DE102023200788A1 - Solid lyophilisate and process for its preparation - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Lyophilisats mit den Schritten des Bereitstellens einer Suspension, die zumindest ein Lösemittel, zumindest 20 Gew.-% Matrixmaterial, zumindest ein in dem Lösemittel lösliches Bindemittel und zumindest einen Wirkstoff aufweist, des Formens der gekühlten Masse, um eine geformte Masse herzustellen, und des Gefriertrocknens der geformten Masse, um das Lyophilisat herzustellen.The invention relates to a method for producing a lyophilisate comprising the steps of providing a suspension which comprises at least one solvent, at least 20% by weight of matrix material, at least one binder soluble in the solvent and at least one active ingredient, shaping the cooled mass to produce a shaped mass, and freeze-drying the shaped mass to produce the lyophilisate.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Lyophilisat mit hoher Festigkeit, insbesondere in Form einer Schmelztablette, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung. Das Lyophilisat zeichnet sich insbesondere dadurch aus, dass es nicht wärmebehandelt ist und deshalb z.B. termperaturempfindliche Substanzen und/oder lebende Mikroorganismen in einer tablettenähnlichen festen Form enthalten kann.The present invention relates to a lyophilisate with high strength, in particular in the form of a meltable tablet, and a process for its production. The lyophilisate is characterized in particular by the fact that it is not heat-treated and can therefore contain, for example, temperature-sensitive substances and/or living microorganisms in a tablet-like solid form.
Es ist bekannt, Kompaktat-Tabletten durch Pressen herzustellen. Dazu wird ein Wirkstoff mit verschiedenen Hilfsstoffen wie z.B. Füllmittel, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel und/oder Schmiermittel gemischt oder granuliert und zu einer Tablette verpresst. Üblicherweise sind diese Tabletten nicht orodispersibel. So beträgt die Zerfallszeit zweier beispielhafter kommerzieller Lutschtabletten mit probiotischen Mikroorganismen beispielsweise ca. 7 min bzw. 12,5 min bei einer Tablettenporosität von 23% bzw. 9% und Zugfestigkeiten von 1,3 MPa bzw. 1,4 MPa.It is known to produce compacted tablets by pressing. To do this, an active ingredient is mixed with various excipients such as fillers, binders, disintegrants and/or lubricants or granulated and pressed into a tablet. These tablets are usually not orodispersible. For example, the disintegration time of two exemplary commercial lozenges with probiotic microorganisms is approximately 7 minutes and 12.5 minutes, respectively, with a tablet porosity of 23% and 9%, respectively, and tensile strengths of 1.3 MPa and 1.4 MPa, respectively.
Die
Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass temperatur- und druck- bzw. scherempfindliche Wirkstoffe wie z.B. lebende Mikroorganismen nicht ohne weiteres verarbeitet werden können. Dies gilt auch für Tabletten, die Lyophilisate als Inhaltsstoffe enthalten, da die im Lyophilisat noch intakten Mikroorganismen während des Zerkleinerns zu einem pulverförmigen Zwischenprodukt sowie durch das Verpressen an Viabilität einbüßen können.This process has the disadvantage that active ingredients that are sensitive to temperature, pressure or shear, such as living microorganisms, cannot be processed easily. This also applies to tablets that contain lyophilisates as ingredients, since the microorganisms that are still intact in the lyophilisate can lose viability during the crushing to form a powdery intermediate product and during the pressing process.
Pharmazeutisch anwendbare Lyophilisate, hier auch als Einzeldosislyophilisate bzw. Schmelztabletten bezeichnet, sind Formulierungen, die sich durch eine besonders schnelle Freisetzung der darin enthaltenen Wirkstoffe auszeichnen. Dadurch sind diese Lyophilisate zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen an Menschen, die unter Schluckbeschwerden leiden, besonders geeignet. Auch ist, im Gegensatz zu Tabletten, wegen des schnellen Zerfalls im Mund, des schnellen, reflexartigen Abschluckens der entstandenen Flüssigkeit und der ggf. schnellen Resorption des Wirkstoffs über die Mundschleimhäute ein nachträgliches Ausspucken eines Lyophilisats nicht möglich, sodass die Wirkstoffverabreichung nach Gabe eines Lyophilisats sichergestellt ist. Durch die Auflösung des Lyophilisats direkt im Mund muss es nicht als feste Dosiseinheit geschluckt werden, sondern kann ohne Wasser eingenommen werden und ist deshalb auch zur Einnahme im Liegen und zur Verabreichung von im Mund-Rachen-Raum wirkenden Wirkstoffen geeignet.Pharmaceutically applicable lyophilisates, also referred to here as single-dose lyophilisates or meltable tablets, are formulations that are characterized by a particularly rapid release of the active ingredients they contain. This makes these lyophilisates particularly suitable for the oral administration of active ingredients to people who suffer from swallowing difficulties. In contrast to tablets, it is also not possible to spit out a lyophilisate afterwards due to the rapid disintegration in the mouth, the rapid, reflex-like swallowing of the resulting liquid and the possible rapid absorption of the active ingredient through the oral mucosa, so that the active ingredient is administered after administration of a lyophilisate. As the lyophilisate dissolves directly in the mouth, it does not have to be swallowed as a fixed dosage unit, but can be taken without water and is therefore also suitable for taking while lying down and for administering active ingredients that act in the oropharynx.
