DE1027663B

DE1027663B - Verfahren zur Herstellung von in 12-Stellung unsubstituierten 11-Oxy-oder 11-Acyloxysteroiden

Info

Publication number: DE1027663B
Application number: DEC8185A
Authority: DE
Inventors: Dr Leopold Ruzicka; Dr Andor Fuerst
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1952-09-18
Filing date: 1953-09-15
Publication date: 1958-04-10
Also published as: FR1171304A; GB780301A; US2776302A; CH309920A; NL181423B; NL83898C

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ll,12/?-Oxyden der Steroidreihe und zur Überführung dieser Oxyde in 11/J-Oxysteroide, die in 12-Stellung einen durch Reduktion leicht zu entfernenden Substituenten aufweisen. Aus diesen Verbindungen kann man weiterhin verfahrensgemäß in sehr guter Ausbeute in 12-Stellung unsubstituierte Steroide mit Sauerstoff in 11-Stellung gewinnen, die wertvolle Heilmittel oder Zwischenprodukte für deren Herstellung darstellen.

Wohl sind ältere Verfahren bekannt, nach denen es gelingt, ausgehend von in 11,12-Stellung ungesättigten Steroiden ll/?-Oxy-12 α-halogen verbindungen, namentlich 12a-Bromderivate, zu bereiten. In präparativer Hinsicht sind jedoch diese Verfahren alle unbefriedigend und eignen sich daher nicht zu einer technischen Verwertung. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ll/S-Acyloxy-12a-oxysteroide mit Sulfonsäuren oder ihren Derivaten umsetzt, die erhaltenen Sulfonsäureester von ll/3-Acyloxy-12a-oxysteroiden mit hydrolysierenden Mitteln behandelt und die erhaltenen ll,12/?-0xyde mit Säuren spaltet und bzw. oder in Sulfonsäureestern oder Halogenwasserstoffsäureestern von 12ct-Oxysteroiden, die in 11-Stellung eine freie oder veresterte Oxygruppe aufweisen, den Substituenten in 12-Stellung reduktiv entfernt.

Von den als Ausgangsstoffe verwendeten llß-Acyloxy-12 a-oxysteroiden sind die llß-Acetoxy-^a-oxysteroide bekannt. Sie werden erhalten, wenn man auf die 11,12a-Oxyde Essigsäure in Gegenwart einer starken anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, als Katalysator einwirken läßt. Die Ausbeuten sind jedoch nicht gut. Entsprechende Ester mit starken organischen Säuren lassen sich dagegen in wesentlich höherer Ausbeute gewinnen, wenn man die genannten α-Oxyde mit starken organischen Säuren, wie halogenierten Carbonsäuren, z. B. Trichloressigsäure, oder Sulfonsäuren, umsetzt.

Die in der ersten Stufe des Verfahrens erhaltenen Sulfonsäureester von ll/3-Acyloxy-12a-oxysteroide sind neu. Sie lassen sich durch Umsetzung von 11/5-Acyloxy-12a-oxysteroiden mit Sulfonsäuren bzw. ihren Derivaten, wie z. B. ihren Halogeniden, gewinnen. Die Sulfonsäurereste sind insbesondere solche von aliphatischen Sulfonsäuren; vorzugsweise verwendet man Äthansulfonylverbindungen.

Zur Hydrolyse der Sulfonsäureester von 11/S-Acyloxy-12a-oxysteroiden eignen sich insbesondere alkalische Mittel, wie Alkalimetallhydroxyde, z. B. Kaliumhydroxyd. Für die Spaltung der 11,12/9-Oxyde können anorganische und organische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure, verwendet werden. Die reduktive Entfernung der Sulfonyloxygruppe in 12-Stellung wird besonders vorteilhaft mit Hilfe von Metallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt. Die reduktive Entfer-Verfahren zur Herstellung

von in 12-Stellung unsubstituierten

11-Oxy-oder 11-Acyloxysteroiden

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom. 18. September und 17. Oktober 1&52

