DE10256775A1 - Preparation of film forming composition for transmucosal delivery of nicotine used for treating tobacco addiction, includes converting nicotine free base to its salt with acid and/or incorporation of nicotine as salt - Google Patents
Preparation of film forming composition for transmucosal delivery of nicotine used for treating tobacco addiction, includes converting nicotine free base to its salt with acid and/or incorporation of nicotine as salt Download PDFInfo
- Publication number
- DE10256775A1 DE10256775A1 DE10256775A DE10256775A DE10256775A1 DE 10256775 A1 DE10256775 A1 DE 10256775A1 DE 10256775 A DE10256775 A DE 10256775A DE 10256775 A DE10256775 A DE 10256775A DE 10256775 A1 DE10256775 A1 DE 10256775A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- nicotine
- preparation
- film
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 78
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 title claims abstract description 69
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 title abstract 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 title 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 title 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 title 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 19
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 claims description 11
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 8
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000001361 adipic acid Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011668 ascorbic acid Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002773 monoterpene derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 3
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 claims description 3
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 3
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 claims description 3
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 claims description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 claims 1
- 241001479543 Mentha x piperita Species 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 claims 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 claims 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001279 adipic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 abstract 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- -1 aromatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 4
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 4
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- AIBWPBUAKCMKNS-PPHPATTJSA-N 2-hydroxybenzoic acid;3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 AIBWPBUAKCMKNS-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004872 foam stabilizing agent Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007761 roller coating Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- SHBDDIJUSNNBLQ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[[4-[(2-chlorophenyl)-[4-[ethyl-[(3-sulfonatophenyl)methyl]azaniumylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]methyl]-n-ethylanilino]methyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SHBDDIJUSNNBLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Addiction (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft filmförmige Zubereitungen zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin. Diese Zubereitungen eignen sich insbesondere zur Verwendung bei der Raucher-Entwöhnung oder Nicotinsubstitution. Die Erfindung umfaßt ferner Verfahren, mit welchen derartige Zubereitungen auf vorteilhafte Weise hergestellt werden können.The present invention relates film-shaped Preparations for the transmucosal administration of nicotine. This Preparations are particularly suitable for use in smoking weaning or nicotine substitution. The invention includes Furthermore, methods with which such preparations advantageous to Way can be made.
Die medikamentöse Verabreichung von Nicotin
wird seit mehreren Jahren mit Erfolg zur Raucher-Entwöhnung bzw.
zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit
eingesetzt. Für
die Verabreichung von Nicotin werden vor allem Nicotinpflaster,
Nicotin-Kaugummis, Sublingualtabletten oder Nicotinsprays verwendet.
Die transbuccale Verabreichung ist unter galenischen Gesichtspunkten
besonders vorteilhaft, weil durch die Aufnahme über die Mundschleimhaut ein
rascher Wirkungseintritt und eine optimale Wirkstoffausnutzung ermöglicht wird.
Grundsätzlich sind zur Verabreichung von Nicotin nur solche Darreichungsformen geeignet, die eine ausreichende Stabilität aufweisen und die geeignet sind, den Wirkstoff in kontrollierter Weise abzugeben. Besondere Probleme ergeben sich dabei aus der Tatsache, daß Nicotin eine sehr flüchtige Substanz ist.Basically, for administration Nicotine is only suitable for those forms of administration which have a sufficient stability and which are capable of controlling the active ingredient To give way. Particular problems arise from the fact that nicotine a very volatile one Substance is.
Eine neuartige Darreichungsform für die buccale bzw. transmucosale Verabreichung stellen wirkstoffhaltige filmförmige Systeme dar. Diese können als adhäsive Filme ausgebildet sein, die in wässrigen oder physiologischen Medien (z. B. Speichel) während der Applikationsdauer entweder vollstän dig zerfallen oder nicht oder nur teilweise zerfallen. Die wirkstofffreisetzung erfolgt überwiegend durch Diffusion, gegebenenfalls unterstützt durch den Zerfall des Films. Nach der oralen Verabreichung einer solchen filmförmigen Arzneiform wird der Wirkstoff im Mundraum freigesetzt und nachfolgend über die Mundschleimhaut resorbiert. Allerdings besteht dabei die Möglichkeit, daß ein Teil des freigesetzten Wirkstoffs verschluckt wird, wodurch die für die transmucosale bzw. transbuccale Resorption zur Verfügung stehende Dosis reduziert ist. Um diesen Nachteil zu vermeiden und um einen möglichst schnellen Einsatz der gewünschten Wirkung zu erzielen, ist eine rasche transmucosale Aufnahme des Wirkstoffs erforderlich.A novel dosage form for the buccal or transmucosal administration provide drug-containing film-like systems These can as adhesive Films are formed in aqueous or physiological media (eg, saliva) during the period of application either completely disintegrate or not or only partially disintegrate. The drug release takes place predominantly by diffusion, possibly supported by the disintegration of the film. After oral administration of such a film-shaped dosage form the drug is released in the oral cavity and subsequently on the Mouth mucosa resorbed. However, there is the possibility the existence Part of the released drug is swallowed, causing the for the transmucosal or transbuccal absorption reduced available dose is. To avoid this disadvantage and to a possible quick use of the desired To achieve an effect is a rapid transmucosal uptake of the Active ingredient required.
Ferner ist aus
Flächenförmige, in wässriger Umgebung zerfallende Darreichungsformen, insbesondere orale Darreichungsformen, die eine rasche Freisetzung von Wirkstoffen in der Mundhöhle oder in anderen Körperöffnungen bzw. Körperhöhlungen ermöglichen, sind bereits bekannt und werden vielfach als "wafer" bezeichnet. Aufgrund ihrer geringen Schichtdicke und Zerfallsfähigkeit oder Auflösbarkeit eigenen sich diese filmförmigen, flachen Darreichungsformen insbesondere zur raschen Freisetzung von Medikamenten und anderen Wirkstoffen im Mundraum.Planiform, decomposing in aqueous environment Dosage forms, especially oral dosage forms containing a rapid release of active ingredients in the oral cavity or in other body orifices or body cavities enable, are already known and are often referred to as "wafers". Because of their low Layer thickness and disintegration or resolvability own these film-shaped, flat dosage forms, especially for rapid release of medications and other active ingredients in the mouth.
