DE1039518B

DE1039518B - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter 8-Oxychinoline

Info

Publication number: DE1039518B
Application number: DEF9240A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Schraufstaetter; Dr Marianne Bock
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1952-06-11
Filing date: 1952-06-11
Publication date: 1958-09-25
Also published as: CH319778A; FR1086808A; CH319788A; GB735547A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

kl. 12p 1/10

INTERNAT. KL. C 07 d

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1039 518

F9240IVb/12p

ANMELDETAG: 11.JÜNI1952

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 25. SEPTEMBER 1958

Von J. H. Burckhalterund W. H. Edgerton (J. Am. Chem. Soc, 73, 4837) wurden 5-Halogen-7-diäthylaminomethyl-8-oxychinoline als amoebenwirksame Verbindungen beschrieben.

Es wurde gefunden, daß basisch substituierte 8-Oxychinoline der allgemeinen Formel

R"

CO

R'

N-CH₂ —_%

HO

wesentlich wirksamer und dabei verträglicher sind. In dieser Formel bedeuten R und R' gleiche oder verschiedene normale oder verzweigte Alkylreste, die durch Heteroatome unterbrochen oder durch Oxygruppen, Dialkylaminogruppen oder durch einen Arylrest substituiert sein können, wobei R und R' zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom auch einen gesättigten heterocyclischen Rest bedeuten können, während R" einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest darstellt, der entweder direkt mit der Carbonylgruppe verbunden ist oder eine die Verbindung mit der Carbonylgruppe vermittelnde Alkylen- oder Alkenylengruppe trägt.

Die Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein in 7-Stellung unsubstituiertes 8-Oxychinolin der allgemeinen Formel

R"

CO

HO

R'

HN,

worin R und R' die obige Bedeutung haben, umsetzt. Verfahren zur Herstellung basisch, substituierter 8-Oxychinoline

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk

Dr. Ernst Schxaufstätter, Wuppertal-Elberfeld, und Dx. Mairianne Bock, Wuppertal-Sonnborn,

sind als Erfinder genannt worden

Man kann aber erfindungsgemäß auch so vorgehen, daß man auf ein basisch substituiertes 5-Aceto-8-oxychinolin der allgemeinen Formel

CH₃

2* CO

R'

N-CH₂-,.

HO

worin R und R' die obige Bedeutung haben, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Aldehyd einwirken läßt.

Bedient man sich dieser Arbeitsweise, so erhält man Verbindungen der engeren allgemeinen Formel

R'"

CH

1 CH

CO

worin R" die obige Bedeutung hat, mit Formaldehyd und einem sekundären Amin der allgemeinen Formel R'

HO

worin R'" einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest darstellt.

#19 639/459

3 4

Die Verbindungen können, als solche wie auch in Form Analog wird aus 5-Cinnamoyl-8-oxychinolin mit Di-

ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren butylamin das S-Cinnamoyl^-dibutylaminomethyl-S-oxyverwendet werden. chinolin (F. 51 bis 53° C), mit Di-(oxyäthyl)-amin das

5-Cinnamoyl-7-di- (oxyäthyl) -aminomethyl-8-oxychmolin

Beispiel 1 5 (F. 136° C), mit as.-Triäthyl-äthylendiamin das 5-Cinn-

- amoyl-7-[N-(diäthylaminoäthyl)-N-äthylaminomethyl]-

8.3 g 5-Benzoyl-8-oxychinolin, 3,5 g 30°/₀ige Formalde- 8-oxychinolin (F. 85 bis 90° C) und mit Bis-(diäthylhydlösung, 3 g 50%ige Dimethylaminlösung und 200 ecm aminoäthyl)-amin das 5-Cinnamoyl-7-bis-(diäthylamino-Alkohol werden 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. äthyl)-aminomethyl-8-oxychinolin (F. 85 bis 90° C) er-Hierauf wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand io halten.

