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Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-1,3-dioxolanen, deren
Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Derivate des 1,3-Dioxolans können bekanntlich
dadurch hergestellt werden, daß man Aldehyde und Ketone oder deren Acetale bzw.
Ketale bei erhöhter Temperatur mit mehrwertigen Alkoholen unter Wasser- bzw. Alkoholabspaltung
umsetzt oder Ketone mit Epoyverbindungen zur Reaktion bringt. Derartige Synthesen
wurden bereits von M. Kühn (J. prakt. Chem. [N. F.], Bd. 156 [1940], S. 103 bis
149), in der deutschen Patentschrift 870116 und USA.-Patentschrift 2606909 beschrieben.
Ferner ist aus der deutschen Patentschrift 825416 und der USA.-Patentschrift 2606909
bekannt, daß sich Aminoalkyl-1,3-dioxolane durch Umsetzung der entsprechenden Halogenalkylverbindungen
mit Aminen darstellen lassen.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 1,3-Dioxolanderivate,
die in 2-Stellung am gleichen Kohlenstoffatom sowohl durch eine Aminomethylgruppe
als auch durch einen Arylrest substituiert sind, außerordentliche pharmakologische
Wirkung besitzen.
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Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-2-aminomethyl-1,3-dioxolanen
der allgemeinen Formel
sowie deren Salzen und quaternären Amzmoniumverbindungen. In dieser Formel bedeutet
R und/oder R' ein Wasserstoffatom, eine Flydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit
1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten
Allzylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 und/oder R3 ein Wasserstoffatom,
einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen
Oxyalkylrest, Cycloalkylrest oder Aralkylrest, wobei R2 und R3 auch zu einem gegebenenfalls
weitere Heteroatome enthaltenden, 4- bis 6gliedrigen hydrierten heterocyclischen
Ring verbunden sein können.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt bevorzugt
aus 2-Halogenmethyl-1,3-dioxolanen und Aminen bei erhöhten Temperaturen sowie gegebenenfalls
durch Behandlung der erhaltenen 2-Aminomethyl-1,3-dioxolane mit Säuren bzw. Alliylierungsmitteln,
indem man 2-Aryl-2-halogenmethyl-1,3-dioxolane der allgemeinen Formel
in der R, R' und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom
bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls
Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R4 -X, in der R4 einen unverzweigten
oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder
Aralkylrest und X ein Halogenatom oder einen Methylsulfatrest bedeutet, verwendet.
Die Umsetzung der 2-Aryl-2-halogenmethyl-1,3-dioxolane mit Aminen erfolgt im allgemeinen
bei Temperaturen von 100 bis 200°C und vorzugsweise zwischen 150 und 170°C.
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Zweckmäßig wendet man das mit dem 2-Aryl-2-halogenmethyl-1,3-dioxolan
umzusetzende Amin im Überschuß an. 2 bis 5 Mol Amin auf 1 Mol Halogenverbindung
haben sich als besonders günstig erwiesen. Die Reaktion erfolgt entweder durch direkte
Einwirkung der Komponenten oder in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie
Alkohol, Butanol, Benzol oder Xylol, wobei man je nach dem Siedepunkt des verwendeten
Amins bzw. des eventuell anwesenden Lösungsmittels das Reaktionsgemisch mehrere
Stunden am Rückfluß kocht oder unter Anwendung von Druck im geschlossenen Gefäß
erhitzt. Gegebenenfalls setzt man dem Reaktionsgemisch noch ein säurebindendes Mittel,
wie Kaliumcarbonat oder Calciumoxyd, zu.
Der Verlauf der erfindungsgemäßen
Aminolyse von 2-Aryl-2-halogenmethyl-1,3-dioxolanen war nicht vorherzusehen und
ist überraschend, da in diesen Verbindungen das Halogenatom außerordentlich fest
gebunden ist und bisher gegen andere Reste nicht ausgetauscht werden konnte.
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So gelang es z. B. M. Kühn (J. prakt. Chem. [N. F.], Bd. 156 [1940],
S. 119 bis 122) nicht, aus 2-Phenyl-2-chlor-bzw. -brommethyl-1,3-dioxolan durch
mehrstündiges Kochen mit alkoholischer Natronlauge, Natriumalkoholaten oder Natriumacetessigester
das Halogen abzuspalten. Er erhielt vielmehr bei all diesen Versuchen die Halogenverbindung
nahezu quantitativ und unverändert zurück.