Nicotin enthaltende Arzneimittel, z. B. filmförmige Zubereitungen, sind grundsätzlich schwierig zu produzieren, da Nicotin sehr flüchtig und zudem toxisch ist. Bei der Verarbeitung von Nicotin tritt insbesondere das Problem auf, daß beim Abdampfen der bei der Herstellung verwendeten Lösungsmittel ein erheblicher Anteil des leichtflüchtigen Nicotins verdampfen kann, wobei dies wegen der Flüchtigkeit und Giftigkeit des Nicotins äußerst unerwünscht ist. Insbesondere der Trocknungsvorgang stellt ein Gefahrenpotential dar. Hinzu kommt, daß Nicotin meist im Überschuß eingesetzt werden muß, um Arzneimittel mit einer ausreichenden Nicotin-Dosis zu erhalten.Nicotine-containing medicines, z. B. film-shaped Preparations are basically difficult to produce because nicotine is very volatile and also toxic. In the processing of nicotine in particular the problem occurs on that at Evaporation of the solvents used in the preparation a considerable Share of volatile Nicotine can evaporate, this being because of the volatility and toxicity of nicotine is highly undesirable. In particular, the drying process poses a risk potential In addition, nicotine mostly used in excess must become, to get medicines with a sufficient nicotine dose.
Aufgrund dieser Eigenschaften des Nicotins werden zusätzliche Maßnahmen bei der Herstellung erforderlich, um Umweltbelastungen und eine Gesundheitsgefährdung des Personals zu vermeiden.Because of these characteristics of the Nicotins are additional activities required in the production to reduce environmental impact and a health hazard of the staff.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, pharmazeutische Zubereitungen aufzuzeigen, welche die Abgabe von Nicotin an Schleimhäute, insbesondere an die Mundschleimhaut, ermöglichen, und welche durch ein Verfahren hergestellt werden können, das die vorgenannten Nachteile vermeidet. Des weiteren soll eine verbesserte Steuerung des zeitlichen Verlaufs der Wirkstofffreisetzung ermöglicht werden.The underlying of the invention The task was to demonstrate pharmaceutical preparations, which the delivery of nicotine to mucous membranes, in particular to the oral mucosa, allow, and which can be produced by a process which is the abovementioned Disadvantages avoids. Furthermore, an improved control the time course of drug release are enabled.
Ferner bestand die Aufgabe darin, Herstellungsverfahren für die genannten nicotinhaltigen Zubereitungen aufzuzeigen, durch welche die durch die Flüchtigkeit des Nicotins bedingten Probleme vermieden werden können.Furthermore, the object was to Manufacturing process for to show the said nicotine-containing preparations, by which by the volatility nicotine-related problems can be avoided.
Diese Aufgaben werden gelöst durch das Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1 und die in den abhängigen Ansprüchen beschriebenen Ausführungsformen, sowie durch filmförmige Zubereitungen nach den Ansprüchen 11, 12 und 13 und den nachfolgenden Unteransprüchen.These tasks are solved by the manufacturing method according to claim 1 and those in the dependent claims described embodiments, as well as through film-shaped Preparations according to the claims 11, 12 and 13 and the following subclaims.
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung nicotinhaltiger filmförmiger Zubereitungen sind durch mindestens einen Verfahrensschritt gekennzeichnet, in dem die Nicotin-Base durch Reaktion mit einer Säure in ein Salz überführt wird, und/oder durch einen Schritt, in dem Nicotin in Salzform hinzugefügt wird. Im letztgenannten Fall handelt es sich um Nicotinsalz(e) aus der folgenden Gruppe: fruchtsaure Salze, insbesondere Salze der Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure; sowie Salze der Essigsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure. Besonders bevorzugt werden die fruchtsauren Salze des Nicotins eingesetzt, wie z. B. Nicotin-Tartrat, -citrat, -malat, -fumarat.The process according to the invention for the preparation nicotine-containing film Preparations are characterized by at least one process step, in which the nicotine base by reaction with an acid is converted into a salt, and / or by a step in which nicotine is added in salt form. In the latter case, it is nicotine salt (s) from the the following group: acid salts, in particular salts of citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid; such as Salts of acetic acid, Lactic acid, ascorbic acid, adipic acid and phosphoric acid. Particular preference is given to using the fruit-acidic salts of nicotine, such as B. nicotine tartrate, citrate, malate, fumarate.
Vorzugsweise wird das Herstellungsverfahren in der Weise durchgeführt, daß die gesamte Menge des dabei eingesetzten Nicotins in ein Nicotinsalz überführt wird, bzw. daß Nicotin ausschließlich in Form eines Nicotinsalzes, wie angegeben, verwendet und eingearbeitet wird.Preferably, the manufacturing process done in the way that the the total amount of nicotine used is converted into a nicotine salt, or that nicotine exclusively in the form of a nicotine salt as indicated, used and incorporated becomes.
Durch diese Maßnahmen wird sichergestellt, daß bei der Herstellung keine oder nur minimale Wirkstoffverluste auftre ten und die durch die Flüchtigkeit des Nicotins bedingten Nachteile vermieden werden.These measures will ensure that that at the production no or only minimal drug losses auftre th and by the volatility the nicotine-related disadvantages are avoided.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen filmförmigen Zubereitungen erfolgt im allgemeinen in der Weise, daß zunächst eine Beschichtungsmasse hergestellt und diese auf einer inerten Unterlage zu einem feuchten Film ausgestrichen wird. Dieser wird nachfolgend getrocknet und nach Bedarf in Dosiseinheiten gewünschter Flächengröße zerteilt. Bevorzugt wird der getrocknete Film in Flächenabschnitte zerteilt, deren Größe weniger als 10 cm2, vorzugsweise weniger als 8 cm2, besonders bevorzugt weniger als 4 cm2 beträgt.The preparation of the film-shaped preparations according to the invention is generally carried out in such a way that first a coating composition prepared and this is spread on an inert pad to a wet film. This is subsequently dried and, if necessary, divided into dosage units of the desired area size. Preferably, the dried film is divided into area sections whose size is less than 10 cm 2 , preferably less than 8 cm 2 , more preferably less than 4 cm 2 .
Die erfindungsgemäßen Maßnahmen lassen sich darüber hinaus auch bei Herstellungsverfahren einsetzen, die auf einem anderen Prinzip beruhen.The inventive measures can be beyond also use in manufacturing processes that on another Principle based.
Die Beschichtungsmasse wird im allgemeinen unter Verwendung von Wasser, Alkohol oder anderer Lösungsmittel hergestellt. Sie enthält neben dem Wirkstoff Nicotin Bestandteile, welche die Matrix des Films bilden (Matrixbildner), sowie wahlweise einen oder mehrere Bestandteile aus der Gruppe der Füllstoffe, Farbstoffe, Sprengmittel (Dochtmittel), Emulgatoren, Süßstoffe, Weichmacher, Konservierungsmittel, Aromen, Geschmacks-Auffrischer, Geschmacksmaskierer und Komplexbildner. Die Bestandteile der Beschichtungsmasse werden in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, suspendiert oder dispergiert. Die Auswahl geeigneter Lösemittel hängt von der Art der Formulierungsbestandteile ab; geeignete Lösemittel sind dem Fachmann bekannt.The coating composition generally becomes using water, alcohol or other solvents produced. It contains in addition to the active ingredient nicotine constituents, which are the matrix of Form films (matrix formers), and optionally one or more Ingredients from the group of fillers, dyes, disintegrants (Wicking agent), emulsifiers, sweeteners, Plasticizers, preservatives, flavors, taste-refreshers, Taste maskers and complexing agents. The constituents of the coating composition are in water or a suitable solvent or solvent mixture solved, suspended or dispersed. The selection of suitable solvents depends on the type of formulation ingredients; suitable solvents are known in the art.
Diese Lösung, Suspension oder Dispersion wird durch Rakel-, Walzenauftrags-, Sprüh- oder Extrusionsverfahren auf eine inerte Unterlage beschichtet und getrocknet, wodurch eine Filmschicht gebildet wird. Alternativ ist es auch möglich, unter Verwendung geeigneter Formulierungsbestandteile eine Schmelze herzustellen, welche Nicotin in Salzform enthält, und diese Schmelze auf die beschriebene Weise auf eine Unterlage zu beschichten.This solution, suspension or dispersion is by doctor blade, roller coating, spraying or extrusion process coated on an inert pad and dried, creating a Film layer is formed. Alternatively, it is also possible under Use of suitable formulation ingredients to produce a melt, which contains nicotine in salt form, and this melt in the manner described on a pad coat.
Bei der Herstellung der Beschichtungsmasse wird Nicotin, wie oben erwähnt, entweder in Form eines der genannten Salze hinzugefügt, oder Nicotin wird als Base eingesetzt und durch Zugabe einer oder mehrerer Säuren versalzt. Die verwendeten oder gebildeten Nicotinsalze sind nicht flüchtig, wodurch eine Verbesserung der Verfahrensführung bei erhöhter Ausbeute ermöglicht wird.In the preparation of the coating composition is nicotine, as mentioned above, either added in the form of one of said salts, or Nicotine is used as base and salted by adding one or more acids. The nicotine salts used or formed are non-volatile, causing an improvement in the process with increased yield allows becomes.
Der in der Wafer-Matrix in gelöster oder dispergierter Form vorliegende Wirkstoff liegt nach der Freisetzung im Mundraum als Lösung oder Dispersion vor und wird über die Schleimhaut direkt resorbiert. Bei der Applikation einer erfindungsgemäßen filmförmigen Zubereitung in der Mundhöhle dissoziiert das in der Zubereitung enthaltene Nicotinsalz, wodurch Nicotin als Base freigesetzt wird und über die Schleimhaut resorbiert werden kann.The dissolved or dissolved in the wafer matrix dispersed drug is present after release in the mouth as a solution or dispersion over and over the mucosa is absorbed directly. In the application of a film-like preparation according to the invention in the oral cavity dissociates the nicotine salt contained in the preparation, thereby Nicotine is released as a base and absorbed through the mucosa can.
Bei dem genannten Verfahrensschritt, bei welchem die freie Base Nicotin durch Zusatz mindestens einer Säure in das entsprechende Salz überführt wird, wird/werden als Säure(n) vorzugsweise eine oder mehrere Säure(n) verwendet, die aus der Gruppe ausgewählt ist/sind, die Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure umfaßt. Die Verwendung von Fruchtsäuren, wie z. B. Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, ist dabei besonders vorteilhaft, ebenso wie Salicylsäure. Am meisten bevorzugt ist Weinsäure (L(+)-Weinsäure, D(+)-Weinsäure, Meso-Weinsäure, sowie racemische Gemische davon).In the mentioned method step, in which the free base nicotine by adding at least one Acid in the appropriate salt is transferred, will be used as acid (s) preferably one or more acid (s) which is selected from the group consisting of citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, ascorbic acid, adipic acid and phosphoric acid includes. The use of fruit acids, such as Tartaric acid, Citric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid especially advantageous, as well as salicylic acid. Most preferred is tartaric acid (L (+) - tartaric acid, D (+) - tartaric acid, meso-tartaric acid, as well as racemic mixtures thereof).
Neben den genannten Säuren kommen auch andere organische Säuren (z. B. Monocarbonsäuren, Dicarbonsäuren, mehrwertige Carbonsäuren, aromatische Carbonsäuren wie Benzoesäure) oder anorganische Säuren in Betracht, sofern sie für die Herstellung von Arzneimitteln geeignet sind.In addition to the acids mentioned come also other organic acids (eg monocarboxylic acids, dicarboxylic acids, polybasic carboxylic acids, aromatic carboxylic acids like benzoic acid) or inorganic acids if they are for the production of medicines are suitable.
Die Menge der eingesetzten Säure(n) wird vorzugsweise so gewählt, daß eine vollständige Versalzung des Nicotins erreicht wird. Jedoch umfaßt die Erfindung auch solche Systeme, die nach Abschluß der Versalzungsreaktion noch Säure im Überschuß enthalten; diese wird zum Teil für die Vernetzung von polymeren Anteilen benötigt, um dadurch das Lösungsverhalten des Systems einzustellen.The amount of acid (s) used is preferably chosen that one full Salinization of nicotine is achieved. However, the invention includes also such systems, which after completion of the salinization reaction Acid in excess; this is partly for requires the crosslinking of polymeric components, thereby the solution behavior of the system.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens ist vorgesehen, daß die filmförmige Zubereitung als zwei- oder mehrschichtiger Film hergestellt wird. Dies kann beispielsweise auf die Weise erfolgen, daß zunächst eine erste Filmschicht hergestellt wird (wie oben beschrieben) und auf diese getrocknete erste Filmschicht eine weitere Schicht aufgetragen wird. Alternativ können zwei einzelne Schichten in separaten Verfahrensschritten hergestellt und diese Schichten nachfolgend aufeinander laminiert werden.According to another embodiment of the method it is provided that the film-like preparation is used as a or multilayer film is produced. This can be, for example done in the way that first a first film layer is prepared (as described above) and on this dried first film layer applied another layer becomes. Alternatively you can made two separate layers in separate process steps and these layers are subsequently laminated together.
Die Erfindung umfaßt einerseits filmförmige nicotinhaltige Zubereitungen, die mit den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt sind, und darüber hinaus filmförmige Zubereitungen zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin, die ein- oder mehrschichtig sind, wobei mindestens ein Schichte Nicotin in Salzform enthält. Das/die Nicotinsalz(e) ist/sind aus der folgenden Gruppe ausgewählt: fruchtsaure Salze, insbesondere Salze der Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure; Essigsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure. Vorzugsweise liegt die gesamte in der filmförmigen Zubereitung vorhandene Nicotinmenge in Salzform vor. Der Wirkstoff-Gehalt (Nicotin oder Nicotin-Salz) beträgt 0,5 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf eine filmförmige Zubereitung.The invention comprises on the one hand film-shaped nicotine-containing preparations obtained by the method according to the invention are made, and above also film-shaped Preparations for the transmucosal administration of nicotine, the single or multi-layered, with at least one layer of nicotine contains in salt form. Any / Nicotinine salt (s) is / are selected from the following group: fruit acid Salts, in particular salts of citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid; Acetic acid, lactic acid, ascorbic acid, adipic acid and Phosphoric acid. Preferably, the entire is present in the film-shaped preparation Amount of nicotine in salt form. The active substance content (nicotine or Nicotine salt) 0.5 to 50 wt .-%, preferably 1 to 40 wt .-%, particularly preferably 5 to 30 wt .-%, each based on a film-like preparation.
Ferner umfaßt die Erfindung auch solche Ausführungsformen, welche eine Wirkstoffkombination aus Nicotin (als Salz, wie oben beschrieben) und mindestens einem weiteren Arzneistoff enthalten.Furthermore, the invention also includes such Embodiments, which an active ingredient combination of nicotine (as a salt, as above described) and at least one further drug.
Die Filmschicht, oder die einzelnen Filmschichten, weist/weisen eine feste Matrix auf. Als matrixbildende Bestandteile eignen sich insbesondere: Polyvinylalkohole (voll- oder teilhydrolysiert), Cellulosederivate wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylethylcellulose (HPEC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Ethylcellulose (EC), Propylcellulose, Carboxymethylcellulose (CMC) und NaCMC; Gemische von Cellulose-Ethern; Celluloseacetat; Stärke und Stärkederivate, besonders bevorzugt Tapioka-Stärke; Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidone, Polyethylenoxid-Polymere, Polyethylenglykole (PEG), Polyurethan, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethacrylate, Poly(methylvinylether-maleinsäureanhydrid) (z. B. Gantrez®-Typen, wie Gantrez-AN, -S, -ES, -MS, insbesondere Gantrez® AN 119, Gantrez® AN 117 und Gantrez® MS 955; Fa. ISP); Alginate, Pectine, Pullulan, Gelatinen, und natürliche Gummen.The film layer, or individual film layers, has / have a solid matrix. Suitable matrix-forming constituents are in particular: polyvinyl alcohols (fully or partially hydrolyzed), cellulose derivatives such as. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylethylcellulose (HPEC), hydroxyethylcellulose (HEC), ethylcellulose (EC), propylcellulose, carboxymethylcellulose (CMC) and NaCMC; Mixtures of cellulose ethers; cellulose acetate; Starch and starch derivatives, more preferably tapioca starch; Polyvinyl acetate, polyvinyl pyrrolidones, polyethylene oxide polymers, polyethylene glycols (PEG), polyurethane, polyacrylic acid, polyacrylates, polymethacrylates, poly (methyl vinyl ether-maleic anhydride) (eg., Gantrez ® grades, such as Gantrez-AN, -S, -ES, -MS , in particular Gantrez ® AN 119, Gantrez AN 117 and Gantrez ® MS ® 955; from ISP). Alginates, pectins, pullulan, gelatins, and natural gums.
Die genannten Bestandteile können auch in Kombination bzw. als Mischungen verwendet werden. Falls die filmförmige Zubereitung zwei- oder mehrschichtig ist, können die einzelnen Schichten bevorzugt eine unterschiedliche Zusammensetzung bezüglich der matrixbildenden Bestandteile, aber auch bezüglich anderer Bestandteile, aufweisen.The components mentioned can also be used in combination or as mixtures. If the film-like preparation is two- or multi-layered, can the individual layers preferably have a different composition in terms of the matrix-forming constituents, but also with respect to other constituents, respectively.
Das oder die matrixbildende(n) Polymer(e) stellt/stellen einen wesentlichen Bestandteil der filmförmigen Zubereitung dar; der Polymer-Anteil beträgt mindestens 5 Gew.-% und höchstens 90 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 50 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte filmförmige Zubereitung.The matrix-forming polymer (s) represents / constitute an essential part of the film-like preparation; the polymer content is at least 5% by weight and at most 90 wt .-%, preferably 10 to 70 wt .-%, particularly preferably 20 to 50 wt .-%, each based on the total film-like preparation.
Die Gesamtdicke einer filmförmigen Zubereitung ("wafer") kann 5 μm bis 5 mm betragen, bevorzugt 30 μm bis 2 mm und besonders bevorzugt 50 μm bis 1 mm. Der Wafer kann als dichtes Gebilde vorliegen, wobei die Dichte zwischen 0,3 g/cm3 und 1,7 g/cm3, bevorzugt zwischen 0,5 g/cm3 und 1,5 g/cm3, besonders bevorzugt zwischen 0,7 g/cm3 und 1,3 g/cm3 liegen kann. Die Flächenform der einzelnen Wafer kann vorteilhaft rund, oval, drei- oder viereckig, vieleckig gestaltet sein oder eine beliebig gerundete Form aufweisen. Ferner umfaßt die Erfindung auch solche Ausführungsformen, bei denen zumindest eine Seite des Wafers oder beide Seiten eine erhabene Struktur oder/und Vertiefungen aufweist, beispielsweise Noppen, Rippen oder Furchen.The total thickness of a film-shaped preparation ("wafer") can be 5 μm to 5 mm, preferably 30 μm to 2 mm and particularly preferably 50 μm to 1 mm. The wafer may be present as a dense structure, the density between 0.3 g / cm 3 and 1.7 g / cm 3 , preferably between 0.5 g / cm 3 and 1.5 g / cm 3 , particularly preferably between 0 , 7 g / cm 3 and 1.3 g / cm 3 . The surface shape of the individual wafers can advantageously be round, oval, triangular or quadrangular, polygonal or have an arbitrarily rounded shape. Furthermore, the invention also includes such embodiments in which at least one side of the wafer or both sides has a raised structure and / or depressions, for example knobs, ribs or grooves.
Die filmförmigen Zubereitungen oder einzelne Schichten einer solchen Zubereitung können ferner Hilfs- oder Zusatzstoffe enthalten, um die chemischen oder physikalischen Eigenschaften zu beeinflussen, wie z. B. Flexibilität, mucoadhäsive Eigenschaften, Zerfallsfähigkeit, Quellfähigkeit, Diffusionseigenschaften. Durch entsprechende Auswahl der Matrixbestandteile und Hilfs- oder Zusatzstoffe kann erreicht werden, daß die Wafer wahlweise transluzent oder opak (nicht transluzent) sind.The film-like preparations or individual Layers of such a preparation may further comprise auxiliaries or additives included to the chemical or physical properties too influence, such. Flexibility, mucoadhesive properties, disintegration, Swelling capacity, Diffusion properties. By appropriate selection of matrix components and auxiliaries or additives can be achieved that the wafers optionally translucent or opaque (not translucent).
Als Hilfs- oder Zusatzstoffe kommen
insbesondere Stoffe aus folgenden Gruppen in Betracht:
Füllstoffe
wie z. B. SiO2; Farbstoffe wie Chinolingelb,
TiO2, Brillantsäuregrün;
Sprengmittel bzw. Dochtmittel,
die Wasser in die Matrix hineinziehen, wie z. B. Aerosil;
Emulgatoren
wie Tween (polyethoxylierte Sorbitanfettsäureester), Brij (polyethoxylierte
Fettalkohole);
Süßstoffe
wie Aspartam, Natriumcyclamat, Saccharin, Sucralose, Acesulfam K
und deren Salze;
Weichmacher wie PEG (Polyethylenglykol), Glycerin,
Mehrfachzucker, Sorbitol, Mannitol und andere Zuckeralkohole; Dexpanthenol;
Polyalkohole
wie Propandiol, Butandiol, Glycerin, Mygliol; Konservierungsmittel
wie z. B. Sorbinsäure
oder deren Salze, Vitamine A und E; Aromen wie Pfefferminze, Minze,
Zitrone, Fruchtmischungen.Suitable auxiliaries or additives are, in particular, substances from the following groups:
Fillers such. For example SiO 2 ; Dyes such as quinoline yellow, TiO 2 , Brilliant Acid Green;
Disintegrating agents or wicking agents that draw water into the matrix, such. B. Aerosil;
Emulsifiers such as Tween (polyethoxylated sorbitan fatty acid esters), Brij (polyethoxylated fatty alcohols);
Sweeteners such as aspartame, sodium cyclamate, saccharin, sucralose, acesulfame K and their salts;
Plasticizers such as PEG (polyethylene glycol), glycerin, polyurea, sorbitol, mannitol and other sugar alcohols; dexpanthenol;
Polyalcohols such as propanediol, butanediol, glycerin, mygliol; Preservatives such. B. sorbic acid or de salts, vitamins A and E; Flavors such as peppermint, mint, lemon, fruit blends.
Besonders bevorzugt ist der Zusatz von Stoffen, die als Geschmacks-Auffrischer wirken, insbesondere Monoterpene wie z. B. Menthol oder Campher, sowie der Zusatz von Stoffen, die als Geschmacksmaskierer wirken, wie z. B. Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat.Particularly preferred is the additive of substances that act as taste-fresheners, in particular monoterpenes such as Menthol or camphor, as well as the addition of substances that act as a taste masker, such. For example, sodium bicarbonate, Sodium carbonate, potassium bicarbonate, potassium carbonate.
Der Anteil dieser Hilfsstoffe kann vorzugsweise 0,5 bis 30 Gew.-% betragen, insbesondere 1 bis 20 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Zubereitung.The proportion of these auxiliaries can preferably 0.5 to 30% by weight, in particular 1 to 20% by weight, in each case based on the entire preparation.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff Nicotin oder dessen Salz als Komplex gebunden. Dadurch wird bewirkt, daß die filmförmige Zubereitung, oder mindestens eine Schicht dieser Zubereitung, eine verzögerte Wirkstoff-Freisetzung aufweist.According to a particularly preferred embodiment is the active ingredient nicotine or its salt bound as a complex. This causes the film-shaped Preparation, or at least one layer of this preparation, a delayed Having drug release.
Zur Komplexbildung eignen sich insbesondere Kationenaustauscher wie Amberlite (z. B. Typen IRP 69, IR 120; Fa. Rohm und Haas). Diese sind für die Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen zugelassen.For complex formation are particularly suitable Cation exchangers such as Amberlite (eg types IRP 69, IR 120; Rohm and Haas). These are for approved for use in pharmaceutical formulations.
von zusätzlichem Vorteil ist bei dieser Ausführungsform, daß eine verbesserte Geschmacksmaskierung erzielt wird, wodurch der unangenehme Geruch und Geschmack des Nicotins unterdrückt wird. Diese Maßnahme kann zusätzlich zu der Ver wendung der genannten Geschmacks-Maskierer und Geschmacks-Auffrischer eingesetzt werden, wodurch eine weitestgehende Unterdrückung des unangenehmen Geschmacks und Geruchs des Nicotins erreicht werden kann.of additional benefit is with this embodiment, that one improved taste masking is achieved, which makes the unpleasant Smell and taste of nicotine is suppressed. This measure can additionally used for the use of said taste maskers and taste refreshers which, by far the suppression of the unpleasant taste and Odor of nicotine can be achieved.
Die erfindungsgemäßen filmförmigen nicotinhaltigen Zubereitungen können wahlweise
- (i) als nicht mucoadhäsive, in wässrigen Medien schnell zerfallende Filme;
- (ii) als mucoadhäsive Filme, die in wässrigen Medien nicht oder nur teilweise löslich sind;
- (iii) als mucoadhäsive Filme, die in wässrigen Medien löslich oder darin zerfallsfähig oder gelierbar oder quellfähig sind,
- (i) as non-mucoadhesive films rapidly disintegrating in aqueous media;
- (ii) as mucoadhesive films that are not or only partially soluble in aqueous media;
- (iii) as mucoadhesive films that are soluble or decayable or gellable or swellable in aqueous media,
Unter "wässrigen Medien" werden insbesondere Wasser, wässrige Lösungen sowie physiologische Flüssigkeiten bzw. Körperflüssigkeiten (z. B. Körpersekrete, Speichel, Mucus) verstanden.Under "aqueous Media "in particular Water, watery solutions as well as physiological fluids or body fluids (eg body secretions, Saliva, mucus).
Als schnell "zerfallende Filme" werden solche verstanden, die innerhalb von 2 min, vorzugsweise 60 s, insbesondere 10 s, vollständig oder im wesentlichen vollständig zerfallen. Bei den Wafern gemäß (iii) beträgt die Zerfallszeit vorzugsweise 10 s bis 12 h, besonders bevorzugt 1 min bis 1 h, am meisten bevorzugt 3 min bis 15 min.Fast "disintegrating films" are understood to mean those within of 2 min, preferably 60 s, in particular 10 s, completely or essentially complete disintegrated. For the wafers according to (iii) is the Disintegration time preferably 10 seconds to 12 hours, more preferably 1 minute to 1 h, most preferably 3 min to 15 min.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen zeichnen sich gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dadurch aus, daß sie den Wirkstoff Nicotin innerhalb von 20 min, vorzugsweise innerhalb von 10 min, besonders bevorzugt innerhalb von 5 min nach der Applikation freisetzen.The preparations according to the invention are characterized according to one preferred embodiment in that they the active ingredient nicotine within 20 min, preferably within of 10 minutes, more preferably within 5 minutes after application release.
In jedem Fall können die Filme nach den Ausführungsformen (i), (ii) bzw. (iii) auch als zwei- oder mehrschichtige Filme ausgebildet sein.In any case, the films according to the embodiments (i), (ii) or (iii) are also formed as two- or multi-layer films his.
Die mucoadhäsiven Eigenschaften sowie die Zerfalls-Eigenschaften werden im wesentlichen durch die Art des/der matrixbildenden Polymers/Polymere, sowie die relativen Anteile dieser Polymere in der Zubereitung bestimmt.The mucoadhesive properties as well as the Decay properties are essentially determined by the nature of the matrix-forming polymer / polymers, and the relative proportions of these Polymers determined in the preparation.
Als matrixbildende Polymere, welche Bestandteile einer erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Formulierung sein können, kommen – ohne andere geeignete Rohstoffe auszuschließen – vorzugsweise folgende Polymere in Betracht: Polyvinylalkohol (z. B. Mowiol®); Cellulosederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose (z. B. Walocel®), Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose; Stärke und Stärkederivate; Gelatine (verschiedene Typen); Polyvinylpyrrolidon; Gummi arabicum; Pullulan; Acrylate.As matrix-forming polymers which may be constituents of a mucoadhesive formulation according to the invention, occur - without excluding other suitable raw materials - preferably, the following polymers are: polyvinyl alcohol (for example, Mowiol ®.); Cellulose derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose (such as Walocel ®.), Methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl; Starch and starch derivatives; Gelatin (various types); polyvinylpyrrolidone; Gum arabic; pullulan; Acrylates.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, daß die nicotinhaltigen Wafer in Form von dünnen, verfestigten Schäumen vorliegen. Diese Ausführungsform wird insbesondere bei den schnell zerfallenden filmförmigen Zubereitungen des Typs (i) bevorzugt. Aufgrund ihrer großen inneren Oberfläche und der relativ steifen Ausführung zeichnen sie sich einerseits durch ein hervorragendes "mouthfeel" aus, und andererseits ermöglichen sie eine besonders schnelle Wirkstofffreisetzung.According to another preferred embodiment The invention provides that the nicotine-containing wafer in the form of thin, solidified foams available. This embodiment is especially in the rapidly disintegrating film-like preparations of type (i) preferred. Because of its large inner surface and the relatively stiff design On the one hand, they are characterized by an excellent "mouthfeel", and on the other hand enable a particularly rapid release of active ingredient.
Die Dichte dieser trockenen Schäume liegt bevorzugt zwischen 0,01 g/cm3 und 0,9 g/cm3, besonders bevorzugt zwischen 0,08 g/cm3 und 0,4 g/cm3, und am meisten bevorzugt zwischen 0,1 g/cm3 und 0,3 g/cm3. Das für die Berechnung der Dichte verwendete Volumen wird dabei durch das den Gesamtkörper des Wafers ausgefüllte bzw. umhüllte Volumen definiert.The density of these dry foams is preferably between 0.01 g / cm 3 and 0.9 g / cm 3 , more preferably between 0.08 g / cm 3 and 0.4 g / cm 3 , and most preferably between 0, 1 g / cm 3 and 0.3 g / cm 3 . The volume used for the calculation of the density is defined by the volume filled or enveloped in the entire body of the wafer.
Derartige schaumförmige Wafer können wie folgt erhalten werden: Es wird zunächst eine Lösung oder Dispersion hergestellt, welche die genannten Bestandteile, insbesondere Matrix-Polymer(e) und Nicotin oder Nicotinsalz, enthält. Diese Lösung oder Dispersion, welche auch eine konzentrierte Lösung oder viskose Masse sein kann, wird anschließend durch Eintragen von Gas oder Gasgemisch (z. B. Luft) aufgeschäumt, beispielsweise mittels eines Dispergierwerks geschehen, aber auch durch andere Methoden, z.B. mittels Ultraschall. Um die so erzeugten Schäume oder luftblasenhaltigen Massen zu stabilisieren, wird vor oder während der Schaumerzeugung ein schaumstabilisierendes Mittel zugesetzt. Hierfür geeignete Mittel, z.B. Tenside, sind dem Fachmann bekannt. Schließlich wird die luftblasenhaltige Masse oder der Schaum auf einer geeigneten Unterlage als Film oder Schicht ausgestrichen und nachfolgend getrocknet. Durch Lösemittel-Entzug verfestigt sich der Schaum während der Trocknung zu einem Aerogel, wobei die gebildeten Hohlräume eine dauerhafte Struktur erhalten.Such foam-like wafers can be obtained as follows: First, a solution or dispersion is prepared which contains the constituents mentioned, in particular matrix polymer (s) and nicotine or nicotine salt. This solution or dispersion, which may also be a concentrated solution or viscous mass, is then foamed by introducing gas or gas mixture (eg air), for example by means of a dispersing unit, but also by other methods, for example by means of ultrasound. In order to stabilize the foams or bubble-containing masses thus produced, a foam-stabilizing agent is added before or during foam generation. Suitable agents for this purpose, for example surfactants, are known to the skilled person. Finally, the bubble-containing mass or foam is spread on a suitable backing as a film or layer and subsequently dried. By solvent removal, the foam solidifies during drying to form an airgel, the resulting cavities receive a permanent structure.
Gemäß weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist vorgesehen, daß die filmförmigen Zubereitungen als zwei- oder mehrschichtige Systeme ausgebildet sind. Ein solcher mehrschichtiger Aufbau wird insbesondere bei mucoadhäsiven filmförmigen Zubereitungen (i, ii) bevorzugt. Diese Zubereitungen weisen stets eine mucoadhäsive Schicht auf, die vorzugsweise wasserlöslich oder zerfallsfähig ist. Auf die mucoadhäsive Schicht folgt in distaler Richtung mindestens eine weitere filmförmige Schicht.According to further preferred embodiments The invention provides that the film-like preparations are used as or multilayer systems are formed. Such a multi-layered one Structure is particularly in mucoadhesive film-like preparations (i, ii) prefers. These preparations always have a mucoadhesive layer preferably water-soluble or disintegrating is. On the mucoadhesive Layer follows in the distal direction at least one further film-shaped layer.
Weiterhin wird bevorzugt, daß die mucoadhäsive Schicht den Wirkstoff enthält. Die distale(n) Schicht(en) kann/können ebenfalls als Wirkstoff-Reservoir ausgebildet sein, so daß die aus diesen Schichten gebildeten Systeme in der Lage sind, den Wirkstoff über einen Zeitraum von vorzugsweise bis zu 24 h bereitzustellen und freizusetzen, besonders bevorzugt bis zu 12 h und am meisten bevorzugt bis zu 6 h.It is further preferred that the mucoadhesive layer contains the active ingredient. The distal layer (s) may also act as an active agent reservoir be formed so that the Systems formed from these layers are capable of delivering the active ingredient via a Period of preferably up to 24 hours to provide and release more preferably up to 12 hours and most preferably up to 6 h.