Dr. Leopold Ruzicka, Zürich,

und Dr. Andor Fürst, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

nung des Halogenatoms in 12a-Halogenverbindungen

a5 kann mit Hilfe von nascierendem Wasserstoff, z. B. durch Behandlung mit einem Metall und einer Säure, wie Zink und Essigsäure, oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff durchgeführt werden.
Die genannten Steroide gehören der Cyclopentanopolyhydrophenanthren- oder Polyhydrochrysenreihe an. Besondere Bedeutung kommt den Abkömmlingen des Ergostans, Cholestans, Koprostans, Sitostans, Stigmastans, Spirostans, Cholans, Allocholans, Pregnans, Allopregnans, Androstans und Testans zu. Im übrigen können die Ausgangsstoffe im Kern oder in der Seitenkette substituiert sein, z. B. in 3,5,6,17,20- und/oder 21-Stellung durch freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, wie Acyloxy-, z. B. Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxygruppen, durch Alkoxy-, ζ. B. Methoxy- oder Äthoxygruppen, durch acetalisierte Oxogruppen, ferner durch freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Nitril- oder veresterte Carboxylgruppen oder durch eine Lakton- z. B. Butenolidgruppe. Die Ausgangsstoffe weisen beliebige Konfigurationen auf und können auch Doppelbindungen, wie z. B. in 5(6)- oder 22(23)-Stellung, enthalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den folgenden Beispielen erläutert. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.

Beispiel 1

3,5 Gewichtsteile Sa.ll/S-Diacetoxy-^a-oxycholansäuremethylester werden in 50 Volumteilen wasserfreiem

709 959/427

3 4

Pyridin gelöst und bei 0° C mit 3 Volumteilen Methan- dampft. Der Rückstand wird mit Diazomethan verestert

sulfonsäurechlorid versetzt. Nach einigen Stunden Stehen und durch Behandlung mit Acetanhydrid-Pyridin bei

bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis Raumtemperatur nachacetyliert. Auf diese Weise wird

gegossen, mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung der Sa-Acetoxy-lljß-oxy-cholansäuremethylester vom neutral gewaschen, getrocknet und verdampft. Der er- 5 F. = 147° C erhalten.

halteneroheSa.ll^-Diacetoxy-^a-mesyloxycholansäure- Beist>iel 3
methylester wird nun in 10 Volumteilen Äther gelöst und

in die heiße Lösung von 10 Gewichtsteilen Kaliumhy- 1 Gewichtsteil Sa-Acetoxy-ll.^ß-oxido-cholansäure-

droxyd in 500 Volumteilen Methanol eingetropft. Nun wird methylester wird in 30 Volumteilen Eisessig gelöst und

das Reaktionsgemisch während I¹Z₂ Stunden am Rück- io 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nach der Ent-

fluß gekocht, anschließend durch Äbdestillieren von 350 fernung der Essigsäure im Vakuum verbleibt im Rück-

Volumteilen Methanol eingeengt und nach dem Erkalten stand der Sa.^a-Diacetoxy-ll/J-oxy-cholansäuremethyl-

95 % der Kalilauge mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. ester. Durch Behandlung mit Acetanhydrid in Pyridin-

Durch Zusatz von verdünnter Essigsäure wird die Reak- lösung erhält man den Sa.lljS.^a-Triacetoxy-cholan-

tionslösung angesäuert. Nach dem Verdünnen mit Wasser 15 säuremethylester vom F. = 210° C.

wird ausgeäthert und die ätherische Lösung nach Waschen .