mit 3⁰/„iger Essigsäure verrührt, abfiltriert und das FiI- Beisp'el 5

trat mit Ammoniak gefällt. Nach dem Absaugen und

Umkristallisieren aus 4D⁰IfJLgSm Alkohol zeigt das er- 9,2 g S-Cinnamoyl-S-oxychinolm, 3,5 g 30%ige Form-

haltene S-Benzoyl^-dimethylaminomethyl-S-oxychinolin aldehydlösung, 4,1 g N-Methyl-N-benzylamin und400 ecm einen Schmelzpunkt von 113° C. Wird die alkoholische 15 Alkohol werden 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Lösung dieser Substanz mit Chlorwasserstoff versetzt, Hierauf wird heiß abfiltriert, der Alkohol verdampft so fällt das Hydrochlorid aus, das einen Zersetzungs- und der Rückstand aus einem Benzol-Ligroin-Gemisch punkt bei etwa 135 bis 140° C zeigt. umkristallisiert. Das so erhaltene 5-Cinnamoyl-7-(N-

Analog wird bei Verwendung von as.-Triäthyl-äthylen- methyl-N-benzyl-aminomethyl)-8-oxychinolin schmilzt diamin an Stelle von Dimethylamin das 5-Benzoyl- 20 bei 124° C, das Hydrochlorid zersetzt sich bei 227° C. 7-[N-(diäthylaminoäthyl)-N-äthyl-aminomethyl]-8-oxy- Analog wird aus 5-Cinnamoyl-8-oxychinolin und

chinolin vom F. 54 bis 56° C erhalten. N-Methyl-N-dodecylamin das 5-Cinnamoyl-7-(N-methyl-

N-dodecyl-aminomethyl)-8-oxychinolin (F. 76° C) geBeispiel 2 bildet.

9.4 g 5-(4'-Chlorbenzoyl)-8-oxychinolin (F.216° C; her- Beispiel 6

gestellt aus 8-Oxychinolin und 4-Chlorbenzoylchlorid 9,2 g S-Cinnamoyl-S-oxychinolm, 3,5 g 30⁰/„ige Form-

nach Friedel-Crafts), 3,5 g 30%ige Formaldehyd- aldehydlösung, 2,5 g Pyrrolidin und 400 ecm Alkohol lösung, 3 g 5O°/oige Dimethylaminlösung und 500 ecm werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird Alkohol werden 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach 30 der Alkohol abgedampft und der Rückstand mit verdünn-Verdampfen des Alkohols wird der Rückstand mit ver- ter Essigsäure kalt ausgezogen. Nach Filtrieren wird der dünnter Salzsäure versetzt, abfiltriert und das Filtrat Auszug mit Ammoniak gefällt, die Fällung abgesaugt mit Ammoniak gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus und aus Alkohol umkristallisiert. Das 5-Cinnamoyl-60°/₀igem Alkohol schmilzt das 5-(4'-Chlorbenzoyl)- 7-pyrrolidinomethyl-8-oxychinolin schmilzt bei 178° C 7-dimethylaminomethyl-8-oxychinolin bei 92 bis 93° C. 35 unter Zersetzung. Das Hydrochlorid zersetzt sich bei Das Hydrochlorid beginnt sich ab 140° C zu zersetzen. 232° C.

In gleicher Weise wird aus 5-Cinnamoyl-8-oxychinolin

Beispiel3 mit Piperidin das S-Cinnamoyl^-piperidinomethyl-S-oxy-

chinolin (F. 71 bis 72° C; F. des Hydrochlorids 220° C

a) 9,2 g 5-Cinnamoyl~8-oxychinolin werden in 400 ecm 40 unter Zersetzung) undmitN-Methylpiperazin das5-Cinnsiedendem Alkohol gelöst und nach Zugabe von 3,5g amayl-7-(N'-methyl-piperazinomethyl)-8-oxychinolin 30%iger Formaldehydlösung und 3 g 50%iger Dimethyl- (F. 181° C; F. des Hydrochlorids 203 bis 204° C unter aminlösung 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei Zersetzung) erhalten.

die gebildete neue Verbindung ausfällt. Man saugt heiß

ab und erhält so das S-Cinnamoyl^-dimethylamino- 45 Beispiel 7

methyl-8-oxychinolin vom F. 193° C.

