DE1032254B

DE1032254B - Process for the preparation of alkyleneiminoquinones

Info

Publication number: DE1032254B
Application number: DEF21912A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Gauss; Dr H C Gerhard Domagk Dr
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1956-12-12
Filing date: 1956-12-12
Publication date: 1958-06-19

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkyleniminochinonen Die Patentanmeldung F 19902 IVb112p (DAS 1021849) hat ein Verfahren zur Herstellung von Alkyleniminochinonen durch Einsetzung von Sulfonsäuren des o-Naphthochinons bzw. deren Salze mit a,ß-Alkyleniminen zum Gegenstand. Verfahrensgemäß wird z. B. ein Alkalisalz der 1,2-Naphthochinon-4-sulfonsäure mit Äthylenimin umgesetzt, wobei unter Austausch der Sulfonsäuregruppe das 4-Äthylenimino-naphthochinon-(1,2) entsteht. Dieses zeichnet sich durch eine gute cytostatische Wirkung aus.Process for the preparation of alkyleniminoquinones The patent application F 19902 IVb112p (DAS 1021849) has a process for the preparation of alkyleneiminoquinones by using sulfonic acids of o-naphthoquinone or their salts with α, β-alkylenimines to the subject. According to the method z. B. an alkali salt of 1,2-naphthoquinone-4-sulfonic acid reacted with ethyleneimine, with the 4-ethyleneimino-naphthoquinone (1,2) being exchanged for the sulfonic acid group arises. This is characterized by a good cytostatic effect.

Es wurde nun gefunden, daß man ebenfalls zu 4-a,ß-Alkylenimino-naphthochinonen-(1,2) gelangt, wenn man bei dem Verfahren zur Herstellung von Alkyleniminochinonen durch Umsetzung von 1,2-Naphthochinonen mit a,ß-A1-kyleniminen sulfonsäuregruppenfreie 1,2-Naphthochinone, die gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Aryloxy- oder Arylmercaptoreste substituiert sind, umsetzt.It has now been found that 4-a, ß-alkylenimino-naphthoquinones- (1,2) arrives when one in the process for the preparation of Alkyleniminochinonen by Reaction of 1,2-naphthoquinones with a, ß-A1-kylenimines sulfonic acid group-free 1,2-naphthoquinones, which may be replaced by halogen atoms, alkoxy, alkyl mercapto, Aryloxy or aryl mercapto radicals are substituted.

Als geeignete Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren kommen beispielsweise in Frage 1,2-Naphthochinon 4-Chlor-naphthochinon-(1,2) 3,4-Dichlor-naphthochinon-(1,2) 3,4-Dibrom-naphthochinon-(1,2) 3-Methoxy-naphthochinon-(1,2) 4-Methoxy-naphthochinon-(1,2) 3,4-Dimethoxy-naphthochinon-(1,2) 3-Chlor-4-methoxy-naphthochinon-(1,2) 3-Methoxy-4-chlor-naphthochinon-(1,2) 3-Chlor-4-methylmercapto-naphthochinon-(1,2) 3,4-Dimethylmercapto-naphthochinon-(1,2) 4-Phenoxy-naphthochinon-(1,2) 3-Chlor-4-phenoxy-naphthochinon-(1,2) 4-Phenylmercapto-naphthochinon-(1,2) 3-Chlor-4-phenylmercapto-naphthochinon-(1,2) in der R und R' Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten.Suitable starting materials for the process according to the invention are, for example, 1,2-naphthoquinone 4-chloro-naphthoquinone- (1,2) 3,4-dichloro-naphthoquinone- (1,2) 3,4-dibromo-naphthoquinone- (1 , 2) 3-methoxy-naphthoquinone- (1,2) 4-methoxy-naphthoquinone- (1,2) 3,4-dimethoxy-naphthoquinone- (1,2) 3-chloro-4-methoxy-naphthoquinone- (1 , 2) 3-methoxy-4-chloro-naphthoquinone- (1,2) 3-chloro-4-methylmercapto-naphthoquinone- (1,2) 3,4-dimethylmercapto-naphthoquinone- (1,2) 4-phenoxy- naphthoquinone- (1,2) 3-chloro-4-phenoxy-naphthoquinone- (1,2) 4-phenylmercapto-naphthoquinone- (1,2) 3-chloro-4-phenylmercapto-naphthoquinone- (1,2) in which R and R 'denote hydrogen atoms or alkyl radicals.

