DE10317108A1

DE10317108A1 - Transdermal applizierbares Beruhigungs- und Sedierungsmittel

Info

Publication number: DE10317108A1
Application number: DE10317108A
Authority: DE
Inventors: Till S Mutzbauer
Original assignee: Mutzbauer Till S Dr Drmed
Current assignee: Mutzbauer Till S Dr Drmed
Priority date: 2003-04-14
Filing date: 2003-04-14
Publication date: 2004-11-11
Also published as: WO2004091589A1

Abstract

Äußerlich anwendbares Mittel, insbesondere transdermales System zur Behandlung von Erregungszuständen oder zur präoperativen Sedierung, enthaltend in einer Pflasterzubereitung eine pharmazeutisch wirksame Menge von Propofol (2,6-Di-isopropyl-phenol).

Description

Zur Behandlung von Erregungszuständen, zur präoperativen oder sonst gebotenen Ruhigstellung von Patienten ist die Gabe von bewusstseinsdämpfenden, d.h. leicht narkotisierenden/sedierenden Medikamenten allgemein üblich.
Die gebräuchlichen Mittel sind in erster Linie Psychopharmaka, z.B. Benzodiazepine, insbesondere tetrazyklische Benzodiazepine wie Midazolam, ferner Propofol, Ketamin, sowie die seit langem bewährten Barbitursäure-Derivate wie Thiopental-Natrium ("Trapanal").
Der Nachteil der üblichen Sedierungsmaßnahmen, die meistens durch i.m. oder i.v. Injektion, Suppositorien usw. erfolgen, ist der häufig zu beobachtende Widerwillen des Patienten gegen diese Behandlung. Auch die perorale Gabe, die überdies manchmal objektiv schwer vertragen und gelegentlich auch durch unwillkürliches Erbrechen des Patienten vereitelt wird, ist nicht immer anwendbar.
Aus WO-A1-9 323 019 ist ein transdermal wirksames System bekannt, mit dem ein ACE-Hemmer administriert werden kann und mit dem auch eine Depotwirkung erzielbar sein soll, und das besteht aus
einer undurchlässigen Abdeckschicht (Backing Layer),
einem schichtartigen Element mit Hohlraum,
einem die Wirkstoffabgabe steuernden Mittel und
einer abziehbaren Deckschicht (Release Liner) auf Papierbasis.
Transdermal applizierbare Systeme mit einem Gehalt an einem ACE-Hemmer werden ferner in EP-A2-0 439 430 (Reservoir-TTS) und EP-A2-0 468 875 (Matrix-TTS) beschrieben, wobei nach EP-A2-0 468 875 Silikon-Elastomere als Matrixmaterial (d.h. als wirkstoffhaltiger Kleber) verwendet werden. EP-A3-0 452 837 beschreibt ein transdermales System mit einer Matrix auf der Grundlage von u. a. Polyisobutylenkautschuk und mit einem Gehalt, u. a. an ACE-Inhibitoren. Neben Polyisobutylen-Kautschuken werden als weitere mögliche Matrices auch Polymere vom Typus der Acrylharze i.w.S. und Silikon-Kautschuke angeführt. Als transdermal applizierbares Medikament wurde auch schon Acetylsalicylsäure (2-Acetoxybenzoesäure; Aspirin) vorgeschlagen (WO 00/76315) und ferner Dextromethorphan [(+)-3-methoxy-17-methyl-9a,13a,14a-morphinan] und dessen pharmakologisch akzeptable Verbindungen als Mittel gegen Hustenanfälle. Aus Anesthesia Analgesia 2000/91 1479-82 ist bekannt, dass racemisches Ketamin transdermal appliziert werden kann, jedoch nicht allein, sondern unterstützend bei schmerzlindernder postoperativer Behandlung nach gynäkologischen Unterleibsoperationen.
