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Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen Gegenstand der Patentanmeldung
F 18686 IVb/12o ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
der allgemeinen Formel Ri-S02-NH-CO-NH-R2, worin R, einen Alkylrest mit 3 bis 8
Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest und R2 einen Alkylrest
mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest
bedeutet.
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In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Patentanmeldung F 18686
IV b/12 o wurde nun gefunden, daß sich auch Verbindungen der allgemeinen Formel
R,-SO2-NH-CO-NH-R2, worin R1 einen Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen
Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest und R2 einen gesättigten oder ungesättigten,
offenkettigen oder ringförmigen, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden, aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die Salze dieser
Verbindungen bei geringer Toxizität durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit
auszeichnen.
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Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung solcher Verbindungen
nach den gleichen Verfahren wie in der Hauptpatentanmeldung, wobei als Herstellungsverfahren
solche in Betracht kommen, die allgemein zur Gewinnung von Sulfonylharnstoffen herangezogen
werden können, indem man Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylsulfonylisocyanate
mit Verbindungen der FormelR2-N H2 oder indem man Verbindungen der Formel R2 -N
= C = 0 oder solche Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion in derartige Isocyanate
übergehen, mit Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylsulfonsäureamiden umsetzt;
oder indem man Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylsulfonylurethane mit Verbindungen
der Formel R2 - N H2 oder Urethane, die den Rest R2 enthalten, mit Alkyl-, Cycloalkyl-
oder Cycloalkylalkylsulfonsäureamiden zur Reaktion bringt; oder indem man Verbindungen
der Formel R2 - N H - C 0 - Hal mit Alkyl-, Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylsulfonsäureamiden
umsetzt; oder indem man in Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylsulfonyl-harnstoffen,
die in der NH2-Gruppe unsubstituiert sind, ein Wasserstoffatom durch den Rest R2
ersetzt; oder indem man Verbindungen der Formel R2 - N H - C O - N H2 mit Alkyl-,
Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylsulfonsäureamiden zur Reaktion bringt; oder indem
man entsprechende Isoharnstoffäther, zweckmäßig in Form entsprechender Salze, mit
Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylsulfonsäurehalogeniden zur Umsetzung bringt
und die erhaltenen Produkte anschließend hydrolysiert; oder indem man die entsprechenden
Thioharnstoffe entschwefelt; oder indem man entsprechend substituierte Guanidine
herstellt und diese hydrolysiert. Die zur Herstellung der Verfahrensprodukte geeigneten
Methoden können in ihren Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen
Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung
von Lösungsmitteln, wie Aceton, Toluol, Xylol und Chlorbenzol, bei Zimmertemperatur
oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in möglichst
reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmäßig eine möglichst vollständige Abtrennung
von den als Ausgangsstoffen eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden
Alkylsulfonsäureamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, daß man
die Verfahrensprodukte mit verdünntem Ammoniak behandelt, worin diese Harnstoffe
verhältnismäßig leicht löslich sind und die Verfahrensprodukte aus den Lösungen
durch Ansäuern mit organischen oder anorganischen Säuren wieder ausfällt.
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Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäß der Erfindung folgende
Sulfonylverbindungen in Betracht: Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylsulfamide,
die als Alkylrest beispielsweise einen Propyl-, Butyl-(1)-, Butyl-(2)-, 2-Methyl-propyl-(1)-,
Pentyl-(1)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 3-Methyl-butyl-(1)-, 2-Methylbutyl-(1)-,
Hexyl-(1)-, Hexyl-(2)-, 4-Methyl-pentyl-(2)-, 2-Äthyl-butyl-(1)-, Heptyl-(1)-, Heptyl-(2)-,
Heptyl-(4)-, 2,4-Dimethyl-pentyl-(1)-, 2,4-Dimethyl-pentyl-(3)-, Octyl-(1)- und
Octyl-(2)-, als Cycloalkylrest z. B. einen Cyclohexyl- und Cycloheptyl- und als
Cycloalkylalkylrest
beispielsweise einen Cyclohexylmethyl- und Cyclohexyläthylrest
tragen können. Weiterhin können herangezogen werden: Alkyl-, Cy cloalkyl- oder CycloaUkylalkylsulfonylurethane,
die in der Urethankomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest, beispielsweise
einen Methyl-, Äthyl- oder einen Arylrest enthalten, ferner Alkyl-, Cycloalkyl-
oder Cycloalkylalkylsulfonylisocyanate.
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Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Sulfonylisocyanaten
bzw. Sulfonylurethanen können erfindungsgemäß folgende primären Amine verwendet
werden: Methoxy-propylamine, Äthoxy-propylamine, Propoxy-propylamine, Propoxy-äthylamine,
Äthoxy äthylamine, Ätho.sy-äthylenoxy-äthylamine, Methoxyäthylenoxy-äthylamine,
a-Tetrahydrofurylmethylamin, 6-Propyl-dioxan-(1,3)-amin-(4), ß,p-Diäthoxy-äthylamin,
Methyl-mercapto-propylamine und Äthyl-mercapto-propylamine. An Stelle dieser Amine
können zur Umsetzung mit den erwähnten Alkylsulfonsäureamiden die aus diesen Aminen
ableitbaren Isocyanate verwendet werden.
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Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar, die sich
insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit und sehr geringe Toxizität
auszeichnen. Die letztgenannte Eigenschaft läßt sie zur Verwendung als perorale
Antidiabetika als besonders geeignet erscheinen, da derartige zur Behandlung der
Zuckerharnruhr geeignete Verbindungen unter Umständen über lange Jahre gegeben werden
müssen. Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Alkalisalze bzw. in
Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur
Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkali- oder Erdalkalihydroxyde,
Alkalicarbonate- oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische
Basen.
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Im Tierversuch läßt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel beispielsweise
von Kaninchen nachweisen. Verabreicht man normal gefütterten Kaninchen Verbindungen
der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg
in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Lösung, so sieht man eine rasch einsetzende
Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von 3 bis 4 Stunden ein Maximum von
etwa 30% des Ausgangswertes erreicht.
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Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen
ermittelt werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten
gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.
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Es ist bereits bekannt, daß der N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
blutzuckersenkende Eigenschaften aufweist. Weiterhin ist bekannt, daß diese Verbindung
auf Grund ihres Sulfanilyl-Charakters auch chemotherapeutisch wirksam ist. Für die
Verwendung als orales Antidiabetikum, wofür die Dauergabe über einen langen Zeitraum
hinaus erforderlich ist, ist es jedoch wünschenswert, daß die applizierte Verbindung
keinen Sulfanilyl-Charakter hat und somit von andersartigen Wirkungen möglichst
frei ist, um eventuelle Schädigungen beispielsweise der Darmflora, sowie Allergien
und die Resistenzbildung pathogener Keime gegenüber Sulfanilylamiden auszuschließen.
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Beispiel 1 N-(3-Methyl-butan-(1)-sulfonyl)-N'-(3-methoxypropyl)-harnstoff
31,5 g N-(3-Methyl-butän-(1)-sulfonyl)-carbaminsäuremethylester (hergestellt aus
3-Methyl-butan-(1)-sulfonsäureamid und Chlorkohlensäuremethylester in acetonischer
Lösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat), 45g Xylol und 13,4 g 3-Methoxy pi- opylamin
werden unter Rückfluß 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch
zweimal mit j e 150 ccm verdünntem Ammoniak (1 Volumen konzentriertes Ammoniak und
20 Volumen Wasser) ausgeschüttelt. Die vereinigten Auszüge werden mit Kohle behandelt
und filtriert; das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert. Man erhält eine Fällung
von N-(3-Methyl-butan-(1)-sulfonyl)-N'-(3-methoxypropyl)-harnstoff. Die Substanz
wird getrocknet und aus Essigester umgelöst. Der Schmelzpunkt beträgt 103 bis 105°
C. Ausbeute 51011o.
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In analoger Weise erhält man aus 31,5 g N'-(3-Methylbutan-(1)-sulfonyl)-carbaminsäuremethylester
und 15,5g
3-Äthoxypropylamin denN-(3-11lethyl-butan-(1)-sulfonyl)-N'-(3-äthoxypropyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 74 bis 76° C. Ausbeute 5-1",!,.
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Beispiel 2 N-Cyclohexansulfonyl-N'-(2-methoxyäthyl)-harnstoff Zu einer
Lösung von 38 g Cyclohexansulfonylisocyanat, dargestellt aus Cyclohexansulfonsäureamid
und Phosgen, in 200 ml absolutem Benzol werden unter Rühren bei Zimmertemperatur
18 g 2-Methoxy-äthylamin zugetropft. Man kocht das Reaktionsgemisch 2 Stunden am
Rückfluß und destilliert dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck vollständig
ab. Der Rückstand wird unter Zusatz von Ammoniak in 300 ccm Wasser gelöst, die Lösung
mit Kohle geklärt und dann mit Salzsäure vorsichtig angesäuert. Der ausfallende
N-Cyclohexansulfonyl N'-(2-methoxy-äthyl)-harnstoff wird abgesaugt, gut mit Wasser
gewaschen und nach dem Trocknen aus einem Gemisch von Diisopropyläther und Essigsäuremethylester
im Verhältnis 3: 1 umkristallisiert. Schmelzpunkt 108 bis 109° C. Ausbeute 610/0.
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In analoger Weise erhält man aus 25 g Cyclohexansulfonylisocyanat
und 14 g 3-Methoxypropylamin-(1) den N-Cyclohexansulfonyl-N'- (3-methoxypropyl)
-harnstoff. Der Schmelzpunkt beträgt nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril
129 bis 130°C. Ausbeute 790,1..
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Aus 38 g Cyclohexansulfonylisocyanat und 24 g a-Tetrahydrofurfurylamin
erhält man in analoger Weise den N - Cyclohexansulfonyl-N' - (a- tetrahydrofurfuryl)
-harnstoff. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch
von Diisopropyläther und Essigsäuremethylester im Verhältnis 4 : 1 bei 122 bis 123°C.
Ausbeute 75 0/0. Beispiel 3 N-(Cyclohexylmethan-sulfonyl)-N'-(3-methoxypropyl)-harnstoff
12 g Cyclohexyl - methansulfonyl - carbaminsäuremethylester und 4,5 g 3-Methoxy-propylamin
werden unter schwach vermindertem Druck 1 Stunde im Ölbad auf 130°C erhitzt. Nach
dem Erkalten wird das Reaktionsgut in etwa 1%igem Ammoniak aufgenommen. Die erhaltene
Lösung wird mit Tierkohle geklärt und nach Filtration mit Salzsäure congosauer gestellt.
Man erhält eine Fällung von N-(Cyclohexylmethan-sulfonyl)-N'-(3-methoxypropyl)-harnstoff,
die man absaugt und trocknet. Der erhaltene Harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Essigester bei 116 bis 117°C. Ausbeute 70 0/0.
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Beispiel 4 N-Cyclohexansulfonyl-N'-(2-äthylthio-äthyl)-harnstoff 17,7
g N-Cyclohexansulfonyl-carbaminsäuremethylester und 8,4g 2-Äthylthio-äthylamin-(1)
werden miteinander vermischt und 45 Minuten auf 120 bis 140'C erhitzt. Den erkalteten
Rückstand, der eine klareSchmelze darstellt,' kristallisiert man aus 1 1 50%igem
Methanol
um. Man erhält in sehr guter Ausbeute den N-Cyclohexansulfonyl
- N'- (2 - äthylthio - äthyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 96 bis 98°C. Ausbeute
77°%.