einer polymorphen Form mit einem anderen Schmelzpunkt vor, die man durch Kristallisation aus Petroläther erhält. Diese neue Form schmilzt bei 800 C. The N, N-dibenzyl-nL-a-alanine also lies in a polymorphic form with a different melting point, which can be obtained by crystallization from petroleum ether receives. This new shape melts at 800 C.

Das Dibenzylalanin ist in der Kälte in Alkohol, Äthylacetat, Benzol und Chloroform löslich. In Wasser ist es unlöslich, in Cyclohexan und Petroläther ist es in der Kälte wenig löslich. The dibenzylalanine is in the cold in alcohol, ethyl acetate, benzene and chloroform soluble. It is insoluble in water, in cyclohexane and petroleum ether it is sparingly soluble in the cold.

Analyse: C17HfgO2N=269,33.Analysis: C17HfgO2N = 269.33.

Berechnet .... C 75,8, H 7,1, N 5,20/o; gefunden .... C 75,8, H 7,3, N 5,10/0. Calculated .... C 75.8, H 7.1, N 5.20 / o; found .... C 75.8, H 7.3, N 5.10 / 0.

Man kann leicht von der einen polymorphen Form zu der anderen gelangen, wenn man das Produkt in Cyclohexan löst und mit einem Kristall der in Frage stehenden Form animpft. d) Herstellung des Salzes von L(+)-threo-1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3) mit t(-) -N,N-Dibenzylalanin Man erhitzt 13,5 g DL-N,N-Dibenzylalanin und 11 g L(f)-threo-l-p- Nitrophenyl-2- aminopropandiol-(1,3) in 120 ccm absolutem Alkohol unter Rückfluß, wobei fortschreitend 140 ccm heißes Wasser zugesetzt werden. Man läßt langsam auf 300 C abkühlen, saugt die gebildeten gelben Kristalle ab, wäscht mit etwas 400/&igem wäßrigem Alkohol und kristallisiert aus einem Gemisch von 60 ccm Alkohol und 70 ccm Wasser um. Man saugt bei 25° C ab und erhält so 10,3 g (42,50/0 des gesamten Salzes, was einer Ausbeute von 850/0 bezüglich der Spaltung entspricht) des Salzes aus L ( +) -threo-1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3) und L(-) - N,N - Dibenzylalanin. F. 177 bis 1780 C; [a]D =15° j1 (c=10/o in Methanol). e) Herstellung des Salzes aus D (-) - threo-l-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol- (1,3) und u (+) -N,N-Dibenzylalanin Die Mutterlaugen von der Herstellung und dem Umkristallisieren des Salzes aus L(+)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol- (1,3) und L ( -) -N,N-Dibenzylalanin werden vereinigt. Sie scheiden nach dem Stehen über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur 0,9 g des Salzes aus, das reich an linksdrehendem Diastereoisomerem ist. Dieses wird abgeschieden und kann einem neuen Spaltungsansatz zugefügt werden. One can easily get from one polymorphic form to the other, when the product is dissolved in cyclohexane and with a crystal of the one in question Form inoculates. d) Preparation of the salt of L (+) - threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) with t (-) -N, N-dibenzylalanine Heat 13.5 g DL-N, N-dibenzylalanine and 11 g L (f) -threo-l-p- Nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) in 120 ccm of absolute alcohol under reflux, 140 cc of hot water are gradually added. You let up slowly Cool to 300 C, suck off the yellow crystals that have formed, wash with something 400% aqueous alcohol and crystallized from a mixture of 60 cc alcohol and 70 cc of water. It is suctioned off at 25 ° C. and 10.3 g (42.50 / 0 of the total Salt, which corresponds to a yield of 850/0 in terms of cleavage) of the salt from L (+) -threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and L (-) - N, N - dibenzylalanine. M.p. 177 to 1780 C; [a] D = 15 ° j1 (c = 10 / o in methanol). e) Making the salt from D (-) - threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and u (+) -N, N-dibenzylalanine The mother liquors from the production and the recrystallization of the salt from L (+) - threo-l-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and L (-) -N, N-dibenzylalanine are combined. They divorce after Stand overnight at ordinary temperature 0.9 g of the salt, rich in levorotatory Is diastereoisomer. This is deposited and can be a new cleavage approach be added.

Das sich ergebende Filtrat wird im Vakuum auf 150 ccm eingeengt und mit 28 ccm n-Natronlauge alkalisch gemacht. Es wird L(+) -threo-1-p-Nitrophenyl - 2 - aminopropandiol - (1,3) abgeschieden, von dem man auf diese Weise 3,85 g (350/0 der ursprünglich eingesetzten Menge) wiedergewinnt. Dann wird mit 2 ccm Essigsäure angesäuert. Der ölige Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert, und man erhält 6.2 g unreines Trihydrat des D(+) -N,N-Dibenzylalanins, das, wie unter d) angegeben, mit 4,8 g D (-) -threo-1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol - (1,3) behandelt wird. Man erhält dann das Salz aus D ( -) - threo-l-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol- (1,3) und D(+)-N,N-Dibenzylalanin in einer Ausbeute von 700/o, bezogen auf das ursprüngliche Racemat. F. 177 bis 1780 C, {aJ200= +150 +1 (c=10/o in Methanol). f) Herstellung von L(-)-N,N-Dibenzylalauin Man verrührt kräftig 10,3 g des Salzes aus L ( +) - threo-l-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol- (1,3) und L(-)-N,N-Dibenzylalanin, das gemäß d) hergestellt wurde, mit 22,5 ccm n-Natronlauge während 15 Minuten. Man trennt das auskristallisierende L ( + ) - threo-1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3) ab, von dem auf diese Weise 4,4 g (400/0 der ursprünglich eingesetzten Menge) wiedergewonnen werden. Dann wird mit 1,5 g Essigsäure angesäuert. The resulting filtrate is concentrated to 150 cc in vacuo and Made alkaline with 28 ccm n-sodium hydroxide solution. It becomes L (+) -threo-1-p-nitrophenyl - 2 - aminopropanediol - (1,3) deposited, of which 3.85 g (350/0 the originally used amount). Then with 2 cc acetic acid acidified. The oily precipitate is extracted with chloroform and obtained 6.2 g impure trihydrate of D (+) -N, N-dibenzylalanine, which, as indicated under d), is treated with 4.8 g of D (-) -threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol - (1,3). The salt is then obtained from D (-) - threo-l-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and D (+) - N, N-dibenzylalanine in a yield of 700 / o based on the original Racemate. M.p. 177 to 1780 C, {aJ200 = +150 +1 (c = 10 / o in methanol). f) Manufacturing of L (-) - N, N-dibenzylalauin. 10.3 g of the salt from L (+) - threo-l-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and L (-) - N, N-dibenzylalanine, the was prepared according to d), with 22.5 ccm of n-sodium hydroxide solution for 15 minutes. One separates the crystallizing L (+) - threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) from which in this way 4.4 g (400/0 of the amount originally used) recovered will. It is then acidified with 1.5 g of acetic acid.