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Die erfindungsgemäße Umsetzung von 2-Aryl-2-halogenmethyl-1,3-dioxolanen
mit Aminen verläuft hingegen überraschend glatt und führt mit guter Ausbeute zu
den 2-Ary 1-2-aminomethyl-dioxolanen.
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Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung
der 2-Ary12-aminomethyl-1,3-dioxolane, deren Salze und quaternären Ammoniumv erbindungen
besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise Aminoketone der allgemeinen Formel
oder deren Salze mit Glykolen bzw. Epoxyverbindungen der allgemeinen Formel
bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise in Gegenwart saurer Katalysatoren
oder Kondensationsmittel, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Eisessig, Essigsäureanhydrid,
Zinktetrachlorid oder p-Toluolsulfonsäure, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen
2-Aryl-2-aminomethyl-1,3-dioxolane mit Säuren oder Alkylierungsmitteln der allgemeinen
Formel R4 - X behandelt, wobei R, R', R1, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung
besitzen.
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Vorteilhaft löst man die Aminoketone und die Glykole bzw. Epoxyverbindungen
in äquimolaren Mengen in einem indifferenten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol,
Xylol oder Ligroin, gibt das Kondensationsmittel zu und kocht das Gemisch gegebenenfalls
mehrere Stunden am Rüchfluß. Das im Falle der Umsetzung von Glykolen mit den Aminoketonen
frei werdende Reaktionswasser kann dabei als azeotropes Gemisch mit dem betreffenden
Lösungsmittel abgetrennt werden.
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Die Abtrennung und Reinigung der Dioxolanbasen erfolgt bei beiden
Verfahrensweisen vorteilhaft durch Eindampfen der Reaktionsmischung, Auflösen des
Rückstandes in verdünnter Säure, Klärung der Lösung, Alkalisier en mit Alkalilauge
und Ausschütteln mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel,
wie Äther oder Benzol, Eindampfen des organischen Lösungsmittels und Vakuumdestillation
des verbleibenden Rückstandes.
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Die Salze der Dioxolanbasen erhält man in einfacher Weise durch Behandlung
mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit Chlorwasserstoff, Schwefelsäure
oder Essigsäure, vorzugsweise in der Kälte, unter wasserfreien Bedingungen und in
Gegenwart von Lösungsmitteln, in denen das betreffende Salz schwer löslich ist,
z. B. in Äther oder Essigester.
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Zur Herstellung der quaternären Ammoniumverbindungen mischt man die
tertiären Dioxolanbasen, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels, in dem
das betreffende Salz schwer löslich ist, z. B. in Äther oder Essigester, mit äquivalenten
oder überschüssigen Mengen Alkylierungsmittel und überläßt das Gemisch mehrere Stunden
sich selbst oder erwärmt es im geschlossenen Gefäß auf Temperaturen bis 100°C.
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Zur Reinigung werden die Salze aus Wasser oder organischen Lösungsmitteln,
wie Alkohol, Butanol und Essigester, umkristallisiert.
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Die erfindungsgemäß hergestellten 2-Aminomethyl-1,3-dioxolane besitzen
bemerkenswerte pharmakologische Wirkungen, vor allem auf das autonome Nervensystem.
So blockieren insbesondere die quaternären Ammoniumverbindungen bei geringer Toxizität
in weiten Dosenbereichen überraschenderweise nur die vagalen Ganglien, während die
sympathischen Ganglien unbeeinflußt bleiben. Die meisten bekannten Ganglienblocker
hingegen schalten zuerst die sympathischen und dann die vagalen Ganglien aus. Die
2-Aryl-2-aminomethyl-dioxolane ermöglichen somit eine gezielte Therapie der parasympathisch
innervierten Hypersekretionen, z. B. der Hypersekretion des Magens.
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Die pharmakologische Prüfung der spasmolytischen Wirkung am isolierten
Meerschweinchencolon mit Hilfe der Methode von Magnus (Pflügers Arch. ges. Physiol.
Menschen, Tiere, Bd. 101 [1904], S. 123) zeigt, daß durch 2- (p-Butoxyphenyl) -2-morpholinomethyl-1,3-dioxolanhydrochlorid,
das verfahrensgemäß nach Beispiel 10 zugänglich ist, bereits mit einer Konzentration
von 2,5 mg/1 eine Spasmolyse von etwa 70 °/o erzielt wird. Das in der USA.-Patentschrift
2 606 909 beschriebene 2,2-Diphenyl-4-morpholinomethyl-1,3-dioxolan-hydrochlorid
bewirkt dagegen erst nach Zusatz von 25 mg/1, d. h. in der zehnfach höheren Konzentration,
einen gleich starken spasmolytischen Effekt.