In den vorstehenden Dokumenten sind weitere Fundstellen für transdermale Anwendungen von Pharmazeutika angegeben.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine Zubereitung für die Administrierung eines bewusstseinsdämpfenden Medikaments, das auch Beruhigungs- und/oder Sedierungswirkung aufweist und das die oben angegebenen Nachteile nicht oder nur in geringerem Maße aufweist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein System für die transdermale Zufuhr eines bewusstseinsdämpfenden Medikaments mit Beruhigungs-, Sedierungs- und/oder Kurznarkosefunktion vorzuschlagen, mit dem sich eine verlängerte Wirksamkeit dieses Mittel, beispielsweise bis zu etwa einer Woche erreichen lässt, so dass für eine etwa entsprechende Dauer durch eine kontinuierliche Abgabe an Wirkstoff ein therapeutisch wirksamer Plasmaspiegel erreicht werden kann.
Es wurde nun gefunden, dass sich für die transdermale Zufuhr eines bewusstseinsdämpfenden Medikaments mit Beruhigungs-, Sedierungs- und/oder Kurz narkosefunktion, d.h. durch Aufbringen einer vorzugsweise mit permeationsfördernden Mitteln versetzten Zubereitung auf die Haut im besonderen Maße Propofol eignet.
Propofol (= 2,6-Di-isopropyl-phenol) ist ein vom Isopropylphenol abgeleitetes Dialkylphenol. Wegen der Einfachheit der Struktur ist keine Strukturformel beigefügt. Es handelt sich um ein relativ junges Narkotikum, das bisher intravenös angewendet wird. Seine chemische Struktur erinnert an Thymol. Es besitzt bei i.v. Applikation eine kurze Wirkungsdauer und wahrscheinlich einen physikochemischen Wirkungsmechanismus. Zur Einleitung einer Narkose werden bisher 1,0–2,5 mg/kg i.v. als wässrige Emulsion gegeben (Hilfsstoffe: Sojaöl, Ei-Phosphatid, Glycerin). Aufgrund der schnellen Verteilung tritt der Effekt in ca. 1 Minute ein. Propofol wird nach i.v. Gabe mit einer Halbwertszeit von ca. 2 Stunden vollständig metabolisch abgebaut. Eine längere Narkose mit Propofol muss daher bei Bedarf durch Nachinjektion unterhalten werden. Die Kopplungsprodukte werden renal ausgeschieden. Es werden jedoch Nebenwirkungen wie u.a. Venenreizungen an der Injektionsstelle beobachtet. Dies lässt eine andere Administrierung als die intravenöse Gabe wünschenswert erscheinen.
Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zubereitung eines transdermal applizierbarenen Systems auf der Grundlage von Propofol wird eine pharmakologisch wirksame Menge von Propofol mit einer Matrix z. B. auf Basis von Polyisobutylen oder Butylkautschuk sowie bedarfsweise einem oder mehreren Emulgatoren vom Typ gemischt und auf eine neutrale Pflastergrundlage aufgebracht.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass Propofol in dieser Zubereitung anders als andere Sedierungsmittel oder deren Wirkformen, die die menschliche Haut nur schwer permeieren können, mit Hilfe eines transdermal applizierbaren Arzneimittels die Haut gut durchdringen kann und einen zuverlässigen, kontinuierlichen Blutspiegel erzeugt.
Unmittelbarer Erfindungsgegenstand ist eine geschichtete Anordnung in Form eines Pflasters, die in mindestens einer Schicht eine wirksame Menge Propofol enthält und vorzugsweise aufgebaut ist aus:

(1) einer ersten Abdeckschicht (Backing Layer)
(2) einer gegebenenfalls begrenzten Schicht ("Matrix"), die mindestens den Wirkstoff sowie Mittel enthält, die Abgabe und Wirkungsweise des Wirkstoffs steuern,
(3) gegebenenfalls einer einen Hohlraum zur Aufnahme der Schicht (2) aufweisenden Trägerschicht,
(4) einer Klebstoffschicht, die die Wirkstoffschicht und gegebenenfalls den sie enthaltenden Hohlraum der Trägerschicht freilässt,
(5) gegebenenfalls einer vor der Anwendung abzuziehenden Deckschicht (Release Liner) auf der Grundlage einer Kunststofffolie oder eines beschichteten Papiers.

Ein weiterer Erfindungsgegenstand ist eine Anordnung der vorstehenden Art, die den Wirkstoff unmittelbar eingebettet in die Kleberschicht (4) enthält, mit der Maßgabe, dass in diesem Fall eine besondere Schicht (2) und die einen Hohlraum zur Aufnahme der Schicht (3) aufweisende Trägerschicht entfällt.
Erfindungsgemäß kann eine Abgaberate des Wirkstoffs von 0,01 bis 0,1 mg Wirkstoff/cm²/24 h und insbesondere 0,025 bis 0,050 mg Wirkstoff/cm²/24 h aus beispielsweise einer Polymermatrix erreicht werden, so dass ein erfindungsgemäßes transdermales System eine Plasmakonzentration an Wirkstoff in einer therapeutisch wirksamen Menge bietet. Beispielsweise lässt sich für Propofol eine therapeutisch wirksame Konzentration im Blut von mehr als etwa 0,5 ng/ml erzielen.
Der Fachmann ist mit geeigneten Matrizes aus Polyisobutylen oder Butylkautschuk vertraut; vgl. beispielsweise Higgins et al. in Satas, Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 14 : 374 etc., Butyl Rubber and Polyisobutylene; Van Nostrand Reinhold, New York.
Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen System kann das Propofol in einer Konzentration von mindestens 0,1 %, bevorzugt mindestens 5 Gew.-% und insbesondere in einer Konzentration von 10 bis 20 Gew.-% (bezogen auf die Matrix) vorliegen. Es ist überraschend, dass das bisher als Kurznarkotikum eingesetzte Propofol bei der erfindungsgemäßen Anwendung sich als Langzeitwirkstoff eignet, ohne dass eine Nachinjektion oder Gabe eines weiteren Wirkstoffs erforderlich wird.
Propofol kann in Substanz oder als therapeutisch wirksames Salz vorliegen. Ebenso kann der Wirkstoff eingebettet sein in einen Körper, der die Wirkstoffabgabe verzögert, also einen Träger. Dabei handelt es sich vorzugsweise um einen oberflächenreichen Körper vom Typ eines Ionenaustauschers oder ein Kieselgel mit großer innerer Oberfläche. Wegen der rein äußerlichen Anwendung muss keine besondere Rücksicht auf die physiologische Verträglichkeit dieses Trägers genommen werden.
Das erfindungsgemäße transdermale System kann einem Permeationsförderer umfassen, beispielsweise 2-Octyldodecanol und insbesondere DMSO (Dimethylsulfoxid).
Bei den erfindungsgemäßen Transdermalsystemen können unterschiedliche Formen Anwendung finden, beispielsweise matrix- oder membrankontrollierte Systeme.
Matrixkontrolliert heißt, dass die Abgabegeschwindigkeit wesentlich von der Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffs innerhalb des Matrixkörpers bestimmt wird. Membrankontrolliert heißt, dass die Geschwindigkeit der Wirkstoffabgabe überwiegend durch eine Membran bestimmt wird, die der Matrix vorgeschaltet ist, in dem Sinne, dass der Wirkstoff zunächst (relativ schnell) die Matrix, und dann nach Maßgabe der spezifischen Diffusionsgeschwindigkeit die Folie durchwandert. Als Folienmaterial eignen sich vorzugsweise Cellulose und deren Derivate, wie Ethylcellulose. Mikroporöse oder semipermeable Membranen erhält man auch aus gewissen inerten Polymeren, die während des Herstellprozesses mit Poren unterschiedlicher Weite versehen werden können, beispielsweise Polypropylen, Polyvinylacetat oder Silikon. Wenn eine solche Membran vorgesehen ist, kann sie je nach Porenweite eine die Freisetzung des Wirkstoffs kontrollierende Wirkung oder auch keinen Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung aus dem System haben.
Gemäß einer speziellen Ausführungsform kann das erfindungsgemäße transdermale System gekennzeichnet sein durch

– eine undurchlässige Abdeckschicht (Backing Foil),
– eine Matrixschicht für den Wirkstoff,
– (sofern die Schicht gemäß (b) nicht selbstklebend ist) eine wirkstoffdurchlässige Haftklebeschicht und
– gegebenenfalls eine abziehbare Deckschicht (Release Liner).

Als Matrix kann erfindungsgemäß ein selbstklebender Polyisobutylenkleber verwendet werden.
Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen System kann die Abdeckschicht (Backing Foil) z.B. aus Polyester, Polypropylen, Polyethylen oder Polyurethan gebildet sein.
Nach einer weiteren, besonders einfach applizierbaren Ausführungsform der Erfindung wird eine gewebe- oder vliesverstärkte Folie verwendet, wie sie z.B. unter der Handelsbezeichnung "Fixomull^® stretch" von der Firma Beiersdorf im Handel ist. Dabei kann eine abgemessene Menge einer erfindungsgemäßen Zubereitung auf die Haut aufgetragen und mit der entsprechend zugeschnittenen Folie abgedeckt werden. In diesem Falle hat es der behandelnde Arzt in der Hand, die vorgesehene Wirkstoffmenge selbst zu dosieren.
Ferner kann bei dem erfindungsgemäßen transdermalen System die abziehbare Deckschicht (Release Liner) aus Polyester, Polypropylen oder beschichtetem Papier (Papier mit Beschichtung) gebildet sein, insbesondere mit einer Silikon- und/oder Polyethylen-Beschichtung.
Schließlich kann das erfindungsgemäße transdermale System eine Abdeckschicht (Backing Foil) und/oder abziehbare Deckschicht (Release Liner) mit einer Dicke im Bereich von 5 bis 100 μm aufweisen.
Beispiel 1
Versuchsanordnung zur Ermittlung des Verlaufs einer transdermalen Applikation von Propofol zu Sedationszwecken beim Menschen
1 männliche Versuchsperson 38 J 182 cm, 78 kg;
1 weibliche Versuchsperson 36 J 160 cm, 51 kg.
Die Versuchspersonen waren im Hinblick auf die applizierte Substanz geblindet. 2 ml Gel in der für den Placebo- bzw. in der für den Verum-Ansatz beschriebenen Zusammensetzung wurde volarseitig auf den rechten Unterarm aufgebracht, durch einen Okklusivverband aus Kunststoff-Verbandfolie (Tegaderm^®) abgedeckt und 45 Minuten auf der Applikationsstelle belassen.
Es wurde an zwei verschiedenen Tagen jeweils ein Ansatz durchgeführt, beide Versuchspersonen also crossover getestet.
Placebo-Ansatz:
2 ml Gel enthaltend eine Grundlage aus u.a. Macrogol-Glycerol-Hydroxystearat, Propylenglycol, Polyacrylsäure, Trometamol, Isopropylalkohol, gereinigtem Wasser und als Wirkstoffen: 0,075 g DMSO 75 IE Heparin-Na; 0,0125 g Dexpanthenol.
Verum-Ansatz:
2 ml Gel enthaltend eine Grundlage aus u.a. Macrogol-Glycerol-Hydroxystearat, Propylenglycol. Polyacrylsäure, Trometamol, Isopropylalkohol, gereinigtem Wasser und als Wirkstoffen: 0,0375 g DMSO; 37,5 IE Heparin-Na; 0,00625 g Dexpanthenol; 20 mg Propofol, zugesetzt als 1 ml 2%ige Sojaöl/Wasser-Emulsion.
Es konnte ein leichter sedierender Effekt durch die Verum-Zusammensetzung beobachtet werden, während die Placebo-Formulierung wirkungslos blieb.
Beispiel 2
In einer in-vivo-Vergleichsstudie eines erfindungsgemäßen TTS mit einer oralen Gabe von Trandolapril (Kapsel) wurde bei 6 gesunden Probanden das pharmakokinetische Verhalten für TTS-Applikation geprüft. Dabei wurden im offenen 2-Perioden-cross-over-design die TTS über einen Zeitraum von 7 Tagen (1 TTS 4 Tage, anschließend 1 TTS 3 Tage) appliziert und im Vergleich 7 Tage lang 1 Kapsel à 2 mg Trandolapril täglich appliziert. Blutproben wurden nach Applikation nach folgenden Zeiten genommen: 0,5-1-2-4-6-8-10-12-24-48-72-96-98-100-102-104-106-108-120-132-144-156-168 h.

Claims

Äußerlich anwendbares Mittel, insbesondere transdermales System zur Behandlung von Erregungszuständen oder zur präoperativen Sedierung, enthaltend in einer Pflasterzubereitung eine pharmazeutisch wirksame Menge von Propofol (2,6-Di-isopropyl-phenol).
Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Matrix eine Salben- oder Creme-Grundlage eingesetzt wird.
Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Matrix eine Schicht auf der Grundlage eines für Pflasteranwendungen an sich bekannten polymeren Klebstoffs verwendet wird.
Transdermales System mit einem pflasterartigen Schichtaufbau, der, bezogen auf die vorgesehene Applikation auf der Epidermis, von innen nach außen mindestens umfasst: – eine den Wirkstoff enthaltende Matrix, die gegebenenfalls die Pflasteroberfläche nur teilweise und vorzugsweise in Form einer Kreisfläche bedeckt; – einen auf der von der Matrix freigelassenen Fläche aufgebrachten, polymeren Kleber; – eine für die Matrixbestandteile undurchlässige, mit dem Kleber kompatible Trägerfolie als Abdeckschicht (Backing Layer); sowie gegebenenfalls – eine von der Matrixseite her aufgebrachte, vor der Anwendung lös- bzw. abziehbare Deckschicht (Release Liner); dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff Propofol verwendet ist.
Transdermales System mit einem pflasterartigen Schichtaufbau, der, bezogen auf die vorgesehene Applikation auf der Epidermis, von innen nach außen mindestens umfasst: – eine den Wirkstoff enthaltende Matrix in Form eines polymeren Klebers; – einen auf der von der Matrix freigelassenen Fläche aufgebrachten; – eine Trägerfolie als Abdeckschicht (Backing Layer); sowie gegebenenfalls – eine von der Matrixseite her aufgebrachte, vor der Anwendung lös- bzw. abziehbare Deckschicht (Release Liner); dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff Propofol verwendet ist.
Transdermales System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Kleber vollflächig aufgetragen ist und selbst als Matrix dient.
Transdermales System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in einer Konzentration von mindestens 0,1 Gew.-% und insbesondere in einer Konzentration von 5 bis 20 Gew.-% (bezogen auf die Matrix) verwendet wird.
Transdermales System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran aus einem inerten Polymeren besteht, insbesondere Polypropylen, Polyvinylacetat oder Silikon.
Transdermales System nach einem der Ansprüche 4 bis 7, gekennzeichnet durch – eine undurchlässige Abdeckschicht (Backing Foil), – eine Matrixschicht für den Wirkstoff, – gegebenenfalls eine wirkstoffdurchlässige Haftklebeschicht (sofern die Matrixschicht nicht selbstklebend ist) und – vorzugsweise eine abziehbare Deckschicht (Release Liner).
Transdermales System nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch einen selbstklebenden Polyisobutylenkleber als Matrix.
Transdermales System nach einem der Ansprüche 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Abdeckschicht (Backing Foil) aus Polyester, Polypropylen, Polyethylen oder Polyurethan gebildet ist.
Transdermales System nach einem der Ansprüche 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die abziehbare Deckschicht (Release Liner) aus Polyester, Polypropylen oder beschichtetem Papier (Papier mit Beschichtung) gebildet ist, insbesondere mit einer Silikon- und/oder Polyethylen-Beschichtung.
Transdermales System nach einem der Ansprüche 4 bis 11, gekennzeichnet durch eine Abdeckschicht (Backing Foil) und/oder abziehbare Deckschicht (Release Liner) mit einer Dicke im Bereich von 5 bis 100 μm.
Transdermales System nach einem der Ansprüche 4 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das transdermale System ein Matrix-kontrolliertes oder ein Membran-kontrolliertes System ist.
Transdermales System nach einem der Ansprüche 4 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass es einen in die Matrix eingebetteten Permeationsförderer umfasst, ausgewählt aus der Gruppe 2-Octyldodecanol und DMSO.