Zur herkömmlichen Herstellung eines Lyophilisats wird der Wirkstoff einschließlich des Lösemittels eingefroren und im Anschluss wird das Lösemittel beim Gefriertrocknen entfernt. Aufgrund der niedrigen Temperaturen beim Lyophilisieren können auch temperaturempfindliche Wirkstoffe eingesetzt werden. Die resultierenden Lyophilisate zeichnen sich durch ihre poröse Struktur und hohe Zerfallsgeschwindigkeit bei Kontakt mit Wasser aus, sind jedoch mechanisch instabil. Beispielsweise weist eine kommerzielle durch Lyophilisation hergestellte Schmelztablette eine Porosität von über 90% bei einer Zerfallszeit von wenigen Sekunden auf, ist jedoch mit einer Zugfestigkeit unterhalb von 0,1 MPa derart fragil, dass sie nicht wie klassische Kompaktat-Tabletten aus einer Blisterverpackung gedrückt werden kann, ohne dabei zerstört zu werden.For the conventional production of a lyophilisate, the active ingredient including the solvent is frozen and the solvent is then removed by freeze-drying. Due to the low temperatures during lyophilization, temperature-sensitive active ingredients can also be used. The resulting lyophilisates are characterized by their porous structure and high disintegration rate when in contact with water, but are mechanically unstable. For example, a commercial meltable tablet produced by lyophilization has a porosity of over 90% with a disintegration time of a few seconds, but with a tensile strength of less than 0.1 MPa, it is so fragile that it cannot be pressed out of a blister pack like classic compact tablets without being destroyed.
Die
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Generell haben Lyophilisate gegenüber herkömmlichen Kompaktat-Tabletten den Nachteil, dass sie eine geringe mechanische Festigkeit aufweisen. Ferner kann es bei der Verwendung von Wirkstoffen, die als große Partikel vorliegen, zu unerwünschten Sedimentierungseffekten kommen, die die Stabilität und Wirksamkeit der Lyophilisate beeinträchtigen. Lyophilisate sind zudem empfindlich gegenüber Feuchtigkeit, was normalerweise eine aufwendige Verpackung und eine schnelle Einnahme des Lyophilisats nach der Entnahme aus der Verpackung erforderlich macht. Üblicherweise kommen teure Aluminium-Sandwichmaterialien als Verpackungen für Lyophilisate zum Einsatz, die in der Handhabung schwierig sein können. Auch können herkömmliche Lyophilisate wegen ihrer mechanischen Instabilität im Gegensatz zu Kompaktat-Tabletten nicht mit einer Feuchtigkeitsbarriere oder anderen Funktionalisierungen beschichtet werden.In general, lyophilisates have the disadvantage compared to conventional compact tablets that they have low mechanical strength. Furthermore, the use of active ingredients that are present as large particles can lead to undesirable sedimentation effects that impair the stability and effectiveness of the lyophilisates. Lyophilisates are also sensitive to moisture, which normally requires complex packaging and rapid ingestion of the lyophilisate after removal from the packaging. Expensive aluminum sandwich materials are usually used as packaging for lyophilisates, which can be difficult to handle. In addition, conventional lyophilisates cannot be coated with a moisture barrier or other functionalizations due to their mechanical instability, unlike compact tablets.