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Bei Verwendung von 2-(p-Methoxyphenyl)-2-diäthylanünomethyl-1,3-dioxolan-methojodid,
das nach Beispiel 6 zugänglich ist, wird unter den gleichen Versuchsbedingungen
nach Zugabe von 125 mg/1 eine Spasmolyse von 55 °/o beobachtet, während das aus
der deutschen Patentschrift 825 416 bekannte 2-Dimethylaminomethyl-1,3-dioxacyclopentan-methojodid
in der gleichen Dosierung keine spasmolytische Wirkung zeigt, sondern den Darmtonus
sogar noch etwas steigert.
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Die Prüfung der ganglienblockierenden Wirkung der beiden quaternären
Ammoniumverbindungen an der Katzennickhaut mit Hilfe praeganglionärer elektrischer
Reizung des operativ freigelegten Halssympathicus zeigt, daß 2-(p-Methoxyphenyl)-2-diäthylaminomethyl-1,3-dioxolan-methojodid
die Nickhautkontraktion nach einer Dosis von 1 mg/kg um etwa 20 bis 30 °/o hemmt,
während dagegen im Falle des 2-Dimethylaminomethyl-1,3-dioxacyclopentan-methojodids
in der gleichen Dosierung keine Wirkung auf die Nickhautkontraktion beobachtet wird.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den folgenden Ausführungsbeispielen
näher erläutert.
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Beispiel 1 2-Phenyl-2-methylaminomethyl-1,3-dioxolanhydrochlorid 5
g 2-Phenyl-2-brommethyl-1,3-dioxolan werden mit 5 ccm einer 24°/oigen absolut alkoholischen
Methylaminlösung gemischt. Das Gemisch wird in einem Druckgefäß während 24 Stunden
auf 150 bis 160°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Alkohol abgedampft, der verbleibende
Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Äther ausgeschüttelt.
Die
Ätherlösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über wasserfreiem
Natriumsulfat mit ätherischer Salzsäure im Überschuß versetzt. Der hierbei gebildete
kristalline Niederschlag wird nach starkem Abkühlen abfiltriert und anschließend
aus einem Gemisch von absolutem Alkohol und Essigester umkristallisiert.
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F. = 155 bis 157°C; Ausbeute 61 bis 65 % der Theorie. Berechnet
...... Cl 15,5 0/9; gefunden ....... Cl 15,85 °/o. Beispiel 2 2-Phenyl-2-morpholinomethyl-1,3-dioxolanhydrochlorid
13,0 g 2-Phenyl-2-brom--°nethyl-1,3-dioxolan werden zusammen mit 9,5 g reinem Morpholin
im geschlossenen Gefäß während 15 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird
das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, wobei Ölabscheidung eintritt. Das Öl wird
mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird nach mehrmaligem Waschen mit Wasser eingedampft.
Den verbleibenden Rückstand löst man in absolutem Äther und versetzt die Lösung
mit absolut ätherischer Salzsäure im Überschuß. Den hierbei erhaltenen kristallinen
Niederschlag kristallisiert man nach dem Abfiltrieren aus einem Gemisch von absolutem
Alkohol und absolutem Essigester um.
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F. = 238 bis 239°C; Ausbeute 70 °/9 der Theorie. Berechnet
...... Cl 12,45 °/9; gefunden ....... Cl 12,5 0/9.
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Die Verbindung wird auch erhalten, wenn man co-iVlorpholinoacetophenon
mit Äthylenglykol in benzolischer Lösung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure mehrere
Stunden am Rückfluß kocht unter ständiger Abtrennung des als azeotropes Gemisch
mit Benzol übergehenden Reaktionswassers. Ausbeute 65 °/9 der Theorie. Beispiel
3 2-Phenyl-2-piperidinomethyl-1,3-dioxolanhydrochlorid 12,2 g 2-Phenyl-2-brommethyl-1,3-dioxolan
werden zusammen mit 8,4 g reinem Piperidin in einem geschlossenen Gefäß während
24 Stunden auf 150'C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 2 beschriebenen
Weise aufgearbeitet.