Der ölige Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen, wie dies unter e) angegeben ist. Man trocknet über Magnesiumsulfat, dampft im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 1 Volumen Chloroform, dem man 30 ccm Wasser zufügt, auf. Man entfernt das Chloroform in der Kälte im Vakuum und saugt die kristalline Masse ab. Man erhält so 5,8 g Trihydrat des L()-N,N-Dibenzylalanins. F. 64 bis 650C, {aj200= 310 *10 (c=lO/o in Methanol); durch Trocknen bei 800 C gelangt man zum wasserfreien Produkt, [a]D = -450 * 1 (c=2°/o in Methanol). Die Ausbeute an wasserfreiem Produkt beträgt 70 ovo.The oily precipitate is extracted with chloroform and the obtained Washed solution with water as indicated under e). One dries over Magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue takes 1 volume Chloroform to which 30 cc of water is added. One removes the chloroform in the Cold in a vacuum and sucks off the crystalline mass. 5.8 g of trihydrate are obtained in this way des L () - N, N-dibenzylalanine. M.p. 64 to 650C, {aj200 = 310 * 10 (c = 10 / o in methanol); drying at 800 C leads to the anhydrous product, [a] D = -450 * 1 (c = 2% in methanol). The yield of anhydrous product is 70 ovo.

Beispiel 2 Herstellung ron N.N-Dibenzyl-DL-α-aminobuttersäure und Spaltung derselben a) Herstellung von N.N,-Dibenzyl-α-aminobutyronitril Man behandelt 65 g a-Oxybutyronitril, hergestellt aus Propionaldehyd, nach der im Beispiel 1, a) beschriebenen Arbeitsweise mit 150 g Dibenzylamin in Gegenwart von 200 ccm Alkohol während 3 Stunden unter Rückfluß. Der Alkohol wird anschließend entfernt, und man erhält 202 g N.N-Dibenzyl-a-aminobutyronitril in Form eines Öls, was einer theoretischen Ausbeute entspricht. Das Produkt ist für die Weiterverarbeitung genügend rein. b) Herstellung von N,N-Dibenzyl-a-aminobutyramid Man gibt in 800 ccm Schwefelsäure von 660 Be, die mittels eines Eis-:E4ochsalz-Bades gekühlt wird, 202 g des wie oben erhaltenen Nitrils in der Weise, daß die Temperatur +5° C nicht übersteigt. Man läßt den Inhalt des Kolbens von selbst auf gewöhnliche Temperatur kommen und erhitzt dann 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen gießt man in eine Mischung aus 9 kg Eis und 4500 ccm Wasser und neutralisiert durch Zugabe von 2950ccm l0n-Natronlauge. Nach dem Stehen über Nacht filtriert man das Amid und wäscht es ausgiebig mit Wasser bis zum Verschwinden der Sulfationen, Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 201 g N,N-Dibenzyl-a-aminobutyramid, was einer Ausbeute von 930/a entspricht. F. 1160 C. Nach dem Umkristallisieren aus 700/oigem Äthanol liegt das Amid in großen Nadeln vom F. 1230 C vor. Example 2 Preparation of N.N-Dibenzyl-DL-α-aminobutyric acid and cleavage of the same a) Production of N.N, -dibenzyl-α-aminobutyronitrile Treating 65 g of a-oxybutyronitrile, prepared from propionaldehyde, after the im Example 1, a) described procedure with 150 g of dibenzylamine in the presence of 200 cc of alcohol for 3 hours under reflux. The alcohol is subsequently removed, and 202 g of N.N-dibenzyl-a-aminobutyronitrile are obtained in the form of an oil, which corresponds to a theoretical yield. The product is for further processing enough pure. b) Preparation of N, N-dibenzyl-a-aminobutyramide ccm sulfuric acid of 660 Be, which is cooled by means of an ice: sodium chloride bath, 202 g of the nitrile obtained above in such a way that the temperature does not + 5 ° C exceeds. The contents of the flask are left at ordinary temperature by themselves come and then heated for 1 hour on the boiling water bath. After cooling down it is poured into a mixture of 9 kg of ice and 4500 ccm of water and neutralized through Addition of 2950ccm 10n sodium hydroxide solution. After standing overnight, filter it Amide and washes it extensively with water until the sulfate ions disappear, after suctioning off and drying gives 201 g of N, N-dibenzyl-a-aminobutyramide, which is a Yield of 930 / a corresponds. F. 1160 C. After recrystallization from 700% In ethanol, the amide is in large needles with a temperature of 1230 C.

Analyse: Cl8H22ON2=282,38.Analysis: Cl8H22ON2 = 282.38.

Berechnet .... C 76,6, H 7,85, N 9,90/o.; gefunden .... C 76,7, H8,1, N9,70/o. Calculated .... C 76.6, H 7.85, N 9.90 / o .; found .... C 76.7, H8.1, N9.70 / o.

Diese Verbindung ist neu. c) Verseifung des N,N-Dibenzyl-a-aminobutyramids Man läßt 110g Amid mit 1100 ccm 5n-Salzsäure 72 Stunden unter Rückfluß sieden. Nachdem anschließend die Säure vollkommen verdampft wurde, nimmt man in 300 ccm 500/oigem Äthanol auf und dampft von neuem zur Trockne ein, um den größten Teil der durch das Produkt zurückgehaltenen Salzsäure zu verjagen. Der Rückstand wird in 300 ccm 500/oigem Methanol gelöst, und die enthaltene Salzsäure wird mit Pyridin bis zum Umschlag von Kongorot neutralisiert. Dann gibt man die berechnete Menge (32 ccm) Pyridin zu, um die Dibenzylaminosäure aus ihrem Hydrochlorid freizusetzen. Es bildet sich ein Öl, das alsbald in Nadeln kristallisiert. Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Die erhaltene N,N - Dibenzyl - DL - a-aminobuttersäure wiegt 81 g, F. 120 bis 1250 C. Das Produkt ist solvatisiert. This connection is new. c) saponification of the N, N-dibenzyl-a-aminobutyramide 110 g of amide are allowed to reflux for 72 hours with 1100 cc of 5N hydrochloric acid. After this then the acid has been completely evaporated, it is taken in 300 cc of 500 / o Ethanol on and evaporated again to dryness to get most of the through to drive away the product retained hydrochloric acid. The residue is in 300 ccm Dissolved 500 / oigem methanol, and the hydrochloric acid contained is with pyridine up to Congo red envelope neutralized. Then give the calculated amount (32 ccm) Pyridine to release the dibenzyl amino acid from its hydrochloride. It educates an oil that soon crystallizes in needles. It is filtered and washed with water and dries. The N, N - dibenzyl - DL - a-aminobutyric acid obtained weighs 81 g, F. 120 to 1250 C. The product is solvated.