Um direkt nach erfolgter Applikation eine schnelle initiale Wirkstoff-Abgabe zu gewährleisten, kann von der Maßnahme Gebrauch gemacht werden, daß mindestens eine der distalen Schichten eines mehrschichtigen Systems als eine in wässrigen Medien lösliche oder zerfallsfähige Schicht ausgebildet ist. Ferner ist gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform vorgesehen, daß mindestens eine der distalen Schichten einer mehrschichtigen filmförmigen Zubereitung als eine nicht in wässrigen Medien lösliche, nicht wirkstoffhaltige Sperrschicht ausgebildet ist, welche die Diffusion von Wirkstoff oder/und Wasser verlangsamt oder verhindert.To directly after the application To ensure a rapid initial drug delivery may be of use to the measure be made that at least one of the distal layers of a multilayer system as one in aqueous Media soluble or disintegratable Layer is formed. Furthermore, according to another preferred embodiment provided that at least one of the distal layers of a multilayered film-like preparation as one not in watery Media soluble, is formed drug-containing barrier layer, which the Diffusion of active ingredient and / or water slows or prevents.
Zur Durchführung einer Nicotin-Substitution können die mucoadhäsiven filmförmigen Zubereitungen (Typ i, ii) auf die Mundschleimhaut, insbesondere auf das Zahnfleisch, den Gaumen oder die Backe geklebt werden, wobei der Wirkstoff je nach Ausführungsform einseitig (d. h. über die mucoadhäsive Schicht) oder beidseitig (d. h. über die mucoadhäsive Schicht und zusätzlich über mindestens eine der distalen Schicht(en)) abgegeben wird.To carry out a nicotine substitution can the mucoadhesive film-shaped Preparations (type i, ii) on the oral mucosa, in particular being glued to the gum, palate or cheek, taking the active ingredient depending on the embodiment one-sided (ie over the mucoadhesive Layer) or both sides (i.e. the mucoadhesive Layer and additionally over at least one of the distal layer (s)) is delivered.
Die mucoadhäsiven, löslichen, zerfallsfähigen oder gelierenden wafer (Typ ii) werden ebenfalls auf Schleimhäute geklebt, woraufhin diese Wafer dann durch die Einwirkung der Umgebungsflüssigkeit (z. B. Speichel) allmählich zerfallen, aufgelöst werden oder ein Gel bilden, welches den darin enthaltenen Wirkstoff an das Gewebe abgibt.The mucoadhesive, soluble, disintegratable or gelling wafers (type ii) are also glued to mucous membranes, whereupon these wafers are then exposed by the action of the surrounding liquid (eg saliva) gradually disintegrate, dissolved or form a gel containing the active ingredient contained therein gives off to the tissue.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen werden bevorzugt oral appliziert; darüber hinaus umfaßt die Erfindung auch Ausführungsformen, welche zur rektalen oder vaginalen Verwendung geeignet sind.The dosage forms of the invention are preferably administered orally; about that In addition, the Invention also embodiments, which are suitable for rectal or vaginal use.
Die erfindungsgemäßen nicotinhaltigen filmförmigen Zubereitungen eignen sich in vorteilhafter Weise durch Durchführung einer vorübergehenden oder dauerhaften Nicotinsubstitution, insbesondere zur Raucherentwöhnung.The nicotine-containing film-form preparations according to the invention are suitable in an advantageous manner by performing a temporary or permanent nicotine substitution, especially for smoking cessation.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Formulierungsbeispiele näher erläutert:The invention is characterized by the following Formulation examples closer explains:
Beispiel 1:Example 1:
Nicht-adhäsive, zerfallende, schnell freisetzende filmförmige Zubereitung.Non-adhesive, disintegrating, fast releasing film-like Preparation.
Herstellung: Das Lösemittel wird vorgelegt und der Matrixbildner (hier: Metolose® 60SH50) wird zugegeben; anschließend wird gerührt, bis dieser vollständig gelöst ist.Preparation: The solvent is initially charged and the matrix (here: Metolose 60SH50 ®) is added; then it is stirred until it is completely dissolved.
Danach werden die übrigen Bestandteile zugegeben, zuletzt die Aromen. Wiederum wird gerührt, bis eine homogene Masse entstanden ist.After that, the remaining ingredients admitted, last the flavors. Again stirred until a homogeneous mass originated.
Metolose® 60SH50: Hydroxypropylmethylcellulose(HPMC) Metolose 60SH50 ®: hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)
Beispiel 2:Example 2:
Teilweise adhäsive, zerfallende, gelierende, verzögert freisetzende filmförmige Zubereitung.Partially adhesive, disintegrating, gelling, delayed releasing film-like Preparation.
Die Herstellung erfolgt entsprechend wie bei Beispiel 1.The production takes place accordingly as in Example 1.
Beispiel 3:Example 3:
Mucoadhäsive, zerfallende, schnell freisetzende filmförmige Zubereitung.Mucoadhesive, disintegrating, fast releasing film-like Preparation.
Die Herstellung erfolgt entsprechend wie bei Beispiel 1.The production takes place accordingly as in Example 1.
Beispiel 4:Example 4:
Nicht-adhäsive, zerfallende, schnell freisetzende filmförmige Zubereitung.Non-adhesive, disintegrating, fast releasing film-like Preparation.
Herstellung: Das Lösemittel wird erwärmt und Mowiol 8-88 zugegeben und darin gelöst. Nach Abkühlen dieser Polyvinylalkohol-Lösung werden unter Rühren die übrigen Bestandteile zugegeben, zuletzt die Aromastoffe. Der Rührvorgang wird fortgesetzt, bis eine homogene Masse erhalten wird.Production: The solvent is heated and Mowiol 8-88 were added and dissolved therein. After cooling this Polyvinyl alcohol solution be stirred the remaining Ingredients added, finally the flavorings. The stirring process is continued until a homogeneous mass is obtained.
Beispiel 5:Example 5:
Mucoadhäsive, nicht zerfallende, verzögert freisetzende filmförmige Zubereitung.Mucoadhesive, non-decaying, delayed-release film-shaped Preparation.
Herstellung: Eudragit® NE (Röhm Pharma GmbH) wird in Ethanol gelöst und Gantrez® AN 169 wird portionsweise eingearbeitet. Die Masse wird unter Erwärmen homogenisiert; anschließend wird der Wirkstoff zugegeben.Production: Eudragit ® NE (Rohm Pharma GmbH) is dissolved in ethanol, and Gantrez ® AN 169 is incorporated in portions. The mass is homogenized while heating; then the active ingredient is added.