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F. = 235 bis 236'C; Ausbeute 75 % der Theorie. Berechnet
...... Cl 12,5 °/9; gefunden ....... Cl 12,7 °/9. Beispiel 4 2-(p-1VIethoxyphenyl)-2-morpholinomethyl-1,3-dioxolan
13,3g 2-(p-Methoxyphenyl)-2-brommethyl-1,3-dioxolan werden zusammen mit 8,7 g Morpholin
während 24 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch
mit gleichen Teilen Äther und Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Nach dem Abtrennen der Ätherlösung wird die wäßrige Phase mit verdünnter Natronlauge
alkalisch gestellt und das hierbei sich abscheidende Öl mit Äther oder Benzol ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen über
wasserfreiem Natriumsulfat eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum
destilliert.
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Kp.i9 = 190 bis 198°C; Ausbeute 80°/9 der Theorie. Berechnet
...... N 5,03°(a; gefunden ....... N 5,10/,. Hydrochlorid: Aus der
freien Base mittels absolut ätherischer Salzsäure im Überschuß.
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F. = 170°C; Ausbeute 900/9 der Theorie. Berechnet ...... 11,23
°/9; gefunden ....... 11,14°/0. Beispiel 5 2-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinomethyl-1,3-dioxolan
13,3 g2-(p-Methoxyphenyl)-2-brommethyl-1,3-dioxolan werden zusammen mit 8,5 g reinem
Piperidin während 20 Stunden auf 150°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der
im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
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Kp.» = 190 bis 195'C; Ausbeute 75 °/9 der Theorie. Berechnet
...... N 5,05 °/o; gefunden ....... N 5,1011 l9.
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Hydrochlorid: Aus der freien Base mittels absolut ätherischer Salzsäure
im Überschuß.
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F. = 157°C; Ausbeute 950/9 der Theorie. Berechnet ...... C111,29°/0;
gefunden ....... Cl 11,25a/9. Beispiel 6 2-(p-Methoxyphenyl)-2-diäthylaminomethyl-1,3-dioxolan
13,3 g 2-(p-Methoxyphenyl)-2-brommethyl-1,3-dioxolan werden zusammen mit
7,3 g Diäthylamin während 24 Stunden im geschlossenen Gefäß auf 150'C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
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Kp.9 = 160 bis 170'C; Ausbeute 75 0/9 der Theorie. Berechnet
...... N 5,28 °/9; gefunden ....... N 5,30 0/9.
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Methojodid: Aus der freien Base mittels Methyljodid im Überschuß und
4stündigem Stehenlassen der Mischung bei Zimmertemperatur.
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F. = 170°C; Ausbeute 85°/o der Theorie. Berechnet . . . . . . J 31,10
0/9; gefunden ....... J 31,12"/9. Beispiel 7 2-(p-Äthoxyphenyl)-2-morpholinomethyl-1,3-dioxolan
14,35 g 2-(p-Äthoxyphenyl)-brommethyl-1,3-dioxolan werden zusammen mit 8,7 g reinem
Morpholin im Rohr während 20 Stunden auf 150'C erhitzt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches
erfolgt in der im Beispiel 4 angegebenen Weise.
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Kp.l9 = 200 bis 210°C; Ausbeute 77/9 der Theorie. Berechnet
...... N 4,78 °/Q; gefunden ....... N 4,90 Hydrochlorid: Aus der freien
Base und absolut ätherischer Salzsäure im Überschuß bei Zimmertemperatur. F. = 155°C
(aus n-Butanol-Essigester); Ausbeute 88 °/9 der Theorie.
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Berechnet ...... Cl 10,75 °/9; gefunden ....... Cl 10,56
°/9.
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Methojodid: Aus der freien Base mittels Methyljodid im Überschuß in
absolut ätherischer Lösung durch mehrstündiges Kochen am Rückfluß.
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F. = 180°C; Ausbeute 85°/o der Theorie. Berechnet ...... J
29,16 °/9; gefunden ....... J 29,5 °/9.
Beispiel 8 2-(p-Äthoxyphenyl)
2-piperidinomethyl-1,3-dioxolan 14,35g2-(p-Äthoxyphenyl) 2-brommethyl-1,3-dioxolan
werden zusammen mit 8,5 g Piperidin während 15 Stunden auf 170°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird in der im Beispiel 4 angegebenen Weise aufgearbeitet.
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Kp.lo = 190 bis 198°C; Ausbeute 80 0/0 der Theorie. Berechnet
...... N 4,80 0/0; gefunden ....... N 4,85 0/0.