Man entsolvatisiert es wie das N,N-Dibenzyl-DL-a-alanin durch Aufnehmen in Benzol, das zur Trockne abdestilliert wird. Der Rückstand wird in Isopropyläther aufgenommen und in der Hitze filtriert. Die filtrierte Lösung scheidet beim Abkühlen die nicht solvatisierte N,N - Dibenzyl - DL - a - aminobuttersäure vom F. 90 bis 920 C aus. Nach erneutem Umkristallisieren aus Isopropyläther beträgt der Schmelzpunkt 980 C.It is desolvated like N, N-dibenzyl-DL-a-alanine by taking up in benzene, which is distilled off to dryness. The residue is dissolved in isopropyl ether taken up and filtered in the heat. The filtered solution separates on cooling the unsolvated N, N - dibenzyl - DL - a - aminobutyric acid from F. 90 to 920 C off. After renewed recrystallization from isopropyl ether, the melting point is 980 C.

Analyse: C15 H2j 02 N = 283,36.Analysis: C15 H2j 02 N = 283.36.

Berechnet .... C 76,3, H7,5, N 4,90/o; gefunden .... C 76,2, H7,6, N 4,70/o. Calculated .... C 76.3, H 7.5, N 4.90 / o; found .... C 76.2, H7.6, N 4.70 / o.

Diese Verbindung ist neu. d) Herstellung des Salzes aus L ( +) ) - threo-l-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol- (1,3) und L( -) -N,N-Dibenzyl-a-aminobuttersäure Man stellt dieses Salz aus 40 g DL-N,N-Dibenzyla-aminobuttersäure und 31 g L(+)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3) in 500 ccm absolutem Alkohol und 360 ccm Wasser her. Man kristallisiert es aus 500 ccm 500/oigem Alkohol um und erhält nach dem Trocknen bei 800 C im Trockenschrank 30,5 g des Salzes in einer Ausbeute von 870/o, bezogen auf die Spaltung. F. 1820 C; k]2o0= 32,50 +1 (c=lO/o in Methanol). e) Herstellung von L(-) -N,N-Dibenzyl-a-aminobuttersäure Man behandelt 30,5 g des obigen Salzes mit Natronlauge und erhält nach Umkristallisieren aus Methanol 16,7 g (95e/o) optisch reine L(-)-N,N-Dibenzyla -aminobuttersäure. F. 133 bis 134° C, [a1200 = - 34,50 +1 (c=2°/o in 5n-Salzsäure); [a]2D = -96,50 *1 (c=2°/o in Methanol). f) Behandlung der Mutterlaugen Die Mutterlaugen von der Herstellung und dem Umkristallisieren des Salzes aus L (+ ) -threo-1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3) und L( -) -N,N-Dibenzyl-a-aminobuttersäure werden wie im vorhergehenden Beispiel behandelt. Man erhält 20,2 g (50,5 °/o des Ausgangsacemats) optisch unreine D(+) - N,N - Dibenzyl - a - aminobuttersäure, [a] 2D = +75,50 *1 (c=2°/o in Methanol). Sie wird durch Umkristallisieren aus 75%igem wäßrigem Methanol oder über das Salz mit D()-threo-l-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3) gereinigt. This connection is new. d) Production of the salt from L (+)) - threo-l-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and L (-) -N, N-dibenzyl-a-aminobutyric acid This salt is made from 40 g of DL-N, N-dibenzyla-aminobutyric acid and 31 g of L (+) - threo-l-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) in 500 cc of absolute alcohol and 360 cc of water. It is crystallized from 500 ccm of 500% alcohol and obtained after drying at 800 ° C. in a drying cabinet 30.5 g of the salt in a yield of 870 / o, based on the cleavage. F. 1820 C; k] 2o0 = 32.50 +1 (c = 10 / o in methanol). e) Production of L (-) -N, N-dibenzyl-a-aminobutyric acid 30.5 g of the above salt are treated with sodium hydroxide solution and obtained after recrystallization from methanol 16.7 g (95e / o) optically pure L (-) - N, N-dibenzyla -aminobutyric acid. Mp 133 to 134 ° C, [α1200 = - 34.50 +1 (c = 2% in 5N hydrochloric acid); [a] 2D = -96.50 * 1 (c = 2% in methanol). f) Treatment of the mother liquors The mother liquors from the Production and recrystallization of the salt from L (+) -threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and L (-) -N, N-dibenzyl-a-aminobutyric acid are as in the previous example treated. 20.2 g (50.5% of the starting acemate) of optically impure D (+) are obtained - N, N - dibenzyl - a - aminobutyric acid, [a] 2D = +75.50 * 1 (c = 2% in methanol). It is made by recrystallization from 75% aqueous methanol or from the salt purified with D () - threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3).

Beispiel 3 Herstellung von N,N-Dibenzyl-DL-nor-valin und Spaltung desselben a) Herstellung von N, N-Dibenzyl-a-aminovaleronitril 76 g a-Oxyvaleronitril, hergestellt aus Butyraldehyd, werden mit 150 g Dibenzylamin und 300 ccm 95%igem Äthanol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Example 3 Preparation of N, N-dibenzyl-DL-nor-valine and cleavage the same a) Production of N, N-dibenzyl-a-aminovaleronitrile 76 g of a-oxyvaleronitrile, made from butyraldehyde, with 150 g of dibenzylamine and 300 cc of 95% Ethanol heated under reflux for 3 hours.

Nach dem Versagen des Alkohols liegt das zurückbleibende N,N-Dibenzyl-a-aminovaleronitril in Form eines Öls vor, 213 g (theoretische Ausbeute), das sich bei der Destillation zersetzt. Das Produkt ist für die weiteren Arbeitsgänge genügend rein. b) Herstellung von N,N-Dibenzyl-a-aminovaleramid Man gibt in 850 ccm Schwefelsäure von 660 Be, die auf - 80 C abgekühlt ist, die wie oben erhaltenen 213 g Dibenzylaminosäurenitril in der Weise, daß die Temperatur 0° C nicht übersteigt. Man rührt, bis die Lösung homogen wird, und erhitzt dann 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen gießt man in eine Mischung aus 9200 g Eis und 4600 ccm Wasser, neutralisiert durch Zugabe von 3100 ccm 10n-Natronlauge und läßt über Nacht stehen. Das Amid wird abgesaugt und dann reichlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 205 g N,N-Dibenzyl-a-aminovaleramid, was einer Ausbeute von 900/o entspricht. F. 800 C. Das Produkt ist für weitere Arbeitsgänge genügend rein. After the alcohol has failed, the remaining N, N-dibenzyl-a-aminovaleronitrile is found in the form of an oil above, 213 g (theoretical yield), which is found on distillation decomposed. The product is sufficiently pure for further operations. b) Manufacturing of N, N-dibenzyl-a-aminovaleramide. Add 660 Be to 850 ccm of sulfuric acid, which has cooled to -80 ° C., the 213 g of dibenzylamino acid nitrile obtained as above in such a way that the temperature does not exceed 0 ° C. Stir until the solution becomes homogeneous, and then heated for 1 hour on the boiling water bath. After cooling down it is poured into a mixture of 9200 g of ice and 4600 ccm of water, neutralized through Add 3100 cc of 10N sodium hydroxide solution and leave to stand overnight. The amide is suctioned off and then washed copiously with water. After drying, 205 g of N, N-dibenzyl-a-aminovaleramide are obtained, which corresponds to a yield of 900 / o. F. 800 C. The product is ready for further operations enough pure.

Durch Umkristallisieren aus Petroläther steigt der Schmelzpunkt auf 890 C, und das Produkt liegt in Form von Prismen vor. Recrystallization from petroleum ether increases the melting point 890 C, and the product is in the form of prisms.

Analyse: C19 H24 0 N2 =296,4. Analysis: C19 H24 0 N2 = 296.4.

Berechnet .... C 77, H 8,2, N 9,45%; gefunden .... C 77,2, H 8,4, N 9,30/o. Calculated .... C 77, H 8.2, N 9.45%; found .... C 77.2, H 8.4, N 9.30 / o.

Diese Verbindung ist neu. c) Verseifung des N,N - Dibenzyl - a - aminovaleramids 145 g des oben hergestellten N,N-Dibenzylamids werden mit 1450 ccm 5 n-Salzsäure und 200 ccm Essigsäure 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in 375 ccm 500/oigem Alkohol. Man verdampft das Lösungsmittel, so daß möglichst viel von der durch den Rückstand zurückgehaltenen Salzsäure mitgerissen wird, und nimmt in 600 ccm 500/oigem wäßrigem Methanol auf. Nach dem Entfärben mit Aktivkohle in der Hitze wird die filtrierte Lösung mit Pyridin neutralisiert, bis Kongopapier keine Säure mehr anzeigt. Dann werden 40 ccm Pyridin zugesetzt, um die N,N-Dibenzylaminosäure aus ihrem Hydrochlorid in Freiheit zu setzen. Es scheidet sich ein zähes Öl ab, das alsbald in Nadeln kristallisiert. This connection is new. c) saponification of the N, N - dibenzyl - a - aminovaleramids 145 g of the N, N-dibenzylamide prepared above are mixed with 1450 ccm 5 N hydrochloric acid and 200 cc acetic acid heated under reflux for 72 hours. One steams in a vacuum to dryness and dissolve the residue in 375 ccm of 500% alcohol. Man the solvent evaporates, leaving as much of that retained by the residue as possible Hydrochloric acid is entrained, and is taken up in 600 cc of 500% aqueous methanol. After decolorizing with activated charcoal in the heat, the filtered solution is made with pyridine neutralized until Congo paper no longer shows acid. Then 40 cc of pyridine added to set the N, N-dibenzylamino acid free from its hydrochloride. A viscous oil separates out, which soon crystallizes in needles.

Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 116 g stark solvatisiertes N,N-Dibenzyl-DL-nor-valin vom F. 1250 C. Man entsolvatisiert wie in den vorhergehenden Beispielen durch Aufnehmen in 150 ccm heißem Benzol, das dann abgedampft wird.It is filtered, washed with water and dried. 116 g are obtained solvated N, N-dibenzyl-DL-nor-valine of F. 1250 C. Desolvate as in the previous examples by taking up in 150 cc of hot benzene, which then is evaporated.

Diese Behandlung wird wiederholt, bis das Benzol klar abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird in 400 ccm siedendem Petroläther aufgenommen. Beim Abkühlen kristallisiert wasserfreies N,N-Dibenzyl-DL-nor-valin aus, F. 83 bis 85° C.This treatment is repeated until the benzene distills off clearly. The remaining oil is taken up in 400 cc of boiling petroleum ether. When cooling down anhydrous N, N-dibenzyl-DL-nor-valine crystallizes out, m.p. 83 to 85 ° C.

Das Produkt zeigt starke Tendenz zur Solvatation. The product shows a strong tendency to solvation.

Wenn es in einer warmen Natriumcarbonatlösung gelöst und mit Essigsäure ausgefällt wird, kristallisiert es mit Solvatationswasser und schmilzt bei 115 bis 1200 C. Desgleichen wird es in verschlossener Flasche in den organischen Lösungsmitteln unlöslich. Man muß es wieder von neuem mit Benzol behandeln, um die wasserfreie Form zu erhalten, die sich für die Peptidsynthesen eignet. When it is dissolved in a warm sodium carbonate solution and add acetic acid is precipitated, it crystallizes with water of solvation and melts at 115 bis 1200 C. Likewise it becomes in the closed bottle in the organic solvents insoluble. You have to treat it again with benzene to make it anhydrous Obtain form that is suitable for peptide synthesis.

Analyse: C19H23 02N=297,38.Analysis: C19H23 02N = 297.38.

Berechnet .... C 76,7, H 7,8, 0 10,8, N4,70/o; gefunden .... C 76,9, H8,0, 0 10,8, N 4,7°/o. Calculated .... C 76.7, H 7.8, 0 10.8, N 4.70 / o; found .... C 76.9, H 8.0, 0 10.8, N 4.7%.

Diese Verbindung ist neu. d) Herstellung des Salzes aus L ( +) - threo-1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3) und L(-) -N,N-Dibenzylnorvalin Man stellt aus 8,9 g DL-N,N-Dibenzylnorvalin und 6,5 g L(+)-threo-1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3) in 180 ccm 500/oigem wäßrigem Alkohol das Salz her und kristallisiert es aus 35 ccm 500/oigem Alko hol um. Man erhält nach dem Trocknen 6,2 g des reinen Salzes aus L(+) - threo - 1 -p - Nitrophenyl - 2 - aminopropandiol - (1,3) und L ( -) - N,N -N,N-Dibenzylnorvalin, was einer Spaltungsausbeute von 81 0/o entspricht. This connection is new. d) Production of the salt from L (+) - threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and L (-) -N, N-dibenzylnorvaline Man made from 8.9 g DL-N, N-dibenzylnorvaline and 6.5 g L (+) - threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) The salt is prepared in 180 cc of 500 per cent aqueous alcohol and it is crystallized from 35 ccm 500 / o alcohol around. After drying, 6.2 g of the pure salt are obtained from L (+) - threo - 1 -p - nitrophenyl - 2 - aminopropanediol - (1,3) and L (-) - N, N -N, N-dibenzylnorvaline, which corresponds to a cleavage yield of 81%.

F. 153 bis 156° C, [a]2o0= -240 *1 (c=1°/o in Me-Methanol). e) Herstellung des Salzes aus D (-) - threo-1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3) und D(+) -N,N-Dibenzylnorvalin Die Mutterlaugen von der Herstellung und dem Umkristallisieren des Salzes aus L(+) -threo-1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3) und L ( -) -N,N-Dibenzylnorvalin werden vereinigt. Man behandelt mit der linksdrehenden Base, wie dies im Beispiel 1, e) beschrieben ist, um das optisch reine Salz von 1) (-) - threo-1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol- (1,3) mit D(+)-N,N-Dibenzylnorvalin zu erhalten. Ausbeute 6 g (78 %), F.153 bis 156° C; [a] 200 = +240*1 (c=l0/o in Methanol). Die Zersetzung dieses Salzes nach der im Beispiel 4, f) beschriebenen Arbeitsweise führt zu D(+)-N,N-Dibenzylnorvalin, F. 118 bis 1190 C; [aj200 = +710 +1 (c=1°/o in Methanol).Mp 153-156 ° C, [a] 2o0 = -240 * 1 (c = 1% in Me-methanol). e) Manufacturing of the salt of D (-) - threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and D (+) -N, N-dibenzylnorvaline The mother liquors from the production and recrystallization of the salt from L (+) -threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and L (-) -N, N-dibenzylnorvaline are united. One treats with the counter-clockwise base, as in the example 1, e) is described to the optically pure salt of 1) (-) - threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) with D (+) - N, N-dibenzylnorvaline. Yield 6 g (78%), F.153 bis 156 ° C; [a] 200 = + 240 * 1 (c = 10 / o in methanol). The decomposition of this salt after the procedure described in Example 4, f) leads to D (+) - N, N-dibenzylnorvaline, M.p. 118 to 1190 C; [aj200 = +710 +1 (c = 1% in methanol).

Dieses Produkt ist ebenfalls neu. f) Herstellung von L ( -) -N,N-Dibenzylnorvalin Man zersezt 6,2 g des Salzes aus L(+)-threo-1 - p - Nitrophenyl - 2 - aminopropandiol - (1,3) und L(-) -N,N-Dibenzylnorvalin, das, wie unter d) beschrieben, erhalten wurde, mit Natronlauge nach der im Beispiel 1, f) beschriebenen Arbeitsweise und erhält 3,3 g (92°/o) optisch reines L(-)-N,N-Dibenzylnorvalin. F.118 bis 119° C; [a]200= 710*1 (c=1% in Methanol).This product is also new. f) Production of L (-) -N, N-dibenzylnorvaline 6.2 g of the salt from L (+) - threo-1 - p - nitrophenyl - 2 - aminopropanediol are decomposed - (1,3) and L (-) -N, N-dibenzylnorvaline, obtained as described under d) was, with sodium hydroxide solution according to the procedure described in Example 1, f) and receives 3.3 g (92%) of optically pure L (-) - N, N-dibenzylnorvaline. M.p. 118 to 119 ° C; [a] 200 = 710 * 1 (c = 1% in methanol).

Beispiel 4 Herstellung von N,N-Dibenzyl-DL-valin und Spaltung desselben a) Herstellung von N,N-Dibenzyl-a-amino-isovaleronitril Man gibt in einen mit einem Kühler versehenen Kolben 25 g a-Oxyisovaleronitril, das aus Isobutyraldehyd erhalten wurde, und 50 g Dibenzylamin. Dann werden 75 bis 100 ccm Äthanol zugesetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrieren und Abkühlen saugt man das gebildete Produkt ab, das durch Kristallisieren gereinigt wird. Man erhält so das Nitril in farblosen Tafeln vom F. 113° C in einer Ausbeute von etwa 90 °/o. Example 4 Preparation of N, N-dibenzyl-DL-valine and cleavage thereof a) Preparation of N, N-dibenzyl-a-amino-isovaleronitrile Condenser-equipped flask 25 g of α-oxyisovaleronitrile, which is obtained from isobutyraldehyde and 50 g of dibenzylamine. Then 75 to 100 cc of ethanol are added and 4 Heated under reflux for hours. After filtering off and cooling, what has formed is filtered off with suction Product that is purified by crystallization. This gives the nitrile in colorless plates with a mp of 113 ° C in a yield of about 90%.

Analyse: C19 H22N2=278,4.Analysis: C19 H22N2 = 278.4.

Berechnet .... C 82,0, H 8,0, N 10,1 °/o; gefunden .... C 82,3, H 7,7, N 10,2°/o. Calculated .... C 82.0, H 8.0, N 10.1 ° / o; found .... C 82.3, H 7.7, N 10.2%.

Diese Verbindung ist neu. b) Herstellung von N,N-Dibenzyl-a-aminoisovaleramid Man gibt in 140 ccm Schwefelsäure von 660 Be' rasch und unter Rühren 35 g a-Dibenzylaminoisovaleronitril, wobei die Temperatur der Mischung unter +10° C gehalten wird; dann wird das Kühlbad entfernt, damit sich das Nitril löst. Danach wird noch 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in eine Mischung aus Eis und Wasser und gibt unter Rühren 10n-Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion gegen Phenolphthalein zu. Man filtriert das ausgefallene Amid ab, wäscht, trocknet und kristallisiert aus siedendem Äthanol um. This connection is new. b) Preparation of N, N-dibenzyl-a-aminoisovaleramide 35 g of α-dibenzylaminoisovaleronitrile are added rapidly and with stirring to 140 cc of sulfuric acid of 660 Be ', the temperature of the mixture being kept below + 10 ° C; then the cooling bath removed so that the nitrile dissolves. Then another hour on the boiling Heated water bath. After cooling, it is poured into a mixture of ice and water and add 10N sodium hydroxide solution with stirring until it reacts alkaline against phenolphthalein to. The precipitated amide is filtered off, washed, dried and crystallized from boiling ethanol.

Man erhält so das Amid in weißen Prismen vom F. 1440 C in einer Ausbeute von 810/o. F. 185 bis 1900 C.The amide is thus obtained in white prisms with a temperature of 1440 ° C. in one yield from 810 / o. F. 185 to 1900 C.

Analyse C,,H,,ON,=296,4.Analysis C ,, H ,, ON, = 296.4.

Berechnet .... C 77,0, H 8,2, N 9,45, 0 5,4°/o; gefunden .... C 77,0, H 8,3, N 9,5, O 5,7%. Calculated .... C 77.0, H 8.2, N 9.45, 0.4%; found .... C 77.0, H 8.3, N 9.5, O 5.7%.