mit Wasser und Trocknen verdampft. Aus der rohen Beispiel 4

3(Z-OXy-Il,12/3-oxido-cholansäure erhält man nach Ver- 3,2 Gewichtsteile roher Sa-Acetoxy-llß-trichloracetesterung mit Diazomethan und anschließender Acety- oxy-^a-oxy-cholansäuremethylester werden in 30 Volumlierung in 95°/₀iger Ausbeute den 3a-Acetoxy-ll,12/3- 20 teilen wasserfreiem Pyridin gelöst, in der Kälte mit 3 Vooxido-cholansäuremethylester vom F. = 150 bis 152° C, lumteilen Methansulfonsäurechlorid versetzt und 20 Stun-Ausbeute 90%, bezogen auf 3a,ll/3-Diacetoxy-12a-oxy- den bei Raumtemperatur stehengelassen. Nun wird das cholansäuremethylester. Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Äther 1,5 Gewichtsteile 3 a -Acetoxy-11,12/3-oxido- cholan- extrahiert. Nach gründlichem Waschen der ätherischen säuremethylester werden in 100 Volumteilen Dioxan ge- »5 Lösung mit Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser löst und bei Raumtemperatur mit 50 Volumteilen 2n-Salz- wird über Natriumsulfat getrocknet. Nun wird die äthesäure versetzt. Nach 2stündigem Stehen gibt man Wasser rische Lösung, die den rohen Scc-Acetoxy-ll/S-trizu, äthert aus, wäscht die ätherische Lösung und ver- chloracetoxy-^a-mesyloxy-cholansäuremethylester entdampft sie nach dem Trocknen. Auf diese Weise wird in hält, in eine siedende Lösung von 10 Gewichtsteilen 95°/₀iger Ausbeute der aus Äther-Petroläther in feinen 30 Kaliumhydroxyd in 250 Volumteilen Methanol einge-Nadeln kristallisierende 3 a-Acetoxy-ll/3-oxy-12α-chlor- tropft und 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Dann cholansäuremethylester vom F. = 190 ° C erhalten. Diese wird der größte Teil des Lösungsmittels abdestilliert Verbindung läßt sich wie folgt zum 3/7-Acetoxy-lljS-oxy- und nach dem Ansäuern mit Essigsäure ausgeäthert und cholansäuremethylester reduzieren: die ätherische Lösung nach dem Waschen und Trocknen 1,5 Gewichtsteile Sa-Acetoxy-ll/J-oxy-^a-chlor-cho- 35 verdampft. Das Rohprodukt wird nun nacheinander mit lansäuremethylester werden in 75 Volumteilen Feinsprit Diazomethan verestert und durch Behandlung mit Acetgelöst und im Autoklav mit 1 Gewichtsteil Raney-Nickel anhydrid in Pyridinlösung acetyliert. Man erhält auf bei 120° C in Wasserstoffatmosphäre (10 at) während diese Weise 2,4 Gewichtsteile des in Beispiel 1 beschrie-3 Stunden geschüttelt. Zur Aufarbeitung wird nach dem benenSa-Acetoxy-ll.^ß-oxido-cholansäuremethylesters. Erkalten vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat ein- 40 Der als Ausgangsstoff verwendete Sa-Acetoxy-lljS-trigedampft. Der Rückstand wird durch Behandlung mit chloracetoxy-^a-oxy-cholansäuremethylester läßt sich Acetanhydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur nach- in vorteilhafter Weise wie folgt gewinnen:
acetyliert. Der erhaltene Sa-Acetoxy-lljS-oxy-cholan- 3 Gewichtsteile Sa-Acetoxy-ll.^a-oxido-cholansäuresäuremethylester schmilzt nach dem Umkristallisieren bei methylester werden in 25 Volumteilen Toluol, das 1,34 147° C, Ausbeute 80 °/₀. 45 Gewichtsteile Trichloressigsäure enthält, gelöst und Die Reduktion des Chlorhydrins läßt sich auch mit 22 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Sodann wird andern Katalysatoren, wie Palladium-Calciumcarbonat das Reaktionsgemisch in verdünnte Sodalösung eingedurchführen. rührt und mit Äther extrahiert. Die getrocknete äthe-DerSa-Acetoxy-ll/^oxy-^a-cUor-cholansäuremethylrische Lösung wird nun vorsichtig am Vakuum eingeester läßt sich durch Oxydation nach bekannten Methoden 50 dampft. Der Rückstand stellt den rohen 3a-Acetoxyin den Sa-Acetoxy-ll-Keto-cholansäuremethylester über- ll/S-trichloracetoxy-^a-oxy-cholansäuremethylester dar, führen. Ausbeute 90%.