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Hydrochlorid: Aus der freien Base mittels absolut ätherischer Salzsäure
bei Zimmertemperatur.
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F. = 178°C (aus Essigester) ; Ausbeute 90 0/0 der Theorie.
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Berechnet ...... Cl 10,50 0/0; gefunden ....... Cl 10,810/0.
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Methojodid: Aus der freien Base und jodmethyl im Überschuß durch längeres
Stehenlassen bei Zimmertemperatur.
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F. = 172°C; Ausbeute 69% der Theorie. Berechnet ...... J 29,280/0;
gefunden ....... J 29,5 0/0. Beispiel 9 2-(p-Äthoxyphenyl) 2-diäthylaminomethyl-1,3-dioxolan
14,35 g 2-(p-Äthoxyphenyl)-2-brommethyl-1,3-dioxolan werden zusammen mit 7,3g Diäthylamin
im Rohr während 20 Stunden auf 150 bis 160°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
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Kp.lo = 170 bis 180°C; Ausbeute 76 % der Theorie. Berechnet ......
N 5,02%; gefunden ....... N 5,10/0.
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Hydrochlorid: Aus der freien Base und absolut ätherischer Salzsäure
in der Kälte.
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F. = 140°C (aus Essigester) ; Ausbeute 880/, der Theorie.
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Berechnet ...... Cl 11,22%; gefunden ....... Cl 11,5 0/0.
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'-#lethojodid: Aus der freien Base und Methyljodid im Überschuß durch
mehrstündiges Stehenlassen bei Zimmertemperatur.
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F. = 130'C; Ausbeute 79 0%o der Theorie. Berechnet ...... J 30,12%;
gefunden ....... J 30,50%. Beispiel 10 2-(p-Butoxyphenyl)-2-morpholinomethyl-1,3-dioxolan
7,7 g 2-(p-Butoxyphenyl)-2-brommethyl-1,3-dioxolan werden zusammen mit 7 g Morpholin
im Rohr während 20 Stunden auf 160 bis 165°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
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hp.,o = 215 bis 225°C; Ausbeute 85% der Theorie. Berechnet ......
N 4,37%; gefunden ....... N 4,5 0/0.
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Hydrochlorid: Aus der freien Base mittels 20%iger wäßriger Salzsäure
in der Kälte. F. = 184°C (aus Wasser) ; Ausbeute 65 % der Theorie. Berechnet ......
Cl 9,90/0; gefunden ....... Cl 10,23 0/0.
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Methojodid: Aus der freien Base und Methyljodid im Überschuß durch
20stündiges Erwärmen auf 30°C.
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F. = 197 bis 199°C (aus Wasser) ; Ausbeute 95 % der Theorie.
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Berechnet ...... J 27,410/0; gefunden ....... 127,2 0/0.
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Methobromid: Aus der freien Base und Methylbromid im Überschuß im
Druckgefäß, durch 24stündiges Stehenlassen bei Zimmertemperatur.
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F. = 199 bis 200°C (aus Methanol) ; Ausbeute 90 % der Theorie.
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Berechnet ...... Br 19,2%; gefunden ....... Br 18,75 0/0.
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Methosulfat: Aus molaren Mengen freier Base und DimethyIsulfat in
absolut ätherischer Lösung durch 18stündiges Stehenlassen bei Zimmertemperatur.
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F. = 131 bis 133°C (aus absolutem Essigester) ; Ausbeute 65 % der
Theorie.
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Äthobromid: Aus der freien Base und Äthylbromid im Überschuß durch
30stündiges Erwärmen auf 50 bis 60°C im Druckgefäß.
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F. = 196 bis 197°C (aus Butanol-Essigester) ; Ausbeute 850/,
der Theorie.
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Berechnet ...... Br 18,6%; gefunden ....... Br 18,7 0/0. Beispiel
11 2-(o-Butoxyphenyl)-2-morpholinomethyl-1,3-dioxolan 47,7 g 2-(o-Butoxyphenyl)-2-brommethyl-1,3-dioxolan
werden zusammen mit 39,2 g Morpholin während 18 Stunden auf 150 bis 160°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
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Kp.o,01 = 137 bis 139°C; Ausbeute 68% der Theorie. Berechnet
...... N 4,30 0/0; gefunden ....... N 4,49 0/0.
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Die Base ist klar löslich in verdünnten, wäßrigen Säuren. Hydrochlorid:
Aus der freien Base und absolut ätherischer Salzsäure in der Kälte.