Aufgabe der ErfindungObject of the invention
Der Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein Lyophilisat und ein Verfahren zu seiner Herstellung bereitzustellen, das eine hohe mechanische Festigkeit bei gleichzeitig hoher Porosität und hoher Zerfallsgeschwindigkeit aufweist, und das vorzugsweise zur Verabreichung von temperatur- und druck- bzw. scherempfindlichen Wirkstoffen wie z.B. lebenden Mikroorganismen geeignet ist.The object of the invention is to provide a lyophilisate and a process for its production which has a high mechanical strength combined with high porosity and high disintegration rate, and which is preferably suitable for the administration of temperature- and pressure- or shear-sensitive active substances such as living microorganisms.
Beschreibung der ErfindungDescription of the invention
Die Erfindung löst die Aufgabe mit den Merkmalen der Ansprüche und stellt insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines Lyophilisats bereit, das die Schritte
- - Bereitstellen einer Suspension, die zumindest ein Lösemittel, zumindest 20 Gew.-% Matrixmaterial, zumindest ein Bindemittel und zumindest einen Wirkstoff aufweist,
- - optional Fördern der Suspension entlang einer gekühlten Wand, um eine gekühlte Masse herzustellen, die eine erste Temperatur aufweist,
- - Formen der Suspension bzw. gekühlten Masse, z.B. in zumindest einer Gussform oder in einem Extruder, optional mit Temperieren auf eine zweite Temperatur, um eine geformte Masse herzustellen, und
- - Gefriertrocknen der geformten Masse, um das Lyophilisat herzustellen
- - providing a suspension comprising at least one solvent, at least 20% by weight of matrix material, at least one binder and at least one active ingredient,
- - optionally conveying the suspension along a cooled wall to produce a cooled mass having a first temperature,
- - forming the suspension or cooled mass, e.g. in at least one mould or in an extruder, optionally with tempering to a second temperature, to produce a shaped mass, and
- - Freeze-drying the formed mass to produce the lyophilisate
Das mit dem Verfahren hergestellte Lyophilisat liegt generell in der Form von Einzeldosislyophilisaten bzw. Schmelztabletten vor, die aufgrund ihrer geometrischen Abmessungen für die orale Einnahme durch den Menschen geeignet sind. Die Einzeldosislyophilisate können beliebige geeignete Formen insbesondere jede bekannte Tablettenform aufweisen, z.B. zylindrisch, ellipsoid oder prismenförmig.The lyophilisate produced by the process is generally in the form of single-dose lyophilisates or meltable tablets which, due to their geometric dimensions, are suitable for oral ingestion by humans. The single-dose lyophilisates can have any suitable shape, in particular any known tablet shape, e.g. cylindrical, ellipsoidal or prism-shaped.
Die bereitgestellte Suspension ist vorzugsweise eine wässrige Suspension. Geeignete Lösemittel sind Wasser oder wässrige Lösungen wie z.B. Salzpuffer, Alkohole, Ester, Ketone und Mischungen von zumindest zweien dieser. Vorzugsweise ist das Lösemittel pharmazeutisch akzeptabel.The suspension provided is preferably an aqueous suspension. Suitable solvents are water or aqueous solutions such as saline buffers, alcohols, esters, ketones and mixtures of at least two of these. Preferably, the solvent is pharmaceutically acceptable.
Das Matrixmaterial ist bevorzugt ausgewählt unter mikrokristalliner Zellulose (MCC), Dicalciumphosphat (DCP), Tricalciumphosphat, Tricalciumcitrat, Stärke, Lactose oder Mischungen von zumindest zweien dieser. Dabei ist generell bevorzugt, dass das Matrixmaterial eine mittlere Partikelgröße zwischen 10 µm und 300 µm aufweist.The matrix material is preferably selected from microcrystalline cellulose (MCC), dicalcium phosphate (DCP), tricalcium phosphate, tricalcium citrate, starch, lactose or mixtures of at least two of these. It is generally preferred that the matrix material has an average particle size of between 10 µm and 300 µm.