Beispiel 2 Beispiel 5

1 Gewichtsteil des in Beispiel 1 beschriebenen 3a-Acet- 55 2 Gewichtsteile des in Beispiel 4 beschriebenen 3a-Acetoxy-ll^jß-oxido-cholansäure-methylester wird in 50 Vo- oxy-llje-trichloracetoxy-^a-mesyloxy-cholansäuremelumteilen wasserfreiem Benzol gelöst; es wird 1 Gewichts- thylesters werden in 50 Volumteilen wasserfreiem Tetrateil p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und das Reaktionsge- hydrofuran gelöst, mit 1,5 Gewichtsteilen Lithiumalumimisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. niumhydrid versetzt und während 5 Stunden am Rück-Dann wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Soda- 60 fluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reduktionslösung eingerührt und mit Benzol extrahiert. Die ge- mittel durch Zusatz von Wasser zerstört und das Reaktrocknete Benzollösung wird im Vakuum eingedampft; tionsprodukt mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen der Rückstand stellt den Sa-Acetoxy-ll/J-oxy-^a-tosyl- der mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewascheoxy-cholansäuremethylester dar. Das Rohprodukt wird nen und getrockneten Lösungsmittel wird das rohe nun in 50 Volumteilen Dioxan gelöst und nach dem Zusatz 65 3a,ll/3,24-Trioxy-cholan vom F. = 152 bis 156° C ervon 20 Volumteilen Wasser mit 1,5 Gewichtsteilen Natri- halten, Ausbeute 80%.
umborhydrid 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Zur Auf- . .
arbeitung wird der Ansatz mit verdünnter Schwefelsäure Beispiel 6

angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen 1,5 Gewichtsteile S^O-Diketo-ll/S-trichloracetoxy-^a-

mit Wasser wird das Lösungsmittel getrocknet und einge- 70 oxy-pregnan löst man in 20 Volumteilen Pyridin, gibt bei

etwa 0° C 1,7 Volumteile Methansulfochlorid zu und läßt anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Äther nach Waschen mit Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser, Trocknen im Vakuum verdampft. Der Rückstand stellt das 3,20-Diketo-l lß-trichloracetoxy-^a-mesyloxy-pregnan dar. Es wird in 50 Volumteilen Methanol gelöst und darauf mit einer Lösung von 7 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 100 Volumteilen Methanol versetzt und 1 Stunde am Rückfluß ge- ίο kocht. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Das so erhaltene 3,20-Diketo-l 1,12/9-oxido-pregnan wird in 80 Volumteilen Dioxan gelöst, mit 10 Volumteilen 4n-Bromwasserstoffsäurelösung versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das gebildete 3,20-Diketo-ll/S-oxy-12a-brom-pregnan kann durch vorsichtige Zugabe von Wasser kristallin erhalten werden. Es schmilzt nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther bei 238 bis 240° C unter Zersetzung. Ausbeute 60 %, bezogen auf 3,20-Diketo-l 1 ^-trichloracetoxy-12 a-oxy-pregnan.

Das 3,20-Diketo-l l^-oxy-12a-brom-pregnan läßt sich nach bekannten Methoden in das 3,11,20-Triketo-12a-brom-pregnan vom F. = 187 bis 190° C (Ausbeute 80 °/₀) umwandeln und letzteres mittels Zink und Eisessig zum 3,11,20-Triketo-pregnan vom F. = 157 bis 159° C entbromieren (Ausbeute 85%).

Das als Ausgangsstoff verwendete 3,20-Diketo-l iß-ttichloracetoxy-12a-oxy-pregnan kann gemäß den Angaben in Beispiel 4 durch Umsetzung von 3,20-Diketo-ll,12aoxido-pregnan mit Trichloressigsäure erhalten werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von in 12-Stellung unsubstituierten 11-Oxy- bzw. 11-Acyloxysteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man llß-Acyloxy-12a-oxysteroide mit Sulfonsäuren oder ihren Derivaten umsetzt, die erhaltenen Sulfonsäureester mit hydrolysierenden Mitteln behandelt, die erhaltenen 11,12/3-Oxyde mit Säuren in bekannter Weise spaltet und bzw. oder in Sulfonsäure- oder Halogenwasserstoffsäureestern von 12a-Oxysteroiden, die in 11-Stellung eine freie oder veresterte Oxygruppe aufweisen, den Substituenten in 12-Stellung reduktiv in bekannter Weise entfernt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Spaltung der erhaltenen ll,12/?-Oxyde mit Chlorwasserstoffsäure durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Hydrolyse alkalische Mittel verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe ll/?-Acyloxy-12a-oxysteroide verwendet, die dadurch erhalten wurden, daß man ll,12a-Oxidosteroide mit starken organischen Säuren, wie halogenierten Carbonsäuren, besonders Trichloressigsäure, umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. biol. Chem. 162:195 (1944);
Fieser & Fieser, Natural Products related to Phenanthrene, 1949, S. 460;
USA.-Patentschriften Nr. 2 554882, 2 602 769.