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F. = 181 bis 182°C (Isopropanol) ; Ausbeute 85 % der Theorie.
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Berechnet ...... Cl 9,96 0/0; gefunden ....... Cl 9,6
0/0.
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Methojodid: Aus der freien Base mit überschüssigen Mengen Methyljodid
in ätherischer Lösung und mehrtägigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur.
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F. = 205°C (Wasser) ; Ausbeute 90 % der Theorie. Berechnet ......
J 27,40/0; gefunden ....... J 27,0 0/0. Beispiel 12 2-(o-Butoxyphenyl)-2-morpholinomethyl-4-methyl-1,3-dioxolan
49,4 g 2-(o-Butoxyphenyl)-2-brommethyl-4-methyl-1,3-dioxolan werden zusammen mit
39,2 g Morpholin während 18 Stunden auf 150 bis 160°C erhitzt. Das Reaktionsgemischwird
in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
Kp.o,oi
= 144 bis 146°C; Ausbeute 65% der Theorie. Berechnet ...... N 4,18%; gefunden
....... N 4,27 0/0.
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Hydrochlorid: Aus der freien Base mittels absolut ätherischer Salzsäure
in der Kälte.
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F. = 156° C (Essigester) ; Ausbeute 95 % der Theorie. Berechnet ......
Cl 9,550/0; gefunden . . . . . . : Cl 9,27 0/0.
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Methojodid: Aus der freien Base und überschüssigen Mengen Methyljodid
in ätherischer Lösung durch 72stündiges Stehenlassen bei Zimmertemperatur.
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F. = 187°C (Wasser) ; Ausbeute 80 % der Theorie. Berechnet ......
1 26,6%; gefunden ....... 1 26,9 0/0. Beispiel 13 2-(p-Butoxyphenyl)-2-piperidinomethyl-1,3-dioxolan
10,0 g 2-(p-Butoxyphenyl)-2-brommethyl-1,3-dioxolan werden zusammen mit 5,1 g Piperidin
während 20 Stunden im Rohr auf 150 bis 160°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet. .
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Kp.lo = 205 bis 215°C; Ausbeute 74% der Theorie. Berechnet ......
N 4,38°/o; gefunden ....... N 4,5 0/0.
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Hydrochlorid: Aus der freien Base und absolut ätherischer Salzsäure
in der Kälte.
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F. = 196°C; Ausbeute 89% der Theorie. Berechnet ...... C1 9,960/0;
gefunden ....... C1 9,60/0.
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Methojodid: Aus der freien Base mit überschüssigen Mengen Methyljodid
und 24stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur.
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F. = 214°C; Ausbeute 83% der Theorie. Berechnet ...... 1 27,5%; gefunden
....... 1 27,2 0/0. Beispiel 14 2-(p-Butoxyphenyl)-2-butylaminomethyl-1,3-dioxolan
47,3 g 2-(p-Butoxyphenyl)-2-brommethyl-1,3-dioxolan werden mit 21,9 g n-Butylamin
während 48 Stunden auf 120°C erhitzt und das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel
4 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
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Kp.o,i = 157 bis 158°C. Ausbeute 84% der Theorie, F. = 76 bis 78°C.
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Hydrochlorid: Aus der freien Base mittels absolut ätherischer Salzsäure
in der Kälte.
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F. = 204 bis 205°C; Ausbeute 91% der Theorie. Berechnet
...... CI 10,3 0/0; gefunden ....... C110,40/0. Beispiel 15 2-(p-Isoamyloxyphenyl)-2-morpholinomethyl-1,3-dioxolan
22,0g 2-(p-Isoa,myloxyphenyl)-2-brommethyl-1,3-dioxolan werden unter Zusatz von
1,0 g Calciumoxyd zusammen mit 11,5 g reinem Morpholin während 20 Stunden auf 150°C
erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in der im Beispiel 4 beschriebenen
Weise aufgearbeitet. Kp.o,oi = 170 bis 175°C; Ausbeute 79% der Theorie. Berechnet
...... N 4,180/0; gefunden ....... N 4,2 0/0.
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Methojodid: Aus der freien Base mittels Methyljodid im Überschuß in
Gegenwart von absolutem Äther durch 48stündiges Kochen am Rückfluß.
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F. = 211 bis 212°C (aus Wasser) ,Ausbeute 82 % der Theorie.
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Berechnet ...... 126,7 0/0; gefunden ....... 127,0 0/0.