Diese Verbindung ist neu. c)Verseifung von N,N-Dibenzyl-a-aminoisovaleramid Man gibt in einen mit einem Kühler versehenen Kolben 161 g a-Dibenzylaminoisovaleramid und 550 ccm Eisessig. Dann gibt man 275 ccm Wasser und danach 550 ccm Salzsäure zu und bringt 70 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Nach dem Eindampfen im Vakuum nimmt man den Rückstand in 300 ccm 500/oigem Alkohol auf und destilliert den Alkohol im Vakuum ab, um die Salzsäure vollständig zu entfernen. Der Rückstand wird dann in 800 ccm 2n-Natronlauge aufgenommen und dann mit Essigsäure bis zum per 4 versetzt. Man extrahiert an schließend dreimal mit insgesamt 800 ccm Äther, filtriert, wäscht und trocknet. Nach dem Eindampfen des Äthers kristallisiert der Rückstand. Man reinigt ihn durch Umkristallisieren aus Petroläther und erhält so das N,N-Dibenzyl-DL-valin in weißen Tafeln vom F. 114 bis 115° C in einer Ausbeute von 70O/o. This connection is new. c) saponification of N, N-dibenzyl-a-aminoisovaleramide 161 g of α-dibenzylaminoisovaleramide are placed in a flask equipped with a condenser and 550 cc of glacial acetic acid. Then 275 cc of water are added, followed by 550 cc of hydrochloric acid and reflux for 70 hours. After evaporation in vacuo the residue is taken up in 300 cc of 500% alcohol and the alcohol is distilled in vacuo to completely remove the hydrochloric acid. The residue will then taken up in 800 ccm of 2N sodium hydroxide solution and then mixed with acetic acid up to 4. It is then extracted three times with a total of 800 ccm of ether, filtered and washed and dries. After evaporation of the ether, the residue crystallizes. One cleans it by recrystallization from petroleum ether and thus receives the N, N-dibenzyl-DL-valine in white plates with a temperature of 114 to 115 ° C in a yield of 70O / o.

Analyse:C19H23 O2N= 297,4.Analysis: C19H23 O2N = 297.4.

Berechnet.... C 76,7, H 7,8, N 4,7o/o; gefunden .... C 76,9, H 7,7, N 4,80/o. Calculated .... C 76.7, H 7.8, N 4.7o / o; found .... C 76.9, H 7.7, N 4.80 / o.

Diese Verbindung ist neu. d) Herstellung des Salzes aus L( +) -threo -1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3) und L(-)-N,N-D ibenzylvalin Man stellt aus 11,9 g DL-N,N-Dibenzylvalin und 8,9 g L( +) - threo - 1 -p - Nitrophenyl - 2-aminopropandiol-(1,3) in 150 ccm Methanol und 150 ccm Wasser das Salz her und kristallisiert aus 110 ccm 50%igem wäßrigem Methanol um. Man erhält so 8,9 g (440/o des gesamten Salzes, was einer Ausbeute von 88°/o, bezogen auf die Spaltung, entspricht) des Salzes aus L ( + ) -threo - 1 -p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol- (1,3) und L(-) -N,N-Dibenzylvalin. F. 158 bis 160"C; {a]',0=-41,50 *1 (c- 1 O/o in Methanol). e) Herstellung des Salzes aus D ( -) -threo - 1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol- (1,3) und D (+) -N,N-Dibenzylvalin Die Mutterlaugen von der Herstellung und dem Umkristallisieren des Salzes aus L(+) -threo-1-p-Nitrophenyl-2- aminopropandiol-(1,3) und L( -) -N,N-Dibenzylvalin werden vereinigt und im Vakuum auf etwa 130 ccm eingeengt und mit 4,7 g D(-)-threo-1 - p - Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3) behandelt. This connection is new. d) Production of the salt from L (+) -threo -1-p-Nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and L (-) - N, N-D ibenzylvaline Man provides from 11.9 g DL-N, N-dibenzylvaline and 8.9 g L (+) - threo - 1 -p - nitrophenyl - 2-aminopropanediol- (1,3) the salt in 150 cc of methanol and 150 cc of water and crystallizes from 110 cc 50% aqueous methanol. This gives 8.9 g (440 / o of the total salt, what a yield of 88%, based on the cleavage, corresponds) of the salt from L. (+) -threo - 1 -p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and L (-) -N, N-dibenzylvaline. M.p. 158 to 160 "C; {a] ', 0 = -41.50 * 1 (c-1 O / o in methanol). E) Preparation of the salt from D (-) -threo - 1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and D (+) -N, N-dibenzylvaline The mother liquors from the production and recrystallization of the salt from L (+) -threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and L (-) -N, N-dibenzylvaline combined and concentrated in vacuo to about 130 ccm and treated with 4.7 g of D (-) - threo-1 - p - nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3).

Man erhält das entsprechende Salz des D(+)-N,N-Dibenzylvalins in einer Ausbeute von 79e/o (8 g), bezogen auf das ursprüngliche Racemat. F. 158 bis 1600C; [aj3oQ=+410 #1 (c=1% in Methanol). f) Herstellung von L(-)-N,N-Dibenzylvalin 8,9 g des Salzes des L(+)-threo-1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiols- (1,3) mit L(-)-N,N-Dibenzylvalin, das, wie unter d) beschrieben, hergestellt wurde, werden mit 19 ccm n-Natronlauge zersetzt, und man erhält so 4,75 g (92°to) hydratisiertes L(-)-N,N-Dibenzylvalin. F.750C; [α]D20 = -119,5° # 1 (c=20/o in Methanol) (Trockenprodukt).The corresponding salt of D (+) - N, N-dibenzylvaline is obtained in one Yield of 79e / o (8 g) based on the original racemate. M.p. 158 to 1600C; [aj3oQ = + 410 # 1 (c = 1% in methanol). f) Production of L (-) - N, N-dibenzylvaline 8.9 g of the salt of L (+) - threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediols- (1,3) with L (-) - N, N-dibenzylvaline, which was prepared as described under d) are mixed with 19 cc of n-sodium hydroxide solution decomposes, and so 4.75 g (92 ° to) of hydrated L (-) - N, N-dibenzylvaline are obtained. F.750C; [α] D20 = -119.5 ° # 1 (c = 20 / o in methanol) (dry product).

Beispiel 5 Herstellung von N,N-Dibenzyl-DL-leucin und Spaltung desselben a) Herstellung von N,N-Dibenzyl-a-aminoisocapronitril Man erhitzt 92 g a-Oxy-isocapronitril (hergestellt aus Isovaleraldehyd), das in 250 ccm 950/oigem Athanol gelöst ist, und 160g Dibenzylamin 3 Stunden unter Rückfluß. Beim Abkühlen kristallisiert das N,N-Dibenzylnitril aus. Man filtriert, wäscht mit 950/oigem Alkohol, saugt ab und trocknet. Man erhält 199,5 g rohes N,N - Dibenzyl - a - aminoisocapronitril, was einer Ausbeute von 84,1 % entspricht; F. 560 C. Example 5 Preparation of N, N-dibenzyl-DL-leucine and cleavage thereof a) Preparation of N, N-dibenzyl-a-aminoisocapronitrile 92 g of a-oxy-isocapronitrile are heated (made from isovaleraldehyde), which is dissolved in 250 ccm 950 / o strength ethanol, and 160g dibenzylamine under reflux for 3 hours. It crystallizes on cooling N, N-dibenzyl nitrile. It is filtered, washed with 950% alcohol, filtered off with suction and dries. 199.5 g of crude N, N-dibenzyl-a-aminoisocapronitrile are obtained, which corresponds to a yield of 84.1%; F. 560 C.