Generell ist das Matrixmaterial zu zumindest 20 Gew.-%, bevorzugt zumindest 40 Gew.-%, besonders bevorzugt zumindest 50 Gew.-%, jeweils als Anteil am Trockengewicht, in der Suspension enthalten. Denn die Versuche, die zur Erfindung führten, haben gezeigt, dass aus Suspensionen mit einem hohen Gewichtsanteil des Matrixmaterials mechanisch stabile Formulierungen als Lyophilisate hergestellt werden können, ohne dass verpresst werden muss. Gegenwärtig wird die hohe mechanische Stabilität der erfindungsgemäßen Lyophilisate darauf zurückgeführt, dass es beim Gefrieren der Suspension zur Ausbildung komplexer molekularer Vernetzungsstrukturen zwischen Matrixpartikeln durch das Bindemittel kommt, die auch beim anschließenden Gefriertrocknen als Feststoffbrücken erhalten bleiben.Generally, the matrix material is contained in the suspension to at least 20% by weight, preferably at least 40% by weight, particularly preferably at least 50% by weight, in each case as a proportion of the dry weight. The tests that led to the invention have shown that mechanically stable formulations can be produced as lyophilisates from suspensions with a high weight proportion of the matrix material without the need for compression. The high mechanical stability of the lyophilisates according to the invention is currently attributed to the fact that when the suspension is frozen, the binder forms complex molecular cross-linking structures between matrix particles, which are also retained as solid bridges during subsequent freeze-drying.
Generell ist das Matrixmaterial in dem Lösemittel im Wesentlichen ungelöst. Dies kann dadurch erreicht werden, dass die Suspension eine gesättigte Lösung des Matrixmaterials und darüber hinaus ungelöste Partikel des Matrixmaterials aufweist, oder dass das Matrixmaterial eine geringe Lösungsgeschwindigkeit im Lösemittel aufweist, oder dass das Matrixmaterial in dem Lösemittel unlöslich ist. Dabei kann insbesondere durch Absenkung der Temperatur des Lösemittels bspw. auf 5 °C die Löslichkeit des Matrixmaterials im Lösemittel reduziert werden. Vorzugsweise weist das Matrixmaterial eine Löslichkeit in dem Lösemittel von maximal 100 g/L, bevorzugt maximal 50 g/L auf.In general, the matrix material is essentially undissolved in the solvent. This can be achieved by the suspension having a saturated solution of the matrix material and also undissolved particles of the matrix material, or by the matrix material having a low dissolution rate in the solvent, or by the matrix material being insoluble in the solvent. The solubility of the matrix material in the solvent can be reduced in particular by lowering the temperature of the solvent, for example to 5 °C. The matrix material preferably has a solubility in the solvent of a maximum of 100 g/L, preferably a maximum of 50 g/L.
Vorzugsweise ist das Bindemittel ein Zucker oder Zuckeralkohol, insbesondere ausgewählt unter Trehalose, Isomalt, Mannitol, Sorbitol, Lactitol und Mischungen von zumindest zweien dieser, bevorzugt jeweils in Mischung mit Milchpulver, z.B. in einem Mischungsverhältnis Zucker/Zuckeralkohol zu Milchpulver von 1:3 bis 3:1, bevorzugt 2:1. Denn es hat sich gezeigt, dass lebende Mikroorganismen, die im erfindungsgemäßen Lyophilisat als Wirkstoff enthalten sind, in einem Bindemittel, das Trehalose aufweist oder daraus besteht, insbesondere Trehalose in einer Mischung mit Milchpulver aufweist oder daraus besteht, lebenserhaltend gefriergetrocknet werden können.Preferably, the binder is a sugar or sugar alcohol, in particular selected from trehalose, isomalt, mannitol, sorbitol, lactitol and mixtures of at least two of these, preferably in each case in a mixture with milk powder, e.g. in a mixing ratio of sugar/sugar alcohol to milk powder of 1:3 to 3:1, preferably 2:1. This is because it has been shown that living microorganisms which are contained in the lyophilisate according to the invention as an active ingredient in a binder which contains or consists of trehalose, in particular trehalose in a mixture with milk powder or consisting of trehalose, can be freeze-dried to sustain life.
Alternativ kann das Bindemittel Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Carragen, Gelatine, oder eine Mischung aus zumindest zweier dieser sein.Alternatively, the binder may be hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), polyvinylpyrrolidone (PVP), carrageenan, gelatin, or a mixture of at least two of these.
Generell sollte das Bindemittel eine gute Löslichkeit in Wasser aufweisen, um eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffs im Mund zu gewährleisten. In der Suspension liegt das Bindemittel vorzugsweise in gelöster Form vor.In general, the binding agent should be readily soluble in water to ensure rapid release of the active ingredient in the mouth. In the suspension, the binding agent is preferably in dissolved form.
In einer alternativen Ausführungsform kann das Bindemittel der in dem Lösemittel gelöste Anteil des Matrixmaterials sein, z.B. