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Verfahren zur Herstellung des 10-[2',4'-Bis(dimethylamino)-butyl-(1')jphenthiazins
Gegenstand. der Patentanmeldung S 46166IVb/12p sind unter anderem Verfahren zur
Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel
sowie ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten.
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In dieser Formel bedeutet A den dreiwertigen Rest -CH2-CH-CH2-, wobei
die Dimethylaminoreste in beliebiger Weise an den drei freien Valenzen des Restes
A fixiert sein können. Darüber hinaus können die Benzolkerne des Phenthiazinmoleküls
noch durch Halogenatome oder niedrigmolekulare Alkyl-, niedrigmolekulare Alkoxy-,
Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Aralkoxy- oder niedrigmolekulare Acylreste substituiert
sein. Unter niedrigmolekularen Alkyl-, Alkoxy- oder Acylresten sind Reste mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
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Diese Verbindungen werden gemäß dem Verfahren der Patentanmeldung
S 46166 IVb/12p dadurch hergestellt, daß man ein geeignetes Phenthiazin mit einem
Bis-(dimethylamino)-halogen-propan oder einem seiner Salze kondensiert, wobei diese
Kondensation mit oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels,
durchgeführt wird, oder daß man Dimethylamin mit einem Phenthiazinderivat der allgemeinen
Formel
worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z den Rest eines reaktionsfähigen
Esters bedeutet, wobei einer der beiden Reste Z auch ein Dimethylaminorest sein
kann, kondensiert oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin die Benzolringe, wie oben angegeben, substituiert sein können und das Symbol
A die obige Bedeutung hat und R Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeutet, wobei
wenigstens eines der Symbole R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach an sich bekannten
Verfahren
methyliert oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin dieBenzolringe,wie oben angegeben, substituiert sein können und das Symbol
A die obige Bedeutung hat, mit dem Unterschied jedoch, daß einer der Reste -CH2-
des Restes A, der dem Rest N(CH3)2 benachbart ist, durch eine CO-Gruppe ersetzt
ist, nach an sich bekannten Verfahren reduziert, insbesondere mittels Lithiumaluminiumhydrid,
oder daß man eine Phenthiazinverbindung der allgemeinen Formel
oder
worin T eine C N- oder C H O-Gruppe bedeutet, in Gegenwart von Dimethylamin
reduziert oder daß man ein Sulfid der allgemeinen Formel
worin Hal ein Halogenatom bedeutet und A die obige Bedeutung hat, vorzugsweise in
einem substituierten niedriganole'Imlaren Fettsäureamid als Lösungsmittel in Gegenwart
eines alkalischen Kondensationsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators,
wie Kupferpulver, erhitzt oder daß man ein Diphenylamin der allgemeinen Formel
worin A die obige Bedeutung hat, mit Schwefel in Gegenwart von Jod erhitzt.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer
Phenthiazinverbindung, welche durch die oben angegebene allgemeine Formel wiedergegeben
wird, wobei jedoch dem Symbol A eine andere Bedeutung, als vorstehend beschrieben,
zukommt. A bedeutet hier den zweiwertigen Rest -CH2-CH-CH2-CH2-wobei der eine Dimethylaminorest
an dem - C H-Rest und der andere an demjenigen -CH.-Rest gebunden ist, der von dem
-CH-Rest am weitesten entfernt ist.
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Die erfindungsgemäße Verbindung ist das 10-[2',4'-Bis-(dimethylamino)-butyl-(1')
] -phenthiazin der Formel
Diese Verbindung kann gemäß Patentanmeldung S 46166IVb/12p (DAS. 1034637) durch
Methylierung des primären Amins der Formel
hergestellt werden.
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Diese verfahrensgemäße Phenthiazinverbindung besitzt pharmakodynamische
und insbesondere spasmolytische Eigenschaften, die den Verbindungen gemäß Patentanmeldung
S 46166IVb/12p stark überlegen sind, wobei sie verminderte Nebenreaktionen aufweist.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
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Beispiel Man erhitzt 1Ü;3 g 10-j2' Dimethyl@arnino-4Y-aminobutyi-(1')]-phenthiazin
mit 1B ccm. 300%igem Formaldehyd
und 15 ccm 98o/oiger Ameisensäure
48 Stunden unter Rückfluß, bis die Kohlendioxydentwicklung beendet ist.
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Man säuert mit 7 ccm Salzsäure (d = 1,19) bis zum Umschlag von Kongorotpapier
an und dampft dann zur Trockne ein. Nach Lösen in 50 ccm Wasser zieht man zweimal
mit je 50 ccm Äther aus. Dann macht man die wäßrige Schicht mit 10 ccm Natronlauge
(d = 1,33) alkalisch und extrahiert dreimal mit je 50 ccm Chloroform. Auf diese
Weise erhält man 6,2 g 10- [2',4'-Bis-(dimethylamino)-butyl(1')]-phenthiazin vom
Kp.o,S = 185 bis 188° C.
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Durch Einwirkung von 3,2 g Fumarsäure auf 4,5 g der Base in 27 ccm
Äthanol stellt man 6,7 g saures Difumarat des 10-[2'4'-Bis-(dimethylamino)-butyl-(1')
]-phenthiazins her. Das Difumarat schmilzt bei 176 bis 177° C.
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Es sind zwar schon verschiedene therapeutisch wertvolle Phenthiazinderivate
bekannt, jedoch besitzt die verfahrensgemäß erhältliche Verbindung gegenüber analogen
bekannten Phenthiazinverbindungen überlegene chemotherapeutische Eigenschaften.
Wie aus nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht, ist das erfindungsgemäß erhältliche
10-[2',4'-Bis-(dimethylamino)-butyl-(1')]-phenthiazin dem aus der USA.-Patentschrift
2 590, 125, Beispiel 13, bekannten analogen 10-[4'-Dimethylaminobutyl-(1')]-phenthiazin
hinsichtlich seiner spasmolytischen Wirkung deutlich überlegen; die genannte, erfindungsgemäß
erhältliche Verbindung zeigt nämlich eine achtmal bessere spasmolytische Wirkung.
Vergleichsversuche Das verfahrensgemäß erhältliche 10-[2',4'-Bis-(dimethylamino)-butyl-(1')]-phenthiazin
(A) wurde mit der aus der USA.-Patentschrift 2 590125, Beispiel 13, bekannten Verbindung
10-[4'-Dimethylamino-butyl-(1') ] -phenthiazin (B) verglichen. Der Vergleich wurde
hinsichtlich der spasmolytischen Wirkung in folgender Weise durchgeführt: Es wurde
durch Einwirkung einer wäßrigen Lösung von Acetylcholin in einer Konzentration von
1,5 mg/1 am isolierten Kaninchendarm ein Spasmus erzeugt. Es wurde dann die Konzentration
an zu untersuchender Substanz, ausgedrückt in mg/l, festgestellt, die eine 50°/oige
Verminderung (DA..)
dieses Spasmus hervorruft. Hierbei wurden die folgenden
Ergebnisse erhalten: Produkt A . . . . . . . . . . . . . . . . . . D A50
= 0,25 Produkt B ... .. ............. D A50 = 2 Aus diesen Ergebnissen geht
hervor, daß das verfahrensgemäß erhältliche Produkt A etwa achtmal wirksamer ist
als das bekannte Produkt B.