Das Produkt ist für die weitere Verarbeitung genügend rein. Nach dem Umkristallisieren aus 950/oigem Äthanol liegt es in dicken Prismen vom F. 600 C vor.The product is sufficiently pure for further processing. After this Recrystallizing from 950% ethanol, it lies in thick prisms with a temperature of 600 ° C before.

Analyse: C20H24N2 = 292,41.Analysis: C20H24N2 = 292.41.

Berechnet .... C 82,1, H8,3, N 9,60/o; gefunden .... C 82,4, H 8,2, N 9,7°/o. Calculated .... C 82.1, H 8.3, N 9.60 / o; found .... C 82.4, H 8.2, N 9.7%.

Diese Verbindung ist neu. b) Herstellung von N,N-Dibenzyl-α-aminoisocapronsäureamid Man gibt in 760 ccm Schwefelsäure von 660 Be, die auf 00 C abgekühlt ist, unter mechanischem Rühren 189,50 g des oben hergestellten Nitrils. Man rührt 1 Stunde zur Erzielung einer homogenen Lösung und erhitzt anschließend 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen gießt man in eine Mischung aus 9 kg Eis und 4 1 Wasser und neutralisiert dann durch Zugabe von 2750 ccm IOn-Natronlauge. This connection is new. b) Preparation of N, N-dibenzyl-α-aminoisocaproic acid amide 760 cc of sulfuric acid of 660 Be, which has cooled to 00 ° C., is added mechanical stirring 189.50 g of the nitrile prepared above. One stirs 1 Hour to achieve a homogeneous solution and then heated up for 1 hour the boiling water bath. After cooling, it is poured into a mixture of 9 kg of ice and 4 l of water and then neutralized by adding 2750 ccm of sodium hydroxide solution.

Es bildet sich eine Paste, die man filtriert und reichlich mit Wasser zur Entfernung des größten Teils des darin enthaltenen Natriumsulfats wäscht. A paste forms, which is filtered and copiously mixed with water washes to remove most of the sodium sulfate it contains.

Diese Paste wird in 1500 ccm siedendem Methanol aufgenommen und in der Hitze filtriert. Die filtrierte Lösung wird mit Natronlauge in Gegenwart von Phenolphthalein neutralisiert. Dann gibt man 700 ccm Wasser zu und läßt das sich abscheidende Öl kristallisieren. Am nächsten Tag wird filtriert und mit Wasser bis zum Verschwinden der Sulfationen gewaschen.This paste is taken up in 1500 cc of boiling methanol and poured into the heat filtered. The filtered solution is with sodium hydroxide solution in the presence of Phenolphthalein neutralizes. Then you add 700 ccm of water and let it go Crystallize the separating oil. The next day it is filtered and watered up washed to make the sulfate ions disappear.

Nach dem Trocknen wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält so 131,5 g N,N-Dibenzyl-a-aminoisocapronsäureamid, was einer Ausbeute von 650/0 entspricht; F. 102 bis 103° C. Dieses Produkt ist zur Umwandlung in das N,N-Dibenzylleucin genügend rein. Zur Analyse wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Der Schmelzpunkt ist dann 119 bis 1200 C.After drying, it is recrystallized from petroleum ether. You get so 131.5 g of N, N-dibenzyl-a-aminoisocaproic acid amide, which corresponds to a yield of 650/0 is equivalent to; M.p. 102 to 103 ° C. This product is for conversion to the N, N-dibenzylleucine enough pure. For analysis, it is recrystallized from cyclohexane. The melting point is then 119 to 1200 C.

Analyse: C2oH26ON2=310,43.Analysis: C2oH26ON2 = 310.43.

Berechnet .... C 77,37, H8,45, N 9,00/o; gefunden .... C 77,6, K 8,4, N 9,00/o. Calculated .... C 77.37, H 8.45, N 9.00 / o; found .... C 77.6, K 8.4, N 9.00 / o.

Diese Verbindung ist neu. c) Verseifung des N,N-Dibenzyl-a-aminoisocapronsäureamids 77 g des oben erhaltenen Amids (F. 102 bis 1030 C) werden mit 385 ccm Salzsäure (d = 1,19), 385 ccm Wasser und 200 ccm Essigsäure 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 200 ccm 500/oigem Alkohol auf, der abdestilliert wird, um möglichst viel der im Rückstand zurückgehaltenen Salzsäure zu entfernen. Dann wird in 250 ccm heißem 500/oigem Methanol aufgenommen, mit Kohle behandelt und die abgekühlte Lösung mit Pyridin neutralisiert, bis Kongopapier nicht mehr blau wird. This connection is new. c) saponification of the N, N-dibenzyl-a-aminoisocaproic acid amide 77 g of the amide obtained above (melting point 102 to 1030 ° C.) are mixed with 385 cc of hydrochloric acid (d = 1.19), 385 cc of water and 200 cc of acetic acid heated under reflux for 72 hours. It is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is taken in 200 ccm of 500 / o alcohol, which is distilled off, in order to remove as much of the residue as possible to remove retained hydrochloric acid. Then in 250 ccm hot 500 / o strength methanol taken up, treated with charcoal and the cooled solution neutralized with pyridine, until Congo paper no longer turns blue.

Dann gibt man 20ccm Pyridin zur Freisetzung der N,N-Dibenzylaminosäure aus dem Hydrochlorid zu.Then 20ccm pyridine is added to release the N, N-dibenzylamino acid from the hydrochloride to.

Sie scheidet sich in öligem Zustand ab, und man extrahiert sie mit Athylacetat. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser wird dieser über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verjagt.It separates out in an oily state and is extracted with it Ethyl acetate. After washing the extract with water, it is poured over magnesium sulfate dried and the solvent chased away.

Man erhält das stark solvatisierte N,N-Dibenzyl-DL-leucin, das, wie in den obigen Beispielen beschrieben, mit Benzol behandelt wird. Nach dem Eindampfen des Benzols wird aus Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 25,5 g = 330/o der Theorie. F. 970 C.The strongly solvated N, N-dibenzyl-DL-leucine is obtained, which, as described in the above examples, is treated with benzene. After evaporation the benzene is recrystallized from petroleum ether. The yield is 25.5 g = 330 / o of theory. F. 970 C.

Die Mutterlaugen liefern eine zweite Ausbeute, wodurch diese sich auf 50°/o erhöht. The mother liquors provide a second crop, which makes this one increased to 50 per cent.

Durch erneutes Umkristallisieren aus Petroläther steigt der Schmelzpunkt aus 990 C. The melting point rises by renewed recrystallization from petroleum ether from 990 C.

Analyse: C2oH2502N=311,4.Analysis: C2oH2502N = 311.4.

Berechnet .... C 77,1, H8,1, N 4,50/o; gefunden .... C 76,9, H8,1, N 4,6°/o. Calculated .... C 77.1, H 8.1, N 4.50 / o; found .... C 76.9, H8.1, N 4.6%.

Diese Verbindung ist neu. d) Herstellung des Salzes aus L( + ) -threo - 1-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol- (1,3) und L(-) -N,N-Dibenzylleucin Man stellt aus 18,7 g N,N-Dibenzylleucin und 13,2 g L ( + ) -threo - 1 -p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol- (1,3) in einem Gemisch aus 250 ccm Methanol und 175 ccm Wasser das Salz her und kristallisiert es aus 220 ccm 600/oigem -Methanol um. Man erhält nach dem Trocknen bei 800 C im Trockenschrank 12 g des Salzes aus L(+) - threo - 1 -p - Nitrophenyl - 2 - aminopropandiol-(1,3) und L(-)-Dibenzylleucin in einer Ausbeute von 75%, bezogen auf die Spaltung. F. 140 bis 141 O C; Ca]2oO= 230 +1 (c=20/o in Methanol). e) Behandlung der Mutterlaugen Die Mutterlaugen von der Herstellung und dem Umkristallisieren des Salzes aus L(+) -threo-1-p-Nitrophenyl - 2 - aminopropandiol - (1,3) und L ( -) -N,N-Dibenzylleucin werden auf etwa 200 ccm eingeengt. This connection is new. d) Production of the salt from L (+) -threo - 1-p-Nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and L (-) -N, N-dibenzylleucine Man provides from 18.7 g N, N-dibenzylleucine and 13.2 g L (+) -threo - 1 -p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1.3) in a mixture of 250 cc of methanol and 175 cc of water, the salt and it recrystallizes from 220 cc of 600% methanol. One receives after drying at 800 C in a drying cabinet 12 g of the salt from L (+) - threo - 1 -p - nitrophenyl - 2 - aminopropanediol- (1,3) and L (-) - dibenzylleucine in a yield of 75%, based on on the split. M.p. 140 to 141 O C; Ca] 2oO = 230 +1 (c = 20 / o in methanol). e) treatment of the mother liquors The mother liquors from production and recrystallization of the salt of L (+) -threo-1-p-nitrophenyl - 2 - aminopropanediol - (1,3) and L ( -) -N, N-dibenzylleucine are concentrated to about 200 cc.

Man gibt 46 ccm n-Natronlauge unter Erhitzen zu und gewinnt, wie oben beschrieben, 6,5 g des Spaltungsmittels wieder. Die entstandene Lösung wird mit 3 ccm Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand vom Verdampfen der Chloroformlösung wird in der Hitze mit 20 ccm Petroläther aufgenommen. Es kristallisieren 7,7 g (41 °/o des Ausgangsracemats) racemisches N,N-Dibenzylleucin aus. Die Mutterlaugen von dieser Kristallisation werden zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 4 g D(-) -threo-l-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3) in 130 ccm 500/oigem wäßrigem Methanol behandelt und liefern 6,2 g des Salzes aus D ( -) -threo-1 -p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3) und n(+)-N,N-Dibenzylleucin. F. 140 bis 1410 C; [al2oO= +230 +1 (c=20/o in Methanol). f) Herstellung von L(-)-N,N-Dibenzylleucin Man zersetzt 8,3 g des Salzes aus L(+)-threo-1 - p - Nitrophenyl - 2 - aminopropandiol - (1,3) und L(-) -N,N-Dibenzylleucin, das unter d) erhalten wurde, mit 18 ccm n-Natronlauge und erhält nach Umkristallisieren aus wäßriger Essigsäure das hydratisierte L(-) -N,N-Dibenzylleucin in quantitativer Ausbeute. F. bis 1060 C. [a] 2D -680 + 1 (c = 2 O/o in Methanol).46 cc of n-sodium hydroxide solution is added with heating and is obtained as above described, 6.5 g of the cleavage agent again. The resulting solution is with Acidified 3 cc of acetic acid and extracted with chloroform. The residue from evaporation the chloroform solution is taken up in the heat with 20 cc of petroleum ether. It crystallize 7.7 g (41% of the starting racemate) of racemic N, N-dibenzylleucine. The mother liquors from this crystallization are evaporated to dryness and the residue with 4 g of D (-) -threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) in 130 cc of 500 / o aqueous Treated methanol and provide 6.2 g of the salt from D (-) -threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1,3) and n (+) - N, N-dibenzylleucine. M.p. 140 to 1410 C; [al2oO = +230 +1 (c = 20 / o in methanol). f) Preparation of L (-) - N, N-dibenzylleucine 8.3 g of the salt from L (+) - threo-1 are decomposed - p - nitrophenyl - 2 - aminopropanediol - (1,3) and L (-) -N, N-dibenzylleucine, the was obtained under d) with 18 ccm n-sodium hydroxide solution and obtained after recrystallization from aqueous acetic acid the hydrated L (-) -N, N-dibenzylleucine in quantitative Yield. F. to 1060 C. [a] 2D -680 + 1 (c = 2 O / o in methanol).

Claims

PATENT CLAIM: 1. Process for the preparation of optically active N, N-dibenzylamino acids of the general formula in which R is hydrogen, an alkyl radical which can be substituted by a hydroxyl or mercapto group, an aryl or heterocyclic radical and n is the number 0 or 1 to 8, characterized in that dibenzylamine is used with α-oxynitriles by processes known per se to N, N - dibenzylamino acid nitriles, hydrolysed them with strong acids and then the racemic N, N-dibenzylamino acids obtained in this way with L (+) - or D (-) -threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol- (1 , 3) converts the sparingly soluble salt formed by one of the enantiomorphs with the aminodiol, optionally recrystallized and liberates the optically active N, N-dibenzyl-a-amino acid from this salt.

2. The method according to claim 1, characterized in that the Dibenzylamine reacts with the a-oxynitrile in alcohol, the hydrolysis of the N, N-dibenzylnitrile to the N, N-dibenzylamide in concentrated sulfuric acid and the hydrolysis of the amide to form N, N-dibenzylamino acid with aqueous hydrochloric acid in the presence or absence of acetic acid.

Pamphlets Considered: Hurry One, Handbook of Organic Chemie, 4th Edition, Hptw. Vol. 10, p.206; Main vol.

3, p.242; Hptw. Vol.

4, p.346.