b) 8,4 g S-Aceto^-dimethylaminomethyl-S-oxychino- 10,3 g 5-(4'-Chlorcinnamoyl)-8-oxychinolin (F. 197° C; lin-hydrochlorid (F. 225° C unter Zersetzung, dargestellt dargestellt aus 5-Aceto-8-oxychinolin und 4-Chlorbenzdurch Erhitzen von 5-Aceto-8-oxychinolin mit Di- aldehyd in alkoholisch-alkalischer Lösung), 3,5 g 30%ige methylamin-hydrochlorid und Paraformaldehyd in Al- 50 Formaldehydlösung, 3 g 50%ige Dimethylaminlösung kohol) werden in 100 ecm Wasser gelöst, mit 50 ecm und 400 ecm Alkohol werden 5 Stunden unter Rückfluß lC/oiger Natronlauge versetzt und mit 3 ecm Benz- gekocht. Man saugt heiß ab und dampft zur Trockne ein. aldehyd mehrere Stunden geschüttelt. Der Niederschlag Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das 5-(4'-wird abgetrennt, in verdünnter Essigsäure gelöst und mit Chlorcinnamoyl)-7-dimethylaminomethyl-8-oxychinolin Ammoniak gefällt. Nach Umkristallisieren schmilzt das 55 bei 183° C. Das Hydrochlorid zersetzt sich bei 215 Produkt bei 193° C und ist mit dem obengenannten bis 216° C. S-Cinnamoyl-y-dimethylaminomethyl-S-oxychinolin iden- Beispiel 8

tisch. ^

Beispiel 4 ^^as 5-(^-Phenyl-propionyl)-7-dimethylaminomethyl-

60 8-oxychinolin wird analog Beispiel 4 aus 5-(^-Phenyl-

9,2 g S-Cinnamoyl-S-oxychmolin, 3,5 g 30⁰/„ige Form- propionyl)-8-oxychinolin, Formaldehyd und Dimethyl-

aldehydlösung, 2,5 g Diäthylamin und 400 ecm Alkohol amin hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei 88 bis 9O⁰C.

werden 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf " -

wird ungeachtet etwa ausgefallener Substanz der Alkohol Beispiel 9 abgedampft und der Rückstand kalt mit verdünnter 65

Salzsäure ausgezogen. Nach Filtration wird der Auszug S-Cinnamalaceto^-dimethylammomethyl-S-oxychinolm mit Ammoniak gefällt, wobei das 5-Cinnamoyl-7-di- wird analog Beispiel 6 aus S-Cinnamalaceto-S-oxychinolin äthylaminomethyl-8-oxychinolin (F. 85 bis 9O⁰C) er- (F. 129° C; erhalten aus 5-Aceto-8-oxychinolin und Zimthalten wird. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids liegt aldehyd durch alkalische Kondensation), Formaldehyd bei 180 bis 185° C (unter Zersetzung). 70 und Dimethylamin hergestellt. Die Verbindung schmilzt

nach Umkristallisieren aus Ligroin bei 73 bis 74° C, das Hydrochloric! zersetzt sich ab 140° C.

Beispiel 10

a) 18,8 g 5-(2'-Chlorbenzoyl)-8-oxychinolin (F. 127 bis 128° C; dargestellt aus 8-Oxychinolin und 2-Chlorbenzoylchlorid nach Friedel-Crafts), 200 ecm Alkohol, 7 g 30%ige Formaldehydlösung und 7 g 50°/₀ige Dimethylaminlösung werden 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man filtriert heiß ab und fällt aus dem Filtrat mit alkoholischer Salzsäure das Hydrochlorid des 5-(2'-Chlorbenzoyl)-7-dimethylaminomethyl-8-oxychinolins,dasnach Umkristallisieren aus Alkohol bei 207° C unter Zersetzung schmilzt.

b) Analog dem Verfahren des Beispiels 10, a) wird aus 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-8-oxychinolin (F. 196° C; dargegestellt aus 8-Oxychinolin und 2,4-Dichlorbenzoylchlorid) mit Formaldehyd und Dimethylamin das 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl) -7-dimethylaminomethyl-8-oxychinolin gewonnen, das in Form seines Hydrochlorids (F. 222° C unter Zersetzung) isoliert wurde.