Anders dagegen verläuft die Reaktion bei der Verwendung von 1,2-Naphthochinonen, die in 4-Stellung einen austauschbaren Substituenten Y (ein Halogenatom, Umsetzungsfähige a,ß-Alkylenimine sind Äthylenimin und seine C-Substitutionsprodukte, z. B. 2-Methyläthylenimin und 2,2-Dimethyl-äthylenimin.On the other hand, the reaction proceeds differently when using 1,2-naphthoquinones, those in the 4-position have an exchangeable substituent Y (a halogen atom, convertible a, ß-Alkylenimines are ethyleneimine and its C-substitution products, z. B. 2-methylethyleneimine and 2,2-dimethylethyleneimine.

Je nach Konstitution des verwendeten 1,2-Naphthochinons verläuft die Umsetzung nach einem bestimmten Schema. Beim unsubstituierten oder in 3-Stellung durch einen Rest X substituierten Naphthochinon-(1,2) dürfte der Eintritt des a,ß-Alkylenimins in die 4-Stellung unter anfänglicher Bildung eines Hydrochinons erfolgen, das dann durch überschüssiges 1,2-Naphthochinon wieder dehydriert wird. Faßt man beide Vorgänge zusammen, so ergibt sich folgende allgemeine Gleichung: einen Alkoxy-, Alkylmercapto-, Aryloxy- oder Arylmercaptorest) aufweisen. Dieser Substituent Y wird beim Eintritt des Alkyleniminrestes in das Naphthochinonmolekül als HY abgespalten: Es entstehen als Nebenprodukte Halogenwasserstoffsäuren, Alkohole, Mercaptane, Phenole oder Thiophenole.Depending on the constitution of the 1,2-naphthoquinone used, the reaction proceeds according to a certain scheme. In the case of naphthoquinone- (1,2) which is unsubstituted or substituted in the 3-position by a radical X, the α, ß-alkylenimine should enter the 4-position with the initial formation of a hydroquinone, which is then replaced by excess 1,2-naphthoquinone becoming dehydrated. If both processes are combined, the following general equation results: have an alkoxy, alkyl mercapto, aryloxy or aryl mercapto radical). This substituent Y is split off as HY when the alkylenimine residue enters the naphthoquinone molecule: Hydrogen halides, alcohols, mercaptans, phenols or thiophenols are formed as by-products.

Die Umsetzungen werden vorteilhaft in Verdünnungsmitteln vorgenommen und verlaufen in vielen Fällen bereits bei gewöhnlicher Temperatur. Manchmal führt erst ein Erwärmen des Reaktionsgemisches zum Ziel.The reactions are advantageously carried out in diluents and in many cases run at normal temperature. Sometimes leads only a heating of the reaction mixture to the goal.

Wenn saure Verbindungen als Nebenprodukte entstehen, empfiehlt sich die Zugabe basischer Stoffe, wie Triäthylamin, als Säureacceptoren, da sonst eine Zersetzung des a,ß-Alkylenimino-naphthochinons erfolgen kann.If acidic compounds are formed as by-products, it is recommended the addition of basic substances, such as triethylamine, as acid acceptors, otherwise one Decomposition of the a, ß-alkylenimino-naphthoquinone can take place.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Alkyleniminochinone sind feste, farbige Substanzen mit meist definierten Schmelz- oder Zersetzungspunkten. Sie besitzen biologisches Interesse, da sie das Wachstum von Tiertumoren zu hemmen vermögen. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Stoffe dienen. Beispiel 1 Zu einem aus 22,7g (0,1 Mol) 3,4-Dichlor-naphthochinon-(1,2), 120 ccm Benzol und 15,3 ccm (0,11 Mol) Triäthylamin bestehenden Gemisch läßt man unter Rühren und Kühlen mit fließendem Wasser innerhalb 30 Minuten die Mischung aus 5,8 ccm (0,11 Mol) Äthylenimin und 20 ccm Benzol tropfen. Nach 11/2 Stunden gibt man weitere 50 ccm Benzol hinzu und rührt insgesamt 20 Stunden lang. Man saugt sodann ab, wäscht mit Benzol, laugt den getrockneten Rückstand zur Entfernung ,des salzsauren Triäthylamins mit Wasser aus, wäscht schließlich mit Methanol und trocknet. Man erhält 21 g rohes 3-Chlor-4-äthylenimino-naphthochinon-(1,2), das aus 700 ccm Glykolmonomethyläther-acetat umkristallisiert wird, und gewinnt schließlich 14 g rote Nadeln vom Zersetzungspunkt 195 bis 200°C.The alkyleneiminoquinones prepared by the process according to the invention are solid, colored substances with mostly defined melting or decomposition points. They are of biological interest as they inhibit the growth of animal tumors capital. They can also serve as intermediate products in the manufacture of such substances. Example 1 To one of 22.7 g (0.1 mol) of 3,4-dichloro-naphthoquinone- (1,2), 120 cc Benzene and 15.3 ccm (0.11 mol) of triethylamine mixture is left with stirring and cooling with running water for 30 minutes the mixture of 5.8 ccm (0.11 Mole) of ethyleneimine and 20 cc of benzene drop. After 11/2 hours you give another 50 cc of benzene and stir for a total of 20 hours. One then sucks off, washed with benzene, leaches the dried residue to remove the hydrochloric acid triethylamine with water, finally washing with methanol and drying. 21 g of raw material are obtained 3-chloro-4-ethyleneimino-naphthoquinone- (1,2), which is obtained from 700 ccm of glycol monomethyl ether acetate is recrystallized, and finally 14 g of red needles recovered from the decomposition point 195 to 200 ° C.

Beispiel 2 Man verfährt, wie im Beispiel 1 angegeben, und verwendet an Stelle des Äthylenimins 6,3 g (0,11 Mol) 2-Methyl-äthylenimin. Das rohe 3-Chlor-4-(2'-methyläthylenimino)-naphthochinon-(1,2) fällt in einer Ausbeute von 18,8 g an. F. 146,5 bis 148,5°C. Man kristallisiert einmal aus Äthanol und zweimal aus Essigester um und erhält die reine Verbindung in Form eines roten Kristallpulvers vom Zersetzungspunkt 162 bis 164'C Beispiel 3 Man legt ein Gemisch aus 45,4 g (0,2 Mol) 3,4-Dicl-lornaphthochinon-(1,2), 300 ccm Benzol und 30,6 ccm (0,22 Mol) Triäthylamin vor und läßt unter Rühren und Kühlen mit fließendem Wasser das Gemisch aus 15,6 g (0,22 Mol) 2,2-Dimethyläthylenimin und 35 ccm Benzol eintropfen. Es wird über Nacht weitergerührt und gekühlt. Dann saugt man ab, wäscht den Filterrückstand mit Cyclohexan, laugt ihn nach dem Trocknen mit Wasser aus und trocknet wieder. Es werden 37,2 g rohes 3-Chlor-4-(2',2'-dimethyl-äthylenimino) -naphthochinon-(1,2) vom F. 130 bis 131 ° C erhalten. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Alkohol gewinnt man die Ver= bindung analysenrein vom F. 135 bis 136°C.Example 2 The procedure described in Example 1 is followed and used instead of the ethyleneimine 6.3 g (0.11 mol) of 2-methylethyleneimine. The crude 3-chloro-4- (2'-methylethyleneimino) -naphthoquinone- (1,2) is obtained in a yield of 18.8 g. M.p. 146.5 to 148.5 ° C. One crystallizes once from ethanol and twice from ethyl acetate to obtain the pure compound in the form of a red crystal powder from the decomposition point 162 to 164'C example 3 A mixture of 45.4 g (0.2 mol) of 3,4-dicl-lornaphthoquinone- (1,2), 300 cc of benzene and 30.6 cc (0.22 mol) of triethylamine and left with stirring and cooling with running water the mixture of 15.6 g (0.22 mol) of 2,2-dimethylethyleneimine and drip in 35 cc of benzene. Stir and cool overnight. then it is suctioned off, the filter residue is washed with cyclohexane and, after drying, it is leached with water and dry again. There are 37.2 g of crude 3-chloro-4- (2 ', 2'-dimethyl-ethyleneimino) -naphthoquinone- (1,2) with a melting point of 130 to 131 ° C. By repeated recrystallization The compound is obtained from alcohol in an analytically pure form at a temperature of 135 to 136 ° C.

Beispiel 4 Zu einer Suspension aus 10,6 g 3-Methoxy-naphthoclünon-(1,2) und 60 ccm Methanol tropft man bei 0°C innerhalb 5 Minuten unter lebhaftem Rühren eine Mischung aus 3 ccm Äthylenimin und 15 ccm Methanol. Dann läßt man freiwillig auf Raumtemperatur kommen und rührt etwa 1 Stunde lang bei ungefähr 30°C. Innerhalb dieser Zeit verwandelt sich das blättrige Ausgangsmaterial in das in Nadeln kristallisierende Reaktionsprodukt. Man saugt bei O' C ab, wäscht mit kaltem Methanol und erhält nach dem Trocknen 5,8g rohes 3-Methoxy-4-äthylenimino-naphthochinon-(1,2). Zur Reinigung kristallisiert man aus 350 ccm Essigester um und gewinnt 5,1 g braune Nadeln mit grünem Glanz, die sich bei 187 bis 190°C nach Einstecken bei 170°C zersetzen.EXAMPLE 4 A mixture of 3 cc of ethyleneimine and 15 cc of methanol is added dropwise at 0 ° C. to a suspension of 10.6 g of 3-methoxy-naphthoclünon- (1,2) and 60 cc of methanol over the course of 5 minutes with vigorous stirring. It is then allowed to come to room temperature voluntarily and stir for about 1 hour at about 30 ° C. During this time, the leafy starting material transforms into the reaction product which crystallizes in needles. It is filtered off with suction at O 'C , washed with cold methanol and, after drying, 5.8 g of crude 3-methoxy-4-ethyleneimino-naphthoquinone- (1,2) are obtained. For cleaning, it is recrystallized from 350 cc of ethyl acetate and 5.1 g of brown needles with a green sheen are obtained, which decompose at 187 to 190 ° C after being plugged in at 170 ° C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methoxynaphthochinon-(1,2) kann nach H. J. Teuber und N. Götz, Chemische Berichte, Bd. 87 (1954), S. 1236 bis 1251, durch Oxydation von 2-Oxy-3-methoxy-naphthalin mit Fremyschem Salz hergestellt werden. Beispiel 5 0,47 g (2,5,m/Mol) 4-Methoxy-naphthochinon-(1,2) werden in 6 ccm Dioxan mit 0,52 ccm Äthyl enimin (10 m/Mol) bis zur Lösung des Chinons aufgekocht. Nach freiwilligem Erkalten setzt man 15 ccm Wasser hinzu; saugt den Niederschlag ab und trocknet. Man erhält 0,33 g rohes orangefarbenes 4-Äthylenimino-naphthochinon-(1,2) vom Zersetzungspunkt 164 bis 166°C. Durch einmaliges Umfällen aus Chloroform-Methanol wird das Produkt gereinigt. Es zersetzt sich dann bei 173 bis 174° C @: (nach Eintauchen bei 160°C) und ist identisch mit deal. nach Beispiel 1 der Patentanmeldung F 19902 IVb/12p (DAS 1021849) hergestellten 4-Alkyleniminonaphthochinon-(1,2).The 3-methoxynaphthoquinone- (1,2) used as the starting material can according to H. J. Teuber and N. Götz, Chemical Reports, Vol. 87 (1954), pp. 1236 to 1251, by oxidation of 2-oxy-3-methoxy-naphthalene with Fremy's salt. Example 5 0.47 g (2.5, m / mol) of 4-methoxy-naphthoquinone- (1,2) are dissolved in 6 cc of dioxane boiled with 0.52 ccm ethyl enimine (10 m / mol) until the quinone dissolves. To 15 cc of water are added to voluntary cooling; sucks off the precipitate and dries. 0.33 g of crude orange-colored 4-ethyleneimino-naphthoquinone- (1,2) from the decomposition point 164 to 166 ° C. By reprecipitating once from chloroform-methanol the product is cleaned. It then decomposes at 173 to 174 ° C @: (after immersion at 160 ° C) and is identical to deal. according to example 1 of patent application F 19902 IVb / 12p (DAS 1021849) produced 4-alkyleniminonaphthoquinone- (1,2).