Beispiel 16 2-(p-Isoamyloxyphenyl)-2-piperidinomethyl-1,3-dioxolan 22,0 g 2-(p-Isoamyloxyphenyl)-2-brommethyl-1,3-dioxolan
werden zusammen mit 11,4 g Piperidin während 20 Stunden im geschlossenen Gefäß auf
150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten in der im Beispiel 4
beschriebenen Weise aufgearbeitet.
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Kp.o,i = 175 bis 185°C; Ausbeute 81% der Theorie. Berechnet
...... N 4,210/0; gefunden ....... N 4,30 %.
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Methojodid: Aus der freien Base und Methyljodid im Überschuß durch
60stündiges Kochen am Rückfluß in absolut ätherischer Lösung.
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F. = 210°C (aus Wasser) ; Ausbeute 91% der Theorie. Berechnet ......
126,80/0; gefunden ....... 127,10/0. Beispiel 17 2-(p-Isoamyloxyphenyl)-2-diäthylanvnomethyl-1,3-dioxolan
22,0 g 2-(p-Isoamyloxyphenyl)-2-brommethyl-1,3-dioxolan werden zusammen mit 9,8
g Diäthylamin während 24 Stunden auf 160°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in
der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
-
Kp.o,1 = 150 bis 160°C; Ausbeute 83-% der Theorie. Berechnet
...... N 4,360/0; gefunden ....... N 4,42 0/0.
-
Methojodid: Aus der freien Base mittels Methyljodid im Überschuß durch
3 bis 5tägiges Stehenlassen der Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur.
-
F. = 162 bis 163°C (aus Wasser); Ausbeute 89% der Theorie.
-
Berechnet ...... 127,60/0; gefunden ....... 127,9 0/0. Beispiel
18 2-(p-n-Octyloxyphenyl)-2-morpholinomethyl-1,3-dioxolan 37,1 g 2-(p-n-Octyloxyphenyl)
2-brommethyl-1,3-dioxolan werden zusammen mit 17,4g reinem Morpholin im geschlossenen
Gefäß während 20 Stunden auf 160'C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der
im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
-
Kp.o,oz = 185 bis 190°C; Ausbeute 680% der Theorie. Berechnet
...... N 3,72 gefunden ....... N 3,80 0/0.
-
Methojodid: Aus der freien Base und Methyljodid im Überschuß und mehrtägigem
Stehenlassen der Mischung bei Zimmertemperatur.
F. = 169 bis 170°C
(aus Alkohol); Ausbeute 79% der Theorie.
-
Berechnet ...... J 24,60/0; gefunden ....... J 25,0
0/0. Beispiel 19 2-(p-n-Octyloxyphenyl)-2-piperidinomethyl-1,3-dioxolan 37,1 g 2-(p-n-Octyloxyphenyl)-2-brommethyl-1,3-dioxolan
«-erden zusammen mit 17,0 g Piperidin während 20 Stunden im geschlossenen Gefäß
auf 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 4 beschriebenen
Weise aufgearbeitet.
-
Kp.o,os = 185 bis 190°C; .Ausbeute 70 0% der Theorie. Berechnet
...... N 3,73 °/o; gefunden ....... N 3,78 - Methojodid: Aus der freien-
Base und überschüssigerri Methyljodid durch mehrtägiges Stehen bei Zimmertemperatur.
-
F. = 174 bis 175°C (aus -Wasser).; Ausbeute- 80% der Theorie.
-
Berechnet
...... J 24;8-0/0; -gefunden
....... J-25,1
°J0.
| Beispiel 20 |
| _ 2-(p-n-Octyloxyphenyl)-2-diäthylaminomethyl- |
| ° - - 1,3-dioxölan - |
| 37,1 g 2-(p-n-Octyloxyp4enyl)-2-brommethyl=I,3-di- |
| oxolan werden zusammen mit 14,6 g Diäthylamin während |
| 45 Stunden im geschlossenen Gefäß auf 170°C erhitzt. |
| Das Reaktionsgemisch wird' 'M der'im Beispiel 4 beschrie- |
| benen Weise aufgearbeitet. _ -: . - |
| Kp.0,o2 = 170 bis 175°C; -Ausbeute 73 0/0 der Theorie. |
| . Berechnet ...... N 3,86.°7,;# .- |
| gefunden N 3,95 %. |
| 3lethojodid: Aus der freien Base und überschüssigem |
| Methylj odid durch mehrtägiges Stehenlassen der Mischung |
| bei Zimmertemperatur. |
| F. = 108 bis. 109-°C (aus-."-$utanol-Äther); Plusbeute |
| 81% der Theorie. |
| Berechnet ...... J 25,3 0/0; |
| gefunden ....... J 25,8 0%. |
| Beispiel 21 |
| 2-(p-Butoxyphenyl) 2-(N-methyl-N ß-oxyäthyl-amino)- |
| methyl-1,3-dioxoIan |
| 47,25 g2-(p-Butoxyphenyl)-2-brommethyl-l,3-dioxolan |
| werden mit 33,8 g ß-Methylaminoäthanol während |
| 24 Stunden in einem Druckgefäß auf 150° C erhitzt. |
| Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in der |
| im Beispiel 4 beschriebenen- Weise aufgearbeitet. |
| KP- 0,0$ = 178 bis 179° C; ,Ausbeute 7407o der Theorie. |
| Berechnet ...... N 4,540%; |
| gefunden . . ....: N 4,80J0. " |
| Hydrochlorid: F.= 203 bis 204°C (Methylacetat). |
| Berechnet ...... C19,760%, 19;50/0; - |
| gefunden ....... C19,660%, 19,31070. |
| Beispiel 22 |
| 2-(p-Butoxyphenyl) 2-(N-butyl-I`T-ß-oxyäthyl amino)- |
| methyl-1,3-dioxolan . |
| 47,25 g 2-(p-Butoxyphenyl) 2-brommethyl-1,3-dioxolan |
| werden mit 44,0 g ß-n-Butylaminoäthanol während |
25 Stunden auf 160 bis 165° C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch
in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
-
Kp. 0," = 190 bis 195° C; Ausbeute 60% der Theorie. Berechnet
...... N 4,0°/0; gefunden ....... N 4,29 0/0. Beispiel 23 2-(p-Butoxyphenyl)-2-(N-benzyl-N-ß-oxyäthyl-amÜno)-methyl-1,3-dioxolan
Gleiche Gewichtsteile 2-(p-Butoxyphenyl) 2-brommethyl-1,3-dioxolan und ß-Benzylaminoäthanol
werden während 24 Stunden auf 160 bis 165° C erhitzt. Nach dem Erkalten Wird das
Reaktionsgemisch in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
-
Kp.o"2 = 195 bis 200° C unter Zersetzung; Ausbeute 58 0/0 der Theorie.
-
Berechnet....... N3,630/0; gefunden ....... N 3,48 0/0. Beispiel
24 2-(p-Butoxyphenyl)-2-(N-methyl-N-cyclohexyl-amino)=-. methyl-1,3-dioxolan -34
g p-Butoxy-co-(N-methyl-N-cyclohexyl aminö)-äce tophenonhydrochlorid werden in 200
ccm Benzol suspendiert. Die Suspension wird mit 8 g Äthylenglyköl und 1 g p-Toluolsulfonsäure
versetzt und während 30 Stunden unter Rühren und Zwischenschaltung eines Wässerabscheiders
am, Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird mit -Wasser versetzt und gut durchgeschüttelt.
Die wäßrige Phase wird' nach Abtrennen der benzolischen Schicht über'Aktivkohle
blank filtriert und durch Zugäbe von Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich hierbei
abscheidende Öl wird mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mit .Wasser
neutral gewaschen und- nach dem Trocknen über- wasserfreiem Natriumsulfat eingedämpft:
Der Rückstand `wird mit Vakuum destilliert Kp.0.02 = 190 bis 1.94° C; Ausbeute.
550/0, der Theorie. Berechnet ...... .N 4,0 0/0; gefunden .......
N 4,2 0/0. Beispiel 25-2-(p-Butoxyphenyl) 2-morpholinomethy1-1-,3-dioxolanmethobrörnid
37 g p-Butoxy-co-morpholinoacetophenon-methobromid werden in 250 ccm absolutem Benzol
suspendiert.-Die Suspension wird mit 8 g Äthylenglyköl und einigen Tropfen Phosphorsäure
versetzt und unter Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders während 15 bis 20 Stunden
am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wirdder Niederschlag abgesaugt und aus einem
Gemisch von Alkohol und Essigester (1 : 2) umkristallisiert.
-
F. = 202° C (Zersetzung) ; Ausbeute 67 % der Theorie..-Berechnet
....... Br 19,20/p; gefunden ....... Br 19,6 0/0: Das Reaktionsprodukt
-ist -fnit dem nach Beispiel 10 erhaltenen Methobromid identisch.