Beispiel 11

8,3 g 5-(3',4'-Dimethoxy-cinnamoyl)-8-oxychinolin (F. 185° C; erhalten durch alkalische Kondensation von S-Aceto-S-oxychinolin mit Veratrumaldehyd) werden mit 250 ecm Alkohol, 2,5 g 30%iger Formaldehydlösung und 2,5 g 50°/₀iger Dimethylaminlösung 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird heiß abfiltriert und das Filtrat kristallisieren gelassen. Das so gewonnene 5-(3', 4'-Dimethoxy-cinnamoyl)-7-dimethylaminomethyl-8-oxychinolin schmilzt bei 132° C und bildet ein bei 232° C unter Zersetzung schmelzendes Hydrochlorid. Durchschnitt dieselben. Dagegen schwanken dieAusbeuten naturgemäß je nach den angewandten Ausgangsstoffen bei den einzelnen Beispielen zwischen 40 und 90 %■

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung basisch substituierter 8-Oxychinoline der allgemeinen Formel

R"

Beispiel 12

35

6,8 g S-Furfurylidenaceto-S-oxychinolin (F. 154° C; dargestellt aus S-Aceto-S-oxychinolin und Furfurol in alkalischer Lösung), 250 ecm Alkohol, 2,6 g 30°/₀ige Formaldehydlösung und 2,6 g 50%ige Dimethylaminlösung werden 1 Stunde am Wasserbad erwärmt. Man kühlt dann ab, saugt ab und kristallisiert den Rückstand aus Alkohol um, wobei man das 5-Furfurylidenaceto-7-dimethylaminomethyl-8-oxychinolin vom Schmp. 190⁰C erhält, dessen Hydrochlorid sich bei 220° C zersetzt.

45 Beispiel 13

8,8 g 5-(5'-Nitro-furfuryIidenaceto)-8-acetoxy-chinolin (F. 190° C; dargestellt durch Erhitzen von S-Aceto-S-oxychinolin mit 5-Nitrofurfurol in Acetanhydrid), 5 g 50%ige Dimethylaminlösung, 2,5 g 30°/₀ige Formaldehydlösung und 400 ecm Alkohol werden 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man filtriert heiß ab und fällt mit alkoholischer Salzsäure das Hydrochlorid des 5-(5'-Nitro-furfurylidenaceto)-7-dimethylaminomethyl-8-oxychinolins, das ab 220° C dunkel wird und sich bei 254° C zersetzt.

Beispiel 14

6,5 g S-^Chinolyty-io'^-acryloyl-S-oxychinolin (F. 210° C; erhalten durch Kondensation von S-Aceto-S-oxychinolin mit Chinolin-6-aldehyd in alkalischer Lösung), 150 ecm Alkohol, 2 g 30°/₀ige Formaldehydlösung und 2 g 50%ige Dimethylaminlösung werden 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man filtriert heiß ab und läßt im Filtrat das 5-[(Chinolyl)-(6')]-acryloyl-7-dimethylaminomethyl-8-oxychinolin auskristallisieren, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 220° C schmilzt und ein Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 263 bis 265° C ergibt.

Die Ausbeuten an Endprodukten sind nach den beiden Ausführungsformen des beanspruchten Verfahrens im CO

R'

N-CH,

"N'

HO

worin R und R' gleiche oder verschiedene normale oder verzweigte Alkylreste bedeuten, die durch Heteroatome unterbrochen oder durch Oxygruppen, Dialkylaminogruppen oder durch einen Arylrest substituiert sein können, oder wobei R und R' zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Rest bedeuten, währendR" einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest darstellt, der entweder direkt mit der Carboxylgruppe verbunden ist oder eine die Verbindung mit der Carbonylgruppe vermittelnde Alkylen- oder Alkenylengruppe trägt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein in 7-Stellung unsubstituiertes 8-Oxychinolin der allgemeinen Formel

R"
CO

HO

worin R" die obige Bedeutung hat, mit Formaldehyd und einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

hn;

R'

umsetzt, worin R und R' die obige Bedeutung haben, oder daß man

b) auf ein basisch substituiertes 5-Aceto-8-oxychinolin der allgemeinen Formel

R'

HO

worin R und R' die obige Bedeutung haben, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Aldehyd einwirken läßt.

® 809 639/459 9.58