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Methoxynaphthochinon-(1,2) läßt sich nach den Chemischen Berichten, Bd.87 (1954), S.1236 bis 1251, aus 1-Oxy-4-methoxy-naphthalin durch Oxydation mit Fremyschem Salz gewinnen. Beispiel 6 3,16 g (0,02 Mol) frisches Naphthochinon-(1,2) werden mit 20 ccm Methanol übergossen und dann unter Eiskühlung mit 1,05 ccm Äthylenimin versetzt. Das Chinon geht zunächst in Lösung. Innerhalb weniger Augenblicke bildet sich ein Kristallbrei, der gut durchgearbeitet, dann abgesaugt und mit Methanol gewaschen wird. Das getrocknete Produkt wiegt 1,22 g und besteht aus rohem 4-Äthylenimino-naphthochinon-(1,2) vom Zersetzungspunkt 168 bis 169°C (nach Einstecken bei 160°C). Durch Umfällen aus Chloroform-Methanol wird es rein erhalten, Es ist identisch mit dem nach Beispiel 5 hergestelltew 4-Äthylenimino-naphthochinon-(1,2). , "n ! .' Beispiel 7 Zu 5,56g (0,025 Mol) 3-Chlor-4-methoxy-naphthochinon-(1,2), das in 40 ccm Methanol suspendiert ist, läBt man unter Eiskühlung und Rühren innerhalb 10 Minuten eine Mischung aus 3,12 ccm (0,06 Mol) Äthylenimin und 10 ccm Methanol tropfen. Das orangefarbene Ausgangsmaterial geht in ein fast farbloses Zwischenprodukt über. Man entfernt die Kühlung und rührt 31/, Stunden bei gewöhnlicher Temperatur nach. Hierbei erfolgt Umwandlung in einen orangefarbenen Kristallbrei, der abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 5,5 g 3-Chlor-4-äthylenimino-naphthochinon-(1,2) vom Zersetzungspunkt 192 bis 195°C und kristallisiert dieses zur Reinigung aus 200 ccm Glykolmonomethylätheracetat um. Der Zersetzungspunkt liegt dann bei 194 bis 198°C. Das Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen 3-Chlor-4-äthyleniminonaphthochinon-(1,2).The 4-methoxynaphthoquinone- (1,2) used as the starting material can be obtained from 1-oxy-4-methoxynaphthalene by oxidation with Fremy's salt, according to the Chemischeberichte, Vol. 87 (1954), pages 1236 to 1251. Example 6 3.16 g (0.02 mol) of fresh naphthoquinone (1.2) are poured over with 20 cc of methanol and then 1.05 cc of ethyleneimine is added while cooling with ice. The quinone initially goes into solution. Within a few moments a crystal slurry forms, which is worked through thoroughly, then suctioned off and washed with methanol. The dried product weighs 1.22 g and consists of crude 4-ethyleneimino-naphthoquinone- (1,2) with a decomposition point of 168 to 169 ° C (after insertion at 160 ° C). It is obtained in pure form by reprecipitation from chloroform-methanol. It is identical to the 4-ethyleneimino-naphthoquinone- (1,2) prepared according to Example 5. , "n !. ' Example 7 To 5.56 g (0.025 mol) of 3-chloro-4-methoxy-naphthoquinone- (1,2), which is suspended in 40 cc of methanol, a mixture of 3.12 cc is allowed within 10 minutes with ice-cooling and stirring (0.06 mol) ethyleneimine and 10 cc of methanol are added dropwise. The orange-colored starting material changes into an almost colorless intermediate product. The cooling is removed and the mixture is stirred for 31 /. 5.5 g of 3-chloro-4-ethyleneimino-naphthoquinone- (1,2) with a decomposition point of 192 ° to 195 ° C. are obtained and this is recrystallized for purification from 200 cc of glycol monomethyl ether acetate at 194 ° to 198 ° C. The product is identical to the 3-chloro-4-ethyleneiminonaphthoquinone (1,2) obtained in Example 1.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of alkyleneiminoquinones by reacting 1,2-naphthoquinones with α-alkyleneimines, characterized in that 1,2-naphthoquinones which are free of sulfonic acid groups and are optionally substituted by halogen atoms, alkoxy, alkyl mercapto, aryloxy or aryl mercapto radicals, are converted .