Claims (25)
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10256775A DE10256775A1 (en) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | Preparation of film forming composition for transmucosal delivery of nicotine used for treating tobacco addiction, includes converting nicotine free base to its salt with acid and/or incorporation of nicotine as salt |
| PCT/EP2003/013536 WO2004054551A1 (en) | 2002-12-05 | 2003-12-02 | Film-type preparations for transmucosal administration of nicotine and method for the production thereof |
| AU2003294762A AU2003294762A1 (en) | 2002-12-05 | 2003-12-02 | Film-type preparations for transmucosal administration of nicotine and method for the production thereof |
| TW092134186A TW200413035A (en) | 2002-12-05 | 2003-12-04 | Film-like preparation for transmucosal administration of nicotine, and processes for their manufacture |
| ARP030104486A AR042307A1 (en) | 2002-12-05 | 2003-12-05 | PREPARED IN THE FORM OF A FILM FOR THE TRANSMUCOSTIC ADMINISTRATION OF NICOTINE AS WELL AS PROCEDURES FOR ITS MANUFACTURE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10256775A DE10256775A1 (en) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | Preparation of film forming composition for transmucosal delivery of nicotine used for treating tobacco addiction, includes converting nicotine free base to its salt with acid and/or incorporation of nicotine as salt |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10256775A1 true DE10256775A1 (en) | 2004-06-24 |
Family
ID=32335983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE10256775A Ceased DE10256775A1 (en) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | Preparation of film forming composition for transmucosal delivery of nicotine used for treating tobacco addiction, includes converting nicotine free base to its salt with acid and/or incorporation of nicotine as salt |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR042307A1 (en) |
| AU (1) | AU2003294762A1 (en) |
| DE (1) | DE10256775A1 (en) |
| TW (1) | TW200413035A (en) |
| WO (1) | WO2004054551A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006087160A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Method for a treatment with a medicament combination and medicament combinations suitable for the same |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0302947D0 (en) | 2003-01-24 | 2003-11-07 | Magle Ab | A composition material for transmucosal delivery |
| JP2007516149A (en) | 2003-05-21 | 2007-06-21 | アレックザ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Method for controlling uniformity of substrate temperature, built-in heating unit and chemical supply unit using the same |
| LT1648421T (en) | 2003-07-24 | 2018-01-25 | Glaxosmithkline Llc | Orally dissolving films |
| EP2246086A3 (en) | 2004-08-12 | 2012-11-21 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heating unit |
| IL177071A0 (en) * | 2005-08-01 | 2006-12-10 | Nitto Denko Corp | Method of preparing a nicotine transdermal preparation |
| CA2640243C (en) * | 2006-02-17 | 2015-08-18 | Novartis Ag | Disintegrable oral films |
| DE102006027795A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Smoking cessation combination wafer |
| US8580830B2 (en) * | 2006-10-02 | 2013-11-12 | Labtec Gmbh | Non-mucoadhesive film dosage forms |
| JP5784878B2 (en) | 2007-03-07 | 2015-09-24 | ノバルティス アーゲー | Orally administrable film |
| US20100256197A1 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Silver Eagle Labs Nv, Llc | Nicotine Dissolving Film With Or Without Menthol |
| CN106290605B (en) * | 2016-07-22 | 2018-06-12 | 云南中烟工业有限责任公司 | One assay method for growing tobacco middle sesquiterpenoids |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001080837A2 (en) * | 2000-04-15 | 2001-11-01 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal or transmucosal dosage forms with a nicotine-containing active substance combination for smoker disintoxication |
| WO2002085119A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Lavipharm Laboratories Inc. | Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation |
| WO2003026654A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Kyukyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Nicotine-containing film preparation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19646392A1 (en) * | 1996-11-11 | 1998-05-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Preparation for use in the oral cavity with a layer containing pressure-sensitive adhesive, pharmaceuticals or cosmetics for dosed delivery |
| US6552024B1 (en) * | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
| US20010016593A1 (en) * | 1999-04-14 | 2001-08-23 | Wilhelmsen Paul C. | Element giving rapid release of nicotine for transmucosal administration |
| DE10032456A1 (en) * | 2000-07-04 | 2002-01-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Rapidly disintegrating dosage form for the release of active substances in the mouth or in the body cavities |
-
2002
- 2002-12-05 DE DE10256775A patent/DE10256775A1/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-12-02 WO PCT/EP2003/013536 patent/WO2004054551A1/en not_active Ceased
- 2003-12-02 AU AU2003294762A patent/AU2003294762A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-04 TW TW092134186A patent/TW200413035A/en unknown
- 2003-12-05 AR ARP030104486A patent/AR042307A1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001080837A2 (en) * | 2000-04-15 | 2001-11-01 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal or transmucosal dosage forms with a nicotine-containing active substance combination for smoker disintoxication |
| WO2002085119A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Lavipharm Laboratories Inc. | Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation |
| WO2003026654A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Kyukyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Nicotine-containing film preparation |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006087160A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Method for a treatment with a medicament combination and medicament combinations suitable for the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004054551A1 (en) | 2004-07-01 |
| TW200413035A (en) | 2004-08-01 |
| AU2003294762A1 (en) | 2004-07-09 |
| AR042307A1 (en) | 2005-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE102005058569B4 (en) | Foam wafer with polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer | |
| EP1296661B1 (en) | Process of preparation of rapidly-decomposing administrable form for releasing active ingredients in the oral cavity or in bodily cavities | |
| DE69930964T2 (en) | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MUCOSALE LEVY | |
| DE602004006788T2 (en) | Preparations containing sucralose | |
| DE10107659B4 (en) | Mucoadhesive disintegratable drug preparation for drug administration in veterinary and human medicine | |
| EP1509200B1 (en) | Film-shaped, dissolvable preparations for active substance release and method for the production thereof | |
| DE69104045T2 (en) | OSMOTIC DEVICE FOR DELIVERING NICOTIN TO BE ORALED. | |
| EP3634379A1 (en) | Quickly disintegrating foam wafer with high mass per unit area | |
| WO2007009800A2 (en) | Oral, quickly disintegrating film, which cannot be spit out, for an antiemetic or antimigraine agent | |
| DE102005033943A1 (en) | Non-spitting, oral, fast-disintegrating film for a neuroleptic | |
| EP2632429A1 (en) | Oral pharmaceutical film formulation for bitter-tasting drugs | |
| DE10256775A1 (en) | Preparation of film forming composition for transmucosal delivery of nicotine used for treating tobacco addiction, includes converting nicotine free base to its salt with acid and/or incorporation of nicotine as salt | |
| WO2019101800A2 (en) | Pouch-type orally dissolving films with high active ingredient concentration | |
| EP1638521A1 (en) | Transmucosal form of administration with reduced mucosal irritation | |
| EP2632443B1 (en) | Preparation of orodispersible films | |
| DE10338544B4 (en) | Buccal formulations of galanthamine and their applications | |
| JP2006316009A (en) | Oral patch and method for producing the same | |
| DE10354894A1 (en) | Oral formulations of deoxypeganine and their applications | |
| EP4308078B1 (en) | Rolled oral thin films having a high level of active-ingredient loading | |
| JP2006182669A (en) | Oral patch | |
| JP2007099689A (en) | Film for sticking palate to prevent drowsiness. | |
| DE10393155T5 (en) | Edible films with separate areas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8131 | Rejection |