DE10248479A1 - Preparation of 3-halo-1-thienyl-1-propanone, useful as intermediate for duloxetin an inhibitor of neurotransmitter uptake, by Friedel-Crafts reaction of thiophene and halopropionyl chloride - Google Patents
Preparation of 3-halo-1-thienyl-1-propanone, useful as intermediate for duloxetin an inhibitor of neurotransmitter uptake, by Friedel-Crafts reaction of thiophene and halopropionyl chloride Download PDFInfo
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Abstract
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Thienyl-substituierten β-Halogenketonen durch Umsetzung von Thiophen mit einem Säurechlorid in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wobei im Laufe der Umsetzung Thiophen nicht in Kontakt mit dem freien Friedel-Crafts-Katalysator ohne gleichzeitige Gegenwart des Säurechlorids kommt, und die weitere Umsetzung der erhaltenen Produkte zu sekundären β-Aminoalkoholen durch Direktaminierung.The invention relates to a process for the preparation of thienyl-substituted β-haloketones by reacting thiophene with an acid chloride in the presence of a Friedel-Crafts catalyst, thiophene not being in contact with the free Friedel-Crafts catalyst without simultaneous reaction The presence of the acid chloride comes, and the further conversion of the products obtained to secondary β-amino alcohols by direct amination.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thienyl-substituierten β-Halogenketonen und deren weitere Umsetzung zu β-Halogenalkoholen und sekundären β-Aminoalkoholen.The present invention relates to a process for the preparation of thienyl-substituted β-haloketones and their further conversion to β-halogen alcohols and secondary β-amino alcohols.
Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Vorstufen des Wirkstoffs Duloxetin, einem Inhibitor der Serotonin- und Norephedrin-Aufnahme-Systeme kommerziell bedeutsam.These compounds are intermediates for the manufacture of pharmaceuticals, in particular for the manufacture of precursors to duloxetine, an inhibitor of serotonin and norephedrine uptake systems are commercially significant.
Im Stand der Technik sind einige Verfahren zur Herstellung von Thienyl-substituierten ß-Halogenketonen beschrieben worden.Some are in the prior art Process for the preparation of thienyl-substituted β-haloketones have been described.
So wird 3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanon in lediglich 6.8% Ausbeute erhalten, wenn man AlCl3 in Schwefelkohlenstoff vorlegt, Nitromethan zusetzt und dann Thiophen gefolgt von 3-Chlorpropionsäurechlorid zugibt und aufarbeitet (A. M. El-Khawaga et al; Phosphorus and Sulfur 1987, 33, 25-31). Bei diesem Verfahren werden insbesondere Produktgemische erhalten und die Wunschverbindung ist nur in geringen Ausbeuten und unzureichender Reinheit zugänglich. Ferner machen braune polymere Produkte die Aufarbeitung großtechnisch nicht durchführbar. Die Verwendung von CS2 ist schließlich aufgrund des extrem niedrigen Flammpunktes problematisch.For example, 3-chloro-1- (2-thienyl) -1-propanone is obtained in only 6.8% yield if AlCl 3 in carbon disulfide is added, nitromethane is added, and then thiophene followed by 3-chloropropionic acid chloride is added and worked up (AM El-Khawaga et al; Phosphorus and Sulfur 1987, 33, 25-31). In this process, product mixtures in particular are obtained and the desired compound is only accessible in low yields and inadequate purity. Furthermore, brown polymeric products make the work-up not feasible on an industrial scale. Finally, the use of CS 2 is problematic due to the extremely low flash point.
3-Chlor-l-(2-thienyl)-1-propanon
kann nach
Ferner kann 3-Chlor-l-(2-thienyl)-1-propanon in 39% Ausbeute erhalten werden, wenn Thiophen und 3-Chlorpropionsäurechlorid in Benzol vorgelegt werden und bei 0°C SnCl4 dazugetropft wird (H. Liu et al., Chirality 2000, 12, 26-29). Zur Reinigung des erhaltenen Rohproduktes ist jedoch eine aufwändige Säulenchromatographie notwendig, die das Verfahren für die großtechnische Umsetzung unattraktiv macht. Ferner ist der Einsatz von Zinnverbindungen neben deren deutlich höheren Preis als andere Lewis-Säuren aus toxikologischen und umwelttechnischen Gründen nicht mehr zeitgemäß und ebenfalls ungeeignet für ein großtechnisches Verfahren. Auch die Ausbeute ist mit 39 % unbefriedigend.Furthermore, 3-chloro-l- (2-thienyl) -1-propanone can be obtained in 39% yield if thiophene and 3-chloropropionic acid chloride are placed in benzene and SnCl 4 is added dropwise at 0 ° C (H. Liu et al. , Chirality 2000, 12, 26-29). To purify the crude product obtained, however, a complex column chromatography is necessary, which makes the process unattractive for large-scale implementation. Furthermore, the use of tin compounds, in addition to their significantly higher price than other Lewis acids, is no longer appropriate for toxicological and environmental reasons and is also unsuitable for an industrial process. The yield is also unsatisfactory at 39%.
Wheeler et al beschreibt in Wheeler, W. J. et al, J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995, 36, 213 – 223 ein Verfahren in der 2= Thiophencarbonsäure in das Säurechlorid überführt, diese in einer Stille-Kupplung mit Vinyl-tri-n-Butylstannan gekuppelt und anschließend HCl addiert wird. Auch hier werden Zinnverbindungen (Organozinnverbindungen) eingesetzt, womit das Verfahren für die Herstellung eines pharmazeutischen Vorproduktes und aus den genannten ökonomischen und ökologischen Aspekten ausscheidet.Wheeler et al in Wheeler describes W. J. et al, J. Labeled Compd. Radio Pharm. 1995, 36, 213-223 Process in which 2 = thiophenecarboxylic acid converted into the acid chloride, this coupled in a Stille coupling with vinyl-tri-n-butylstannane and subsequently HCl is added. Here too, tin compounds (organotin compounds) are used, whereby the process for the production of a pharmaceutical Intermediate product and from the above-mentioned economic and ecological Aspects.
Dem Fachmann ist aus T. L. Gilchrist, Heterocyclenchemie, VCH Verlag, Weinheim, 1995, S. 224 bekannt, dass Thiophen in Gegenwart von starken Lewissäuren, insbesondere von AlCl3 zur unkontrollierten Zersetzung neigt. Nicht zuletzt deshalb sind die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Friedel-Crafts-Acylierung von Thiophen mit der Bildung von Nebenprodukten und dem Erreichen lediglich niedriger Ausbeuten verbunden. Insbesondere durch die Bildung brauner, übelriechender Polymerisationsprodukte wird die Aufarbeitung und Isolierung des gewünschten Produktes zusätzlich erschwert.The person skilled in the art knows from TL Gilchrist, Heterocyclenchemie, VCH Verlag, Weinheim, 1995, p. 224 that thiophene in the presence of strong Lewis acids, in particular AlCl 3, tends to uncontrolled decomposition. Not least because of this, the processes known from the prior art for Friedel-Crafts acylation of thiophene are associated with the formation of by-products and only low yields. The processing and isolation of the desired product is made more difficult, in particular by the formation of brown, malodorous polymerization products.
Aus dem Stand der Technik ist auch bekannt, dass zur Friedel-Crafts-Acylierung von Thiophen vorteilhafter Weise die schwächere Lewissäure SnCl4 eingesetzt werden sollte (T. Eicher, Chemie der Heterocyclen, Thieme Verlag, Stuttgart, 1994). Die Verwendung von Zinnverbindungen in technischen Verfahren ist jedoch ökologisch problematisch und insbesondere für die Herstellung von pharmazeutischen Vorprodukten nicht praktikabel. Zinntetrachlorid als Lewis-Säure ist zudem teurer als die klassischen Friedel-Crafts-Lewis-Säuren Aluminium(III)- oder Eisen(III)chlorid.It is also known from the prior art that the weaker Lewis acid SnCl 4 should advantageously be used for Friedel-Crafts acylation of thiophene (T. Eicher, Chemistry of Heterocycles, Thieme Verlag, Stuttgart, 1994). However, the use of tin compounds in technical processes is ecologically problematic and, in particular, is not practical for the production of pharmaceutical primary products. Tin tetrachloride as a Lewis acid is also more expensive than the classic Friedel-Crafts Lewis acids aluminum (III) or iron (III) chloride.
Keines der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren ist für eine großtechnische Herstellung industrieller Mengen an Thienyl-substituierten β-Halogenketonen geeignet.None of the state of the art known method is for an industrial one Production of industrial amounts of thienyl-substituted β-haloketones suitable.
Es bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von Thienyl-substituierten β-Halogenketonen bereitzustellen, das die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile vermeidet.It was therefore the task of a Process for the preparation of thienyl-substituted β-haloketones To provide the disadvantages known from the prior art avoids.
Durch eine gute Zugänglichkeit von Thienyl-substituierten β-Halogenketonen in Bezug auf Ausbeute und Reinheit wären dann schließlich auch die entsprechenden β-Halogenalkohole und die wiederum daraus zugänglichen sekundären Aminoalkohole großtechnisch und wirtschaftlich herstellbar.With good accessibility of thienyl-substituted β-haloketones in In terms of yield and purity, they would then also be the ones corresponding β-halogen alcohols and the in turn accessible from it secondary Amino alcohols on an industrial scale and economically producible.
Gegenstand der Erfindung ist ein
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(1) (β-Halogenketon) 
X für Brom oder
Chlor steht
durch Umsetzung von Thiophen mit einem Säurechlorid
der allgemeinen Formel (2)
im Laufe der Umsetzung Thiophen nicht in Kontakt mit dem
freien Friedel-Crafts-Katalysator ohne gleichzeitige Gegenwart des
Säurechlorids
der allgemeinen Formel (2) kommt.The invention relates to a process for the preparation of a compound of the general formula (1) (β-haloketone)
X represents bromine or chlorine
by reacting thiophene with an acid chloride of the general formula (2)
in the course of the reaction thiophene does not come into contact with the free Friedel-Crafts catalyst without the simultaneous presence of the acid chloride of the general formula (2).
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht aus einer speziellen Ausführungsform einer Friedel-Crafts-Acylierung (Friedel-Crafts-Ketonsynthese) für die Herstellung von (2-Thienyl)substituierten β-Halogenketonen der allgemeinen Formel (1).The method according to the invention consists of a special embodiment a Friedel-Crafts acylation (Friedel-Crafts ketone synthesis) for the production of (2-thienyl) substituted β-haloketones of the general formula (1).
Es wurde überraschend gefunden, dass die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) (2-Thienylsubstituierte β-Halogenketone) dann in hohen Ausbeuten und mit hohen Reinheiten gelingt, wenn im Laufe der Umsetzung das eingesetzte Thiophen nicht in Kontakt mit dem freien Friedel-Crafts-Katalysator ohne gleichzeitige Gegenwart des Säurechlorids kommt und somit gewährleistet ist, dass freies Thiophen ausschließlich und sofort mit dem aus dem Friedel-Crafts-Katalysator und dem Säurechlorid gebildeten Friedel-Crafts-Reagenz abreagieren kann.It was surprisingly found that then the preparation of compounds of the general formula (1) (2-thienyl-substituted β-haloketones) succeed in high yields and with high purities if in the course the implementation of the thiophene not in contact with the free Friedel-Crafts catalyst comes without simultaneous presence of the acid chloride and thus guaranteed is that free thiophene exclusively and immediately with that the Friedel-Crafts catalyst and the acid chloride formed Friedel-Crafts reagent can react.
Um sehr gute Ausbeuten zu erhalten, muss die Friedel-Crafts-Acylierung schneller ablaufen, als die durch den Katalysator induzierte Zersetzung des freien Thiophens. Acyliertes Thiophen (ggf. noch gebunden an den Katalysator) ist wesentlich elektronenärmer als freies Thiophen und unterliegt daher nicht mehr der Zersetzungsreaktion.To get very good yields must be Friedel-Crafts acylation run faster than the decomposition induced by the catalyst of free thiophene. Acylated thiophene (possibly still bound to the catalyst) is much less electron than free thiophene and is therefore no longer subject to the decomposition reaction.
Dies wird in einer möglichen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) durch sog. Simultandosierung erreicht. Dabei wird zunächst der Friedel-Crafts-Katalysator in einem Lösungsmittel suspendiert oder gelöst. Zu dieser Mischung wird dann eine Mischung aus Thiophen und dem Säurechlorid der allgemeinen Formel (2) (3-Halogenpropionsäurechlorid) zugegeben, welche optional mit einem Lösungsmittel verdünnt sein kann.This will be possible embodiment of the method according to the invention for the preparation of compounds of the general formula (1) so-called simultaneous dosing achieved. First, the Friedel-Crafts catalyst in a solvent suspended or dissolved. A mixture of thiophene and the acid chloride of the general formula (2) (3-halogenopropionic acid chloride) added, which can optionally be diluted with a solvent can.
In einer möglichen Variante der Simultandosierung können die beiden Komponenten Thiophen und Säurechlorid auch gleichzeitig aus zwei Vorlagen zum vorgelegten Friedel-Crafts-Katalysator zudosiert werden; sodass stets ein stöchiometrisches 1:1-Gemisch aus Thiophen und 3-Halogenpropionsäurechlorid zugeführt wird.In a possible variant of simultaneous dosing can the two components thiophene and acid chloride also simultaneously can be added from two templates to the submitted Friedel-Crafts catalyst; so it's always a stoichiometric one 1: 1 mixture Thiophene and 3-halopropionic acid chloride supplied becomes.
In einer weiteren möglichen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wird das Friedel-Crafts-Reagenz vorformiert. Zunächst wird der Friedel-Crafts-Katalysator in einem Lösungsmittel suspendiert oder gelöst. Zu dieser Mischung wird das Säurechlorid der allgemeinen Formel (2) (3-Halogenpropionsäurechlorid) in reiner Form oder optional gelöst in einem Lösungsmittel zugegeben. Zuletzt wird das Thiophen zu der zuvor hergestellten Lösung enthaltend das Friedel-Crafts-Acylierungs-Reagenz gegeben.In another possible one embodiment of the method according to the invention for the preparation of compounds of general formula (1) preformed the Friedel-Crafts reagent. First, the Friedel-Crafts catalyst in a solvent suspended or dissolved. The acid chloride becomes this mixture of the general formula (2) (3-halogenopropionic acid chloride) in pure form or optionally solved in a solvent added. Finally, the thiophene becomes the one previously prepared solution containing the Friedel-Crafts acylation reagent.
Diese Variante ist für nicht-zersetzliche Aromaten als Perrier-Variante bekannt.This variant is for non-decomposable Aromatics known as a Perrier variant.
Falls es sich bei dem Friedel-Crafts-Katalysator um eine Lewissäure handelt, kann die Reaktivität des Friedel-Crafts-Katalysators durch die anschließende Zugabe einer Nitroverbindung beeinflusst werden. Die Nitroverbindung bewirkt eine Lösung suspendierter Lewissäuren.If it is the Friedel-Crafts catalyst a Lewis acid acts, the reactivity of the Friedel-Crafts catalyst through the subsequent Addition of a nitro compound can be influenced. The nitro compound brings about a solution suspended Lewis acids.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wird nach dem Simultandosierungsverfahren vorgegangen.In a preferred embodiment of the method according to the invention for the preparation of compounds of general formula (1) proceeded according to the simultaneous dosing process.
Nach vollendeter Umsetzung des Thiophens mit dem Säurechlorid nach den möglichen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die hydrolytische Aufarbeitung des gebildeten Acylthiophen-Friedel-Crafts-Katalysatorkomplexes zu 3-Halogen-l-(2-thienyl)-1-propanon.After the implementation of the thiophene with the acid chloride according to the possible embodiments of the method according to the invention hydrolytic work-up of the acylthiophene-Friedel-Crafts catalyst complex takes place 3-halo-l- (2-thienyl) -1-propanone.
Als Friedel-Crafts-Katalysatoren können prinzipiell alle für die Friedel-Crafts-Acylierung im Stand der Technik beschriebenen Katalysatoren Verwendung finden.As Friedel-Crafts catalysts can in principle all for the Friedel-Crafts acylation described in the prior art Find catalysts.
Bevorzugt werden für das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) Lewissäuren, anorganische oder organische Säuren, Metalle, Perchlorate, Phosphorsäurederivate oder Mischungen dieser Verbindungen eingesetzt.Are preferred for the method according to the invention for the preparation of compounds of general formula (1) Lewis acids, inorganic or organic acids, Metals, perchlorates, phosphoric acid derivatives or mixtures of these compounds.
Bevorzugte Lewissäuren werden ausgewählt aus der Gruppe der Halogenide der Nebengruppen oder Halogenide der zweiten, dritten oder fünften Hauptgruppe des Periodensystems der Elemente. Besonders bevorzugt sind AlCl3, AlBr3, AlJ3, FeCl3, FeBr3, HgCl2, HgBr2, MoBr4, SbCl3, SbBr3, SbCl5, ZnCl2, ZnBr2, TiCl3, TiCl4, TiBr4, ZrCl4, BF3, BiCl3, CuCl2, Cu2Cl2, BeCl2, GaCl3, TeCl2, TeCl4, besonders bevorzugt AlCl3, AlBr3, FeCl3, FeBr3, TiCl4, ganz besonders bevorzugt FeCl3 und AlCl3, insbesondere AlCl3.Preferred Lewis acids are selected from the group of halides of the subgroups or halides of the second, third or fifth main group of the periodic table of the elements. Particularly preferred are AlCl 3, AlBr 3, AlI 3, FeCl 3, FeBr 3, HgCl 2, HgBr 2, MoBr 4, SbCl 3, SbBr3, SbCl 5, ZnCl 2, ZnBr 2, TiCl 3, TiCl 4, TiBr 4, ZrCl 4 , BF 3 , BiCl 3 , CuCl 2 , Cu 2 Cl 2 , BeCl 2 , GaCl 3 , TeCl 2 , TeCl 4 , particularly preferably AlCl 3 , AlBr 3 , FeCl 3 , FeBr 3 , TiCl 4 , very particularly preferably FeCl 3 and AlCl 3 , especially AlCl 3 .
Bevorzugte Metalle sind Fe, Ce, Cu, Mo, Wo.Preferred metals are Fe, Ce, Cu, Mon, wk
Bevorzugte anorganische Säuren sind H2SO4, FSO3H, ClSO3H, Polyphosphorsäure (85%ig an P2O5), HClO4 oder CF3OOOH, besonders bevorzugt H2SO4 und Polyphosphorsäure.Preferred inorganic acids are H 2 SO 4 , FSO 3 H, ClSO 3 H, polyphosphoric acid (85% strength in P 2 O 5 ), HClO 4 or CF 3 OOOH, particularly preferably H 2 SO 4 and polyphosphoric acid.
Bevorzugte Perchlorate sind NaClO4 oder RgCl04.Preferred perchlorates are NaClO 4 or RgCl0 4 .
Bevorzugte Phosphorsäurederivate sind POCl3 oder P2O5.Preferred phosphoric acid derivatives are POCl 3 or P 2 O 5 .
Als Lösungsmittel können alle Lösungsmittel verwendet werden, die gegenüber dem Friedel-Crafts-Reagenz indifferent sind.All can be used as solvents Solvent used be the opposite are indifferent to the Friedel-Crafts reagent.
Besonders eignen sich nitrierte oder halogenierte Kohlenwasserstoffe sowie schwefelhaltige Verbindungen oder Mischungen solcher Lösungsmittel, insbesondere Nitromethan, Nitrobenzol, Chlorbenzol, isomere Dichlorbenzole, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon oder Schwefelkohlenstoff oder Mischungen dieser Lösungsmittel.Nitrated or halogenated hydrocarbons and sulfur-containing compounds or mixtures of such solvents, in particular nitromethane, nitrobenzene, chlorobenzene, isomeric dichlorobenzenes, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, are particularly suitable. 1,1,2,2-tetrachloroethane, dimethyl sulfoxide, tetramethylene sulfone or carbon disulfide or mixtures of these solvents.
Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Dichlorethan oder Chloroform, insbesondere Dichlormethan.Particularly preferred solvents are dichloromethane, dichloroethane or chloroform, especially dichloromethane.
Wenn es sich bei dem Lösungsmittel nicht um eine nitrierte Verbindung handelt, können optional Nitroverbindungen ausgewählt aus der Gruppe Nitrobenzol, welches auch am Ring durch Alkyl, Halogen oder Alkoxy substituiert sein kann, Nitromethan, Nitroethan oder Nitropropan zur Veränderung der Reaktivität der Lewissäure zugesetzt werden. Bevorzugt ist Nitromethan.If it is the solvent is not a nitrated compound, optional nitro compounds selected from the group nitrobenzene, which is also on the ring by alkyl, halogen or can be substituted alkoxy, nitromethane, nitroethane or Nitropropane to change the Reactivity the Lewis acid be added. Nitromethane is preferred.
Der Vorteil des Zusatzes ist, dass feste und unlösliche Lewissäuren durch die Zugabe einer Nitroverbindung als Komplex gelöst werden, sodass nicht in Suspension gearbeitet werden muss.The advantage of the addition is that solid and insoluble Lewis acids can be dissolved as a complex by adding a nitro compound, so there is no need to work in suspension.
Die Molmenge der zugesetzten Nitroverbindung kann das 0 bis 100-fache der eingesetzten Molmenge von Thiophen betragen, bevorzugt ist die 0 bis 2-fache Menge, besonders bevorzugt wird keine Nitroverbindung zugesetzt.The molar amount of nitro compound added can be 0 to 100 times the molar amount of thiophene used amount, preferably 0 to 2 times the amount, particularly preferred no nitro compound is added.
Für das erfindungsgemäße Verfahren kann 3-Chlor-Propionsäurechlorid oder 3-Brom-Propionsäurechlorid, bevorzugt 3-Chlor-Propionsäurechlorid eingesetzt werden.For the inventive method can 3-chloro-propionic acid chloride or 3-bromo-propionic acid chloride, preferably 3-chloro-propionic acid chloride be used.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wird üblicherweise in einem Temperaturbereich von -50 °C bis 120 °C durchgeführt, bevorzugt bei -20 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt zwischen 0 °C und 30°C.The manufacturing method according to the invention of compounds of general formula (1) is usually carried out in a temperature range from -50 ° C to 120 ° C, preferably at -20 ° C to 80 ° C, particularly preferably between 0 ° C and 30 ° C.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Acylierungsreaktion dosierungskontrolliert durchgeführt, da die exotherme Reaktion unmittelbar beim Zusammentreffen der Reaktanden stattfindet. Typischerweise wird die Dosierungsgeschwindigkeit so gewählt, dass die bevorzugte Reaktionstemperatur trotz der Exothermie der Reaktion nicht überschritten wird.In a preferred embodiment of the method according to the invention the acylation reaction is carried out in a dose-controlled manner since the exothermic reaction immediately when the reactants meet takes place. Typically the dosage rate will be like this selected that the preferred reaction temperature despite the exothermic nature of the Reaction not exceeded becomes.
Nach vollständiger Zugabe der oder des Reaktanden zur Vorlagewird in einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens noch 1 bis 2 h nachgerührt. Dies ist insbesondere dann empfehlenswert, wenn bei Temperaturen unterhalb der Raumtemperatur gearbeitet wurde, da dann noch während der Reaktion gebildeter Chlorwasserstoff aus der Lösung freigesetzt wird.After the addition of the or Reactants for presentation are in a preferred embodiment the process stirred for 1 to 2 h. This is particularly so then recommended when temperatures are below room temperature worked since then during the reaction formed hydrogen chloride released from the solution becomes.
Das erfindungsgemäße Acylierungsverfahren wird in der Regel unter Normaldruck durchgeführt.The acylation process according to the invention is usually carried out under normal pressure.
Die Isolierung des gebildeten β-Halogenketons erfolgt typischerweise durch hydrolytische Aufarbeitung. Der gelöste Komplex des β-Halogenketons und des Katalysators, beispielsweise einer Lewissäure wie AlCl3 im Lösungsmittel wird entweder mit Wasser oder einer wässerigen Lösung einer Säure oder Base oder einer wässerigen Salzlösung hydrolisiert.The β-halogen ketone formed is typically isolated by hydrolytic workup. The dissolved complex of the β-halogenated ketone and the catalyst, for example a Lewis acid such as AlCl 3 in the solvent, is hydrolyzed with either water or an aqueous solution of an acid or base or an aqueous salt solution.
Für die Hydrolyse werden bevorzugt verdünnte Salzsäure oder Ammoniumchloridlösung eingesetzt.For the hydrolysis is preferably carried out using dilute hydrochloric acid or ammonium chloride solution.
Die anorganischen Bestandteile können dann mit der wässrigen Phase abgetrennt werden.The inorganic components can then with the watery Phase are separated.
Das Produkt befindet sich in der organischen Phase, die Extraktion wird durch weitere Extraktionen der wässrigen Phasen mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel vervollständigt. Die vereinigten organischen Phasen werden bevorzugt zuerst mit Wasser oder NaHCO3-Lösung und anschließend mit NaCl-Lösung gewaschen und über einem Trockenmittel, beispielsweise wasserfreiem CaCl2 getrocknet. Es ist auch möglich das Restwasser nur durch nachfolgendes Abdestillieren des Lösungsmittels zu entfernen.The product is in the organic phase, the extraction is completed by further extraction of the aqueous phases with a water-immiscible solvent. The combined organic phases are preferably washed first with water or NaHCO 3 solution and then with NaCl solution and dried over a drying agent, for example anhydrous CaCl 2 . It is also possible to remove the residual water only by subsequently distilling off the solvent.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) (β-Halogenketone) werden bereits als Rohprodukt ohne weitere Reinigung in sehr guter Reinheit und hoher Ausbeute erhalten.The connections of the general Formula (1) (β-haloketones) are already in very good condition as a raw product without further purification Preserve purity and high yield.
So ist der Gehalt an unerwünschtem in 3-Position acylierten 3-Halogen-l-(3-thienyl)-1-propanon in dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 3-Halogen-l-(2-thienyl)-1-propanon sehr gering, mindestens ≤ 2%, insbesondere ≤ 1%.So the content is undesirable 3-halo-l- (3-thienyl) -1-propanone acylated in 3-position that according to the inventive method prepared 3-halo-l- (2-thienyl) -1-propanone very low, at least ≤ 2%, in particular ≤ 1%.
Die zu erzielenden Ausbeuten betragen im Labormaßstab bereits über 80% der Theorie, wobei der Umsatz stets quantitativ ist.The yields to be achieved are on a laboratory scale already over 80% of theory, whereby sales are always quantitative.
Im technischen Maßstab werden Ausbeuten > 99% erreicht, weil hier die Verluste durch die Handhabung kleiner Mengen der Reaktanden und Ungenauigkeiten der Extraktionen prinzipiell geringer sind.Yields> 99% are achieved on an industrial scale because here the losses due to the handling of small amounts of the reactants and inaccuracies of the extractions are in principle less.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird nach dem Simultandosierungsverfahren aus Thiophen, 3-Chlorpropionsäurechlorid und AlCl3 in Dichlormethan 3-Chlor-l(2-thienyl)-1-propanon in hohen Ausbeuten und Reinheiten dargestellt.In a particularly preferred embodiment of the process according to the invention, 3-chloro-l (2-thienyl) -1-propanone is prepared in high yields and purities from thiophene, 3-chloropropionic acid chloride and AlCl 3 in dichloromethane using the simultaneous metering process.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung
ist die weitere Umsetzung einer nach dem erfindungsgemäßen Friedel-Crafts- Acylierungs-Verfahren
hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel (1) zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel (4) (sekundärer β-Aminoalkohol) 
R für einen
Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Rest steht
dadurch gekennzeichnet
dass die weitere Umsetzung die Schritte (a) Reduktion zu einer Verbindung der
allgemeinen Formel (3) (β-Halogenalkohol) 
(b) direkte Umsetzung
der Verbindung der allgemeinen Formel (3) mit einem Amin der allgemeinen
Formel (5)
R represents an alkyl, aralkyl or aryl radical
characterized in that the further reaction comprises the steps (a) reduction to a compound of the general formula (3) (β-halogen alcohol)
(b) direct reaction of the compound of the general formula (3) with an amine of the general formula (5)
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten βHalogenketone der allgemeinen Formel (1) können weiter durch die Schritte Reduktion und Aminierung zu sekundären Amin-Alkoholen der allgemeinen Formel (4) umgesetzt werden.The according to the inventive method manufactured βHalogen ketones of the general formula (1) further through the steps of reduction and amination to secondary amine alcohols of the general Formula (4) are implemented.
Die Reduktion der β-Halogenketone der allgemeinen Formel (1) zu den zum β-Halogenalkoholen der allgemeinen Formel (3) kann dabei nach den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen. Bevorzugte Reduktionsbedingungen sind beispielsweise bei H. Liu et al., Chirality 2000, 12, 26-29 oder bei Wheeler, W. J. et al., J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995, 36, 213 – 223 bezüglich der Reduktion von β-Halogenketonen mit festem Natriumborhydrid zu racemischen β-Halogenalkoholen beschrieben worden. Die Variante nach H. Liu et al. führt zu racemischen β-Halogenalkoholen der allgemeinen Formel (3), während nach – Wheeler, W. J. et al. enantiomerenreine β-Halogenalkohole der allgemeinen Formel (3) in (S)- oder (R)-Konfiguration durch Reduktion von β-Halogenketonen mit chiralen enantiomerenreinen Oxaborolidinen und BH3 erhalten werden. Die Aufspaltung von racemischen β-Halogenalkoholen der allgemeinen Formel (3) kann auch durch anschließende enzymatisch-kinetische Racematspaltung, wie bei H. Liu et al. beschrieben, erfolgen.The reduction of the β-haloketones of the general formula (1) to that of the β-halogen alcohols of the general Formula (3) can be according to those known from the prior art Procedure. Preferred reduction conditions are, for example by H. Liu et al., Chirality 2000, 12, 26-29 or by Wheeler, W. J. et al., J. Labeled Compd. Radio Pharm. 1995, 36, 213-223 regarding the Reduction of β-halogen ketones described with solid sodium borohydride to racemic β-halogen alcohols Service. The variant according to H. Liu et al. leads to racemic β-halogen alcohols of the general formula (3), while after - Wheeler, W. J. et al. enantiomerically pure β-halogen alcohols of the general formula (3) in (S) or (R) configuration Reduction of β-halogen ketones obtained with chiral enantiomerically pure oxaborolidines and BH3 become. The splitting of racemic β-halogen alcohols of the general Formula (3) can also be followed by subsequent enzymatic-kinetic Racemate resolution, as in H. Liu et al. described.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die nach der Reduktion erhalten β-Halogenalkohole der allgemeinen Formel (3) in racernischer oder enantiomerenreiner Form durch Direktaminierung mit einem primären Amin der allgemeinen Formel (5) unter geeigneten Reaktionsbedingungen in sekundäre β-Aminoalkohole der allgemeinen Formel (4) umgewandelt werden können.It has now surprisingly been found that the after the reduction, β-halogen alcohols are obtained general formula (3) in racernic or enantiomerically pure form by direct amination with a primary amine of the general formula (5) under suitable reaction conditions into secondary β-amino alcohols of the general formula (4) can be converted.
Nach den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren wurde bislang immer zunächst das bezüglich der Aminierung mäßig reaktive Chlor- oder Bromderivat mit einem großen Überschuss an Iodid in das reaktivere Iodderivat überführt, das dann nach Abtrennung des Iodidüberschusses mit dem primären Amin zur Reaktion gebracht wurde (H. Liu et al., Chirality 2000, 12, 26-29 oder Wheeler, W. J. et al, J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995, 36, 213 – 223).According to the state of the art Known methods have so far always been the first in terms of Amination moderately reactive Chlorine or bromine derivative with a large excess of iodide in the more reactive Convicted iodine derivative then after removing the excess iodide with the primary Amine was reacted (H. Liu et al., Chirality 2000, 12, 26-29 or Wheeler, W. J. et al, J. Labeled Compd. Radio Pharm. 1995, 36, 213-223).
Dieses Verfahren ist für 3-Halogen-l-(2-thienyl)-1-propanole der allgemeinen Formel (3) nicht anwendbar, da sich zeigte, dass das entsprechende Iodderivat 3-Iod-1-(2-thienyl)-1-propanol thermisch instabil ist und sich in Reinform bereits bei 30-40°C unter Freisetzung von Ioddämpfen zu einer schwarzen undefinierten Masse zersetzt. Die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren sind daher für eine großtechnische und wirtschaftliche Aminierung von β-Halogenalkoholen der allgemeinen Formel (3) zu sekundären β-Aminoalkoholen der allgemeinen Formel (4) nicht geeignet.This procedure is for 3-halo-l- (2-thienyl) -1-propanols of the general formula (3) is not applicable since it has been shown that the corresponding iodine derivative 3-iodo-1- (2-thienyl) -1-propanol is thermally unstable and is already in its pure form at 30-40 ° C with the release of iodine vapors decomposed into a black undefined mass. The state of the art Processes known in the art are therefore for an industrial scale and economical Amination of β-halogen alcohols of the general formula (3) for secondary β-amino alcohols of the general Formula (4) not suitable.
Wird jedoch das Amin der allgemeinen Formel (5) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) in einem geschlossenen System unter Erwärmung umgesetzt, so erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (4) direkt in hohen Ausbeuten und Reinheiten.However, the amine is the general Formula (5) with a compound of general formula (3) in one closed system under heating implemented so received the compounds of general formula (4) directly in high Yields and purities.
Das geschlossene System dient dabei dem Zweck, dass insbesondere die leichtflüchtigen Amine während der Erwärmung auf die für das Eintreten der Reaktion notwendige Temperatur aus dem Reaktionssystem nicht entweichen können. Die Temperaturerhöhung ermöglicht die direkte Umsetzung der Chloroder Brom-β-Halogenalkohole.The closed system serves the purpose that especially the volatile amines during the warming on the for the entry of the reaction necessary temperature from the reaction system cannot escape. The temperature increase allows the direct implementation of the chlorine or bromine-β-halogen alcohols.
Normalerweise stellt sich in Abhängigkeit der eingesetzten Komponenten ein Druck von 1-50 bar, bevorzugt 1-30 bar, insbesondere 1-10 bar in dem geschlossenen System ein.Usually turns into addiction the components used a pressure of 1-50 bar, preferably 1-30 bar, especially 1-10 bar in the closed system.
Ein bevorzugtes geschlossenes System für die weiter Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (5) ist ein Autoklav.A preferred closed system for the further reaction with the amines of the general formula (5) is a Autoclave.
Bevorzugte Reste R des eingesetzten Amins sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Arylreste mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen oder Aralkylreste mit 7 bis 21 Kohlenstoffatomen.Preferred radicals R of the used Amines are straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 20 Carbon atoms, aryl radicals having 6 to 15 carbon atoms or Aralkyl radicals with 7 to 21 carbon atoms.
Besonders bevorzugte Reste R sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, t-Butyl, i-Propyl, Benzyl, Toluyl, Phenyl, Naphthyl, ganz besonders bevorzugt Methyl.R are particularly preferred radicals Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, Decyl, t-butyl, i-propyl, Benzyl, toluyl, phenyl, naphthyl, very particularly preferably methyl.
In einer möglichen Ausführungsform der weiteren Umsetzung zu Verbindungen der allgemeinen Formel (4) wird das Amin als Reinsubstanz oder gelöst in einem Lösungsmittel eingesetzt.In one possible embodiment the further conversion to compounds of the general formula (4) is the amine as a pure substance or dissolved in a solvent used.
Unter Normalbedingungen gasförmige Amine wie Methylamin müssen in das geschlossene System einkondensiert werden, sofern Sie als Reinsubstanz eingesetzt werden. Amine, die als Feststoffe vorliegen, werden bevorzugt als Lösungen eingesetzt.Gaseous amines under normal conditions like methylamine need be condensed into the closed system, provided that you as Pure substance can be used. Amines, which are present as solids, are preferred as solutions used.
Als Lösungsmittel sind alle Lösungsmittel geeignet, die mit den eingesetzten Reaktanden nicht reagieren.All solvents are solvents suitable that do not react with the reactants used.
Bevorzugte Lösungsmittel für die Direktaminierung werden dabei ausgewählt aus der Gruppe Wasser, Alkohole, Ether, aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ketone, Ester, oder dipolar aprotische Lösungsmittel oder Mischungen von Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe.Preferred solvents for direct lamination are selected from the group water, alcohols, ethers, aromatic and aliphatic Hydrocarbons, ketones, esters, or dipolar aprotic solvents or mixtures of solvents selected from the group.
Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol, n- und iso-Propanol, n-, iso- und tert.-Butanol, Pentanol, Hexanol, Ethylhexanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Methyl-tert.-butylether, Dipropylether, Dibutylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Benzol, Toluol, Xylole, Ethylbenzole, Pentan, Hexan, Heptan, Petrolether der Siedebereiche von 30 bis 200°C, 2-Propanon, 2-Butanon, Pentanon, Essigsäureethylester, Essigsäure-tert.-butylester, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolin oder Mischungen dieser Lösungsmittel.Particularly preferred solvents are Water, methanol, ethanol, n- and iso-propanol, n-, iso- and tert-butanol, pentanol, hexanol, ethylhexanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, dioxane, 1,2 -Dimethoxyethane, benzene, toluene, xylenes, ethylbenzenes, pentane, hexane, heptane, petroleum ether of the boiling range from 30 to 200 ° C, 2-propanone, 2-butanone, pentanone, ethyl acetate, tert-butyl acetate, N, N - Dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, 1,3-dimethyl-2-imidazoline or mixtures of these solvents.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Amine, die als Lösungen in bestimmten Lösungsmitteln kommerziell erhältlich sind direkt in diesen Lösungsmitteln eingesetzt, ganz besonders bevorzugt wird Methylamin als 40%-wässrige Lösung verwendet.In a preferred embodiment become amines that are used as solutions in certain solvents commercially available are directly in these solvents used, very particularly preferably methylamine is used as a 40% aqueous solution.
In einer möglichen Ausführungsform der Aminierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) wird das Amin als Reinsubstanz oder als Lösung vorgelegt. Dazu wird eine Lösung des β-Halogenalkohols der allgemeinen Formel (3) in einem oder mehreren der oben angeführten Lösungsmittel gegeben. Der β-Halogenalkohol der allgemeinen Formel (3) kann als Racemat oder als enantiomerenreine Verbindung eingesetzt werden. Die Konfiguration am Stereozentrum bleibt während der Aminierung vollständig erhalten.In one possible embodiment the amination to a compound of general formula (4) submitted the amine as a pure substance or as a solution. This will be a solution of the β-halogen alcohol of general formula (3) in one or more of the solvents listed above. The β-halogen alcohol general formula (3) can be used as a racemate or as enantiomerically pure Connection are used. The configuration at the stereo center stays during the amination completely receive.
Ein weitere mögliche Variante der weiteren Umsetzung
zu β-Aminoalkoholen der
allgemeinen Formel (4) ist ein Verfahren ,dadurch gekennzeichnet,
dass die durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
(1) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (3) in einer geschützten Form
der allgemeinen Formel (6) 
Danach werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten β-Halogenketone der allgemeinen Formel (1) nach der Reduktion zu β-Halogenalkoholen der allgemeinen Formel (3) zunächst zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (6) umgesetzt und diese dann in racemischer oder enantiomerenreiner Form weiter mit einem Amin der allgemeinen Formel (5) zu einem sekundären β-Aminalkohol der allgemeinen Formel (4) umgesetzt.Thereafter, according to the inventive method manufactured β-halogen ketones of the general formula (1) after reduction to β-halogen alcohols of the general formula (3) implemented a compound of general formula (6) and this then in racemic or enantiomerically pure form with a Amine of the general formula (5) to a secondary β-amine alcohol of the general Formula (4) implemented.
Die basenlabilen Schutzgruppen werden während der Umsetzung mit dem Amin unter den Reaktionsbedingungen quantitativ abgespalten, sodass letztendlich auch bei dieser Variante direkt β-Aminoalkohole der allgemeinen Formel (4) in racemischer oder enantiomerenreiner Form und hohen Ausbeuten und Reinheiten erhalten werden können.The base-labile protecting groups are during the Reaction with the amine quantitative under the reaction conditions split off, so that ultimately also in this variant also β-amino alcohols of the general formula (4) in racemic or enantiomerically pure Shape and high yields and purities can be obtained.
Bevorzugte Reste für R1 werden dabei ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Trialkylsilyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen; Phenyldialkylsilyl mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen; Diphenylalkylsilyl mit 13 bis 15 Kohlenstoffatomen; Dialkylsilyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei bei Verwendung eines Dihalogendialkylsilans entweder ein Halogenrest am Silicium verbleibt oder durch eine Schutzgruppe zwei β-Halogenalkoholmoleküle der allgemeinen Formel (3) gebunden werden; Alkylsilyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wobei bei Verwendung eines Trihalogenalkylsilans entweder ein oder zwei Halogenreste am Silicium verbleiben oder durch eine Schutzgruppe bis zu drei β-Halogenalkoholmoleküle der allgemeinen Formel (3) gebunden werden; oder C(=O)R2, wobei R2 wiederum bevorzugt aus der Gruppe enthaltend eine lineare oder verzweigte aliphatische Kohlenstoffkette mit 1 bis 20 C-Atomen, insbesondere Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Dodecyl, Lauryl oder einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere Tolyl ausgewählt wird und die Reste R2 ferner noch mit funktionellen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Halogen, Cyano, Alkyl oder Alkoxy substituiert sein können.Preferred radicals for R 1 are selected from the group comprising trialkylsilyl having 3 to 12 carbon atoms; Phenyldialkylsilyl having 8 to 10 carbon atoms; Diphenylalkylsilyl of 13 to 15 carbon atoms; Dialkylsilyl having 2 to 12 carbon atoms, wherein when using a dihalodialkylsilane either a halogen radical remains on the silicon or two β-halogen alcohol molecules of the general formula (3) are bound by a protective group; Alkylsilyl having 2 to 6 carbon atoms, when using a trihaloalkylsilane either one or two halogen radicals remain on the silicon or up to three β-halogen alcohol molecules of the general formula (3) are bound by a protective group; or C (= O) R 2 , where R 2 in turn preferably from the group comprising a linear or branched aliphatic carbon chain with 1 to 20 C atoms, in particular methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i- and tert-butyl, pentyl, hexyl, dodecyl, lauryl or an aromatic radical with 6 to 10 carbon atoms, in particular phenyl or naphthyl, or an aralkyl radical with 7 to 12 carbon atoms, in particular tolyl, and the radicals R 2 are furthermore selected with functional groups selected from the group containing halogen, cyano, alkyl or alkoxy may be substituted.
Besonders bevorzugte Schutzgruppen R1 sind Trimethylsilyl, Acetyl und Chloracetyl.Particularly preferred protective groups R 1 are trimethylsilyl, acetyl and chloroacetyl.
Die Schutzgruppen können nach den aus dem Stand der Technik bekannten Methoden in den β-Halogenalkohol der allgemeinen Formel (3) eingeführt werden. Bevorzugte Verfahren sind in P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag, Stuttgart 1994 beschrieben. Es ist auch möglich, dass die Schutzgruppe auch während einer Racematspaltung, insbesondere einer enzymatischen Veresterung eingeführt wird.The protecting groups can according to the methods known from the prior art in the β-halogen alcohol of the general formula (3) are introduced. Preferred procedures are in P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag, Stuttgart 1994 described. It is also possible, that the protecting group also during a resolution, in particular an enzymatic esterification introduced becomes.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Aminierung wird zur Vermeidung von Doppeladditionsprodukten das primäre Amin der allgemeinen Formel (5) zweckmäßigerweise in großem Überschuss eingesetzt. Der Überschuss des Amin der allgemeinen Formel (5) zum β-Halogenalkohol der allgemeinen Formel (3) beträgt typischerweise das 5 bis 200-fache, bevorzugt das 5 bis 50-fache, besonders bevorzugt das 10 bis 30-fache.In a preferred embodiment The amination is used to avoid double addition products the primary Amine of the general formula (5) advantageously in a large excess used. The surplus of the amine of the general formula (5) to the β-halogen alcohol of the general Formula (3) is typically 5 to 200 times, preferably 5 to 50 times, particularly preferably 10 to 30 times.
Die Mischung wird auf Reaktionstemperatur erwärmt, wobei leicht flüchtige Komponenten, insbesondere niedermolekulare Amine, in der Reaktionsmischung in dem eingesetzten geschlossenen System einem Druckanstieg bewirken.The mixture is warmed to the reaction temperature, whereby volatile Components, especially low molecular weight amines, in the reaction mixture cause an increase in pressure in the closed system used.
Die Reaktion wird üblicherweise zwischen 0 °C und 400 °C durchgeführt, bevorzugt zwischen 40 °C und 200 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen 40 °C und 100°C.The reaction is common between 0 ° C and 400 ° C carried out, preferably between 40 ° C and 200 ° C, very particularly preferably between 40 ° C and 100 ° C.
Die Reaktionszeit bis zur vollständigen Umsetzung und damit Substitution des Chlorids bzw. Bromids durch das primäre Amin beträgt in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur zwischen 15 Minuten und 24 h.The response time to complete implementation and thus substitution of the chloride or bromide by the primary amine is dependent on the reaction temperature between 15 minutes and 24 h.
Die Aufarbeitung der Mischung erfolgt derart, dass nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung ein gegebenenfalls bestehender Überdruck abgelassen wird, der Rückstand durch Zugabe von Base, bevorzugt von Natronlauge, basisch gestellt wird und das Lösungsmittel abgezogen wird.The mixture is worked up such that after cooling the reaction mixture has an overpressure, if any is drained, the residue made basic by adding base, preferably sodium hydroxide solution will and the solvent is subtracted.
Das so erhaltene Gemisch aus Rohprodukt und Aminsalzen wird in einem nicht mit Wasser mischbaren und alkalistabilen Lösungsmittel, bevorzugt Methylenchlorid, Methyl-tert.butylether, tert.-Butylestern oder Toluol aufgenommen und mit Wasser gewaschen.The mixture of crude product and Amine salts are in a water-immiscible and alkali-stable Solvent, preferably methylene chloride, methyl tert-butyl ether, tert-butyl esters or toluene and washed with water.
Die organische Phase wird abgetrennt, auf konzentriert und das Rohprodukt durch aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren, insbesondere durch Umkristallisation gereinigt. Zur Umkristallisation sind Ether/Petrolether-Gemische oder EtOAc/Petrolether-Gemische, aber auch aromatische Lösungsmittel wie Toluol geeignet.The organic phase is separated off, focused on and the raw product through from the prior art known methods, in particular cleaned by recrystallization. For recrystallization, ether / petroleum ether mixtures or EtOAc / petroleum ether mixtures are but also aromatic solvents suitable as toluene.
Das nach diesem Verfahren hergestellte Rohprodukt enthält bereits < 3% Doppeladditionsprodukt. Die Umsetzung verläuft lt. HPLC quantitativ. Durch einfache Umkristallisation kann einen Abreicherung auf < 0,5% erreicht werden.The raw product produced by this process contains already <3% double addition product. The implementation is proceeding quantitative according to HPLC. By simple recrystallization one can Depletion to <0.5% can be achieved.
Gegenüber dem Stand der Technik stellt das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) eine Möglichkeit zur Verfügung, die eine effiziente und kostengünstige Herstellung von Thienyl-substituierten β-Halogenketonen ermöglicht. Die so dargestellten β-Halogenketone sind durch Reduktion in β-Halogenalkohole und durch anschließende Direktaminierung unmittelbar in sekundären Thienyl-substituierte β-Aminoalkohole überführbar. Das Gesamtverfahren stellt eine großtechnisch einfach durchführbare, ökologisch und ökonomisch interessante Möglichkeit dar diese wertvollen organischen Zwischenprodukte zu erhalten.Compared to the state of the art the inventive method for the preparation of compounds of general formula (1) possibility to disposal, which is an efficient and inexpensive Production of thienyl-substituted β-halogen ketones enables. The β-haloketones thus represented are by reduction in β-halogen alcohols and by subsequent Direct amination can be converted directly into secondary thienyl-substituted β-amino alcohols. The Overall process represents an industrial scale easy to implement, ecological and economical interesting possibility to obtain these valuable organic intermediates.
BeispieleExamples
Die folgenden Beispiele dienen der detaillierten Erläuterung der Erfindung und sind in keiner Weise als Einschränkung zu verstehen.The following examples are for detailed explanation of the invention and are in no way limiting understand.
Beispiel 1:Example 1:
In einem trockenen Kolben wird AlCl3 (162 g; 1.20 mol) in Dichlormethan (600 ml) suspendiert. Der Reaktionskolben wird im Wasserbad gekühlt. Über einen Tropftrichter wird Nitromethan (73.2 g, 1.20 mol) zugetropft und die Mischung für 1h bei RT gerührt. In einem zweiten Kolben wird Thiophen (96.0 g, 1.14 mol) und 3-Chlorpropionsäurechlorid (152 g, 1.20 mol) in Dichlormethan (100 ml) gemischt. Diese Mischung wird zur RlCl3-Lösung im ersten Kolben unter Eiskühlung getropft, sodass die Temperatur unter 20°C bleibt. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 h bei RT weitergerührt um die Reaktion zu vervollständigen. Der Ansatz wird nun unter Eiskühlung langsam in 2M Salzsäure (1200 ml) eingetropft und hydrolysiert. Die Phasen werden getrennt, die wässerige noch einmal mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (500 ml), wässeriger NaHCO3-Lösung (10%, 500 ml) und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über CaCl2 getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Nach Abziehen des Nitromethans werden 175 g (83%) 3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanon erhalten. 1H-NMR (CD2Cl2) : 6 3. 40 (2 H) , 3.90 (2 H) , 7. 10 (1 H) , 7. 65 (1 H) , 7.75 (1 H). Gehalt an 3-Chlor-l-(3-thienyl)-1-propanon 0,6% (per GC-MS).AlCl 3 (162 g; 1.20 mol) is suspended in dichloromethane (600 ml) in a dry flask. The reaction flask is cooled in a water bath. Nitromethane (73.2 g, 1.20 mol) is added dropwise via a dropping funnel and the mixture is stirred at RT for 1 h. In a second flask, thiophene (96.0 g, 1.14 mol) and 3-chloropropionic acid chloride (152 g, 1.20 mol) are mixed in dichloromethane (100 ml). This mixture is added dropwise to the RlCl 3 solution in the first flask with ice cooling so that the temperature remains below 20 ° C. After the addition has ended, the mixture is stirred at RT for a further 1 h in order to complete the reaction. The mixture is now slowly added dropwise in 2M hydrochloric acid (1200 ml) and hydrolyzed with ice cooling. The phases are separated, the aqueous extracted once more with dichloromethane (200 ml). The combined organic phases are washed with water (500 ml), aqueous NaHCO 3 solution (10%, 500 ml) and again with water. The organic phase is dried over CaCl 2 and the solvent is stripped off. After the nitromethane has been stripped off, 175 g (83%) of 3-chloro-1- (2-thienyl) -1-propanone are obtained. 1 H NMR (CD2Cl 2 ): 6 3. 40 (2 H), 3.90 (2 H), 7. 10 (1 H), 7. 65 (1 H), 7.75 (1 H). 3-Chloro-1- (3-thienyl) -1-propanone content 0.6% (by GC-MS).
Beispiel 2:Example 2:
In einem trockenen Kolben wird AlCl3 (30.0 g; 0.23 mol) in Schwefelkohlenstoff (150 ml) suspendiert. Der Reaktionskolben wird im Wasserbad gekühlt. Über einen Tropftrichter wird Nitromethan (13.7 g, 0.23 mol) zugetropft und die Mischung für 1h bei RT gerührt. Aus zwei getrennten Tropftrichtern wird parallel Thiophen (18.0 g, 0.21 mol) und 3-Chlorpropion- säurechlorid (28.4 g, 0.23 mol) zur AlCl3-Lösung im ersten Kolben unter Eiskühlung getropft, sodass die Temperatur unter 25°C bleibt. Die Zugabe wird so gestaltet, dass das stöchiometrische Verhältnis Thiophen:3-Chlorpropionsäurechlorid 1:1 eingehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 h bei RT weitergerührt um die Reaktion zu vervollständigen. Der Ansatz (Zweiphasig !) wird nun unter Eiskühlung langsam in 2M Salzsäure (225 ml) eingetropft und hydrolysiert. Dichlormethan (50 ml) wird zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die organischen Phasen wird mit Wasser (100 ml), wässeriger NaHCO3-Lösung (10%, 100 ml) und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über CaCl2 getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Nach Abziehen des Nitromethans werden 34.4 g (88 %) 3-Chlor-l-(2-thienyl)-1-propanon erhalten.AlCl 3 (30.0 g; 0.23 mol) is suspended in carbon disulfide (150 ml) in a dry flask. The reaction flask is cooled in a water bath. Nitromethane (13.7 g, 0.23 mol) is added dropwise via a dropping funnel and the mixture is stirred at RT for 1 h. Thiophene (18.0 g, 0.21 mol) and 3-chloropropionic acid chloride (28.4 g, 0.23 mol) are dripped in parallel from two separate dropping funnels to the AlCl 3 solution in the first flask with ice cooling, so that the temperature remains below 25 ° C. The addition is designed so that the stoichiometric ratio of thiophene: 3-chloropropionic acid chloride is maintained 1: 1. After the addition has ended, the mixture is stirred at RT for a further 1 h in order to complete the reaction. The mixture (two-phase!) Is then slowly added dropwise to 2M hydrochloric acid (225 ml) with ice cooling and hydrolyzed. Dichloromethane (50 ml) is added and the phases are separated. The organic phases are washed with water (100 ml), aqueous NaHCO 3 solution (10%, 100 ml) and again with water. The organic phase is dried over CaCl 2 and the solvent is stripped off. After the nitromethane has been stripped off, 34.4 g (88%) of 3-chloro-l- (2-thienyl) -1-propanone are obtained.
Beispiel 3:Example 3:
In einen 25l-Kessel werden 17,4 kg Dichlormethan und 3,54 kg AlCl3 vorgelegt. Aus der Vorlage wird ein Gemisch aus 2,12 kg Thiophen, 3,37 kg 3-Chlorpropionsäurechlorid und 2,9 kg Dichlormethan bei ca. 5°C zudosiert. Der Reaktionsansatz wird noch 1,5 h nachgerührt, dann langsam zu 28,1 kg 2M HCl gepumpt (5°C). Die Phasen werden getrennt. Die wässerige Phase wird einmal mit 6 kg Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen werden zweimal mit 11 kg Wasser gewaschen. Die organischen Phasen werden auf konzentriert. Das Produkt 3-Chlor-l-(2-thienyl)-1-propanon wird als dunkle Flüssigkeit (4,40 kg, 100 ) erhalten.17.4 kg of dichloromethane and 3.54 kg of AlCl 3 are placed in a 25 liter kettle. A mixture of 2.12 kg of thiophene, 3.37 kg of 3-chloropropionic acid chloride and 2.9 kg of dichloromethane is metered in at approximately 5 ° C. from the initial charge. The reaction mixture is stirred for a further 1.5 h, then slowly pumped to 28.1 kg of 2M HCl (5 ° C.). The phases are separated. The aqueous phase is extracted once with 6 kg of dichloromethane. The combined dichloromethane phases are washed twice with 11 kg of water. The organic phases are concentrated on. The product 3-chloro-l- (2-thienyl) -1-propanone is called Obtained dark liquid (4.40 kg, 100).
Beispiel 4:Example 4:
In einem trockenen Kolben wird AlCl3 (13.3 g; 0.10 mol) in Dichlormethan (50 ml) suspendiert. Der Reaktionskolben wird im Eisbad gekühlt. Über einen Tropftrichter wird 3-Chlorpropionsäurechlorid (12.7 g, 0.10 mol) bei T < 20°C. schließend wird Thiophen (8.00 g, 0.095 mol) zur Lösung im unter Eiskühlung getropft, sodass die Temperatur unter 20°C bleibt. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 h bei RT weitergerührt um die Reaktion zu vervollständigen. Der Ansatz wird nun unter Eiskühlung langsam in 2M Salzsäure (100 ml) eingetropft und hydrolysiert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wird mit Wasser (50 ml), wässeriger NaHCO3-Lösung (10%, 50 ml) und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über CaCl2 getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Es werden 14,5 g (87%) 3-Chlor-l-(2-thienyl)-1-propanon erhalten.AlCl 3 (13.3 g; 0.10 mol) is suspended in dichloromethane (50 ml) in a dry flask. The reaction flask is cooled in an ice bath. Using a dropping funnel, 3-chloropropionic acid chloride (12.7 g, 0.10 mol) at T <20 ° C. finally thiophene (8.00 g, 0.095 mol) is added dropwise to the solution while cooling with ice, so that the temperature remains below 20 ° C. After the addition has ended, the mixture is stirred at RT for a further 1 h in order to complete the reaction. The mixture is then slowly added dropwise to 2M hydrochloric acid (100 ml) with ice cooling and hydrolyzed. The phases are separated. The aqueous phase is extracted once with dichloromethane (25 ml). The combined organic phases are washed with water (50 ml), aqueous NaHCO 3 solution (10%, 50 ml) and again with water. The organic phase is dried over CaCl 2 and the solvent is stripped off. 14.5 g (87%) of 3-chloro-l- (2-thienyl) -1-propanone are obtained.
Vergleichbeispiel 5:Comparative example 5:
In einem trockenen Kolben wird AlCl3 (13.3 g; 0.1 mol) in Dichlormethan (50 ml) suspendiert. Der Reaktionskolben wird im Wasserbad gekühlt. Über einen Tropftrichter wird Nitromethan (6.1 g, 0.1 mol) zugetropft und die Mischung für 1h bei RT gerührt. Bei der Zugabe von Thiophen (8.0 g, 0.095 mol) zeigt. sich eine Exothermie und die Temperatur steigt von 20°C auf über 30°C. Gleichzeitig verfärbt sich die Reaktionsmischung braun und eine leichte Gasentwicklung beginnt (u. a. Schwefelwasserstoff). Im Laufe einer Stunde entsteht immer mehr braungrüner Feststoff bis letztendlich der gesamte Kolben zu einer braun-grünen, klebrigen und übelriechenden Masse erstarrt. Die geplante Zudosierung des 3-Chlorpropionsäurechlorids ist nicht mehr durchführbar, da das Thiophen offenkundig bereits zumindest zu großen Teilen zersetzt ist. Der Versuch muss an dieser Stelle abgebrochen werden.AlCl 3 (13.3 g; 0.1 mol) is suspended in dichloromethane (50 ml) in a dry flask. The reaction flask is cooled in a water bath. Nitromethane (6.1 g, 0.1 mol) is added dropwise via a dropping funnel and the mixture is stirred at RT for 1 h. When adding thiophene (8.0 g, 0.095 mol) shows. exothermic and the temperature rises from 20 ° C to over 30 ° C. At the same time, the reaction mixture turns brown and a slight gas evolution begins (including hydrogen sulfide). Over the course of an hour, more and more brown-green solid forms until the entire flask solidifies into a brown-green, sticky and foul-smelling mass. The planned addition of 3-chloropropionic acid chloride can no longer be carried out, since the thiophene has apparently already at least largely decomposed. The experiment must be stopped at this point.
Vergleichsbeispiel 6:Comparative Example 6:
In einem trockenen Kolben wird AlCl3 (13.3 g; 0.10 mol) in Dichlormethan (50 ml) suspendiert. Der Reaktionskolben wird im Wasserbad gekühlt. Über einen Tropftrichter wird Nitromethan (6.1 g, 0.10 mol) zugetropft und die Mischung für 1h bei RT gerührt, dann mit einem Eisbad abgekühlt. 3-Chlorpropionsäurechlorid (12.7 g, 0.10 mol) wird nun zugetropft. Diese Lösung wird in einen zweiten Tropftrichter überführt und zu einer Lösung von Thiophen (8.00 g, 0.095 mol) in Dichlormethan (50 ml) getropft. Mittels eines Eisbades wird die Temperatur unter 20°C gehalten. Während der Zugabe färbt sich der Ansatz bereits braun und es bildet sich zunehmend ein grün-schwarzer Niederschlag. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 h bei RT weitergerührt. Der Ansatz wird nun unter Eiskühlung langsam in 2M Salzsäure (100 ml) eingetropft und hydrolysiert. Dabei bleibt ein braun-schwarzer Feststoff zurück, der abfiltriert wird. Die Phasengrenze wird dann sichtbar. Die Phasen werden getrennt, die wässerige noch einmal mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 ml), wässeriger NaHCO3-Lösung (10%, 50 ml) und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über CaCl2 getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Nach Abziehen des Nitromethans werden 4,0 g eines braun-schwarzen Öls erhalten, das lt. NMR neben 3-Chlor-l-(2-thienyl)-1-propanon (Gehalt ca. 50 – 60%) weitere Nebenprodukte enthält. Die Rohausbeute beträgt 23% (entsprechend ca. 12-15% Reinprodukt). AlCl 3 (13.3 g; 0.10 mol) is suspended in dichloromethane (50 ml) in a dry flask. The reaction flask is cooled in a water bath. Nitromethane (6.1 g, 0.10 mol) is added dropwise via a dropping funnel and the mixture is stirred at RT for 1 h, then cooled with an ice bath. 3-chloropropionic acid chloride (12.7 g, 0.10 mol) is now added dropwise. This solution is transferred to a second dropping funnel and added dropwise to a solution of thiophene (8.00 g, 0.095 mol) in dichloromethane (50 ml). The temperature is kept below 20 ° C. by means of an ice bath. During the addition, the mixture turns brown and an increasingly green-black precipitate forms. After the addition is complete, stirring is continued for 1 h at RT. The mixture is then slowly added dropwise to 2M hydrochloric acid (100 ml) with ice cooling and hydrolyzed. This leaves a brown-black solid which is filtered off. The phase boundary is then visible. The phases are separated, the aqueous extracted once more with dichloromethane (25 ml). The combined organic phases are washed with water (50 ml), aqueous NaHCO 3 solution (10%, 50 ml) and again with water. The organic phase is dried over CaCl2 and the solvent is stripped off. After the nitromethane has been stripped off, 4.0 g of a brown-black oil are obtained which, according to NMR, contains 3-chloro-1- (2-thienyl) -1-propanone (content approx. 50-60%) and further by-products. The raw yield is 23% (corresponding to approx. 12-15% pure product).
Beispiel 7:Example 7:
8,87 kg 3-Chlor-l-(2-thienyl)-propan-1-on werden in 36,5 1 2-Propanol gelöst und auf -10°C abgekühlt. Dazu wird die Lösung von NaBH4 (0,90 kg) in verdünnter Natronlauge (8,1 1) dosiert, sodass die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Nach Zugabe wird binnen 2h auf RT erwärmt, mit NH4Cl-Lösung gequencht und das Produkt zweimal mit Dichlormethan (25 1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden salzfrei gewaschen, getrocknet und auf konzentriert. Es wurden 8,36 kg Produkt erhalten. Das Produkt besteht zu 90% aus 3-Chlor-l-(2-thienyl)-1-propanol sowie zu 10% aus 1-(2-Thienyl)-1-propanol.8.87 kg of 3-chloro-l- (2-thienyl) propan-1-one are dissolved in 36.5 l of 2-propanol and cooled to -10 ° C. For this, the solution of NaBH 4 (0.90 kg) in dilute sodium hydroxide solution (8.1 l) is dosed so that the temperature is kept below 10 ° C. After the addition, the mixture is warmed to RT within 2 h, quenched with NH 4 Cl solution and the product is extracted twice with dichloromethane (25 l). The combined organic phases were washed free of salt, dried and concentrated. 8.36 kg of product were obtained. The product consists of 90% 3-chloro-l- (2-thienyl) -1-propanol and 10% of 1- (2-thienyl) -1-propanol.
Beispiel 8:Example 8:
3-Chlor-l-(2-thienyl)-1-propanol (41.0 g, Gehalt ca. 90%) wurden in THF (100 ml) gelöst und zu wässriger Methylamin-Lösung (40%, 500 ml) gegeben. Der Ansatz wurde auf 80°C für 5 h aufgeheizt (Überdruck 3 bar). Der Ansatz wurde abgekühlt und entspannt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5N NaOH (60 ml) versetzt und das LM-Gemisch abgezogen. Der halbfeste Rückstand wurde mit Wasser und Toluol extrahiert. Die organische Phase wurde auf konzentriert und das Produkt aus Methyl-tert. butylether umkristallisiert. Es wurden 24,4 g 3-Methylamino-l(2-thienyl)-1-propanol (68 %, Reinheit > 99%) erhalten.3-chloro-l- (2-thienyl) -1-propanol (41.0 g, content approx. 90%) were dissolved in THF (100 ml) and made more aqueous Methylamine solution (40%, 500 ml). The batch was heated to 80 ° C. for 5 h (excess pressure 3 bar). The batch was cooled and relaxed. 5N NaOH (60 ml) was added to the reaction mixture and the LM mixture was drawn off. The semi-solid residue was washed with water and toluene extracted. The organic phase was concentrated on and that Product from methyl tert. recrystallized butyl ether. There were 24.4 g of 3-methylamino-l (2-thienyl) -1-propanol (68%, purity> 99%).
Beispiel 9:Example 9:
Druckverflüssigtes Methylamin (33 g, ca. 1 mol) wurde in einen Autoklaven eingewogen. Der Autoklav wurde abgekühlt (- 40°C) und 3-Chlor-l-(2-thienyl)-1-propanol (22 g, 0.12 mol) zugegeben. Der Autoklav wurde sofort verschlossen und mit 8 bar Argon beaufschlagt. Anschließend wurde auf 60 °C aufgeheizt. Nach 5 h wurde der Ansatz abgekühlt, entspannt und das Rohprodukt analysiert (27,3 g, Umsatz > 99%).Pressure-liquefied methylamine (33 g, approx. 1 mol) was weighed into an autoclave. The autoclave was cooled (-40 ° C) and 3-chloro-l- (2-thienyl) -1-propanol (22 g, 0.12 mol) was added. The autoclave was immediately sealed and 8 bar argon was applied. The mixture was then heated to 60 ° C. After 5 h the mixture was cooled, ent clamped and the raw product analyzed (27.3 g, conversion> 99%).
Der Ansatz wurde zwischen 50 ml CH2Cl2 und 20 ml HZO ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde eingedampft. Das Produkt aus der organischen Phase wurde aus Driveron umkristallisiert. Man erhielt 5,5 g g 3-Methylamino-l-(2-thienyl)-1-propanol als fast farblose Kristalle.The mixture was shaken between 50 ml CH2Cl 2 and 20 ml H Z O. The organic phase was evaporated. The product from the organic phase was recrystallized from Driveron. 5.5 g of 3-methylamino-l- (2-thienyl) -1-propanol were obtained as almost colorless crystals.
Beispiel 10:Example 10:
In einem Autoklav wird (2S)-N-methyl-l-[(trimethylsilyl)oxy]-2-thiophenpropanamin (9.7 g, 39.0 mmol; ee > 97%) in einer Mischung aus wässrigem Methylamin (41%, 125 mL) und THF (125 mL) gelöst. Der Autoklav wird verschlossen und 20 h auf 60 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 5M NaOH (14 mL) versetzt und anschließend nahezu zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Wasser (40 mL) und CH2Cl2 (30 mL) aufgenommen, die org. Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird noch zwei mal mit CH2Cl2 (jeweils 30 mL) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Umkristallisation aus MTBE. Es werden 5.5 g (32.1 mmol, 82%) (1S)-3-Methylamino-l-(2-thienyl)-1-propanol als farblose Kristalle erhalten (ee > 97%). Das Enantiomerenverhältnis bleibt bei der Reaktion erhalten.In an autoclave, (2S) -N-methyl-l - [(trimethylsilyl) oxy] -2-thiophene propanamine (9.7 g, 39.0 mmol; ee> 97%) in a mixture of aqueous methylamine (41%, 125 mL) and THF (125 mL) dissolved. The autoclave is closed and heated to 60 ° C for 20 h. The reaction mixture is mixed with 5M NaOH (14 mL) and then evaporated almost to dryness. The residue is taken up in a mixture of water (40 mL) and CH 2 Cl 2 (30 mL), the org. Phase is separated, and the aqueous phase is extracted two more times with CH 2 Cl 2 (30 mL each). The united org. Phases are freed from the solvent. The crude product is purified by recrystallization from MTBE. 5.5 g (32.1 mmol, 82%) (1S) -3-methylamino-l- (2-thienyl) -1-propanol are obtained as colorless crystals (ee> 97%). The enantiomeric ratio is retained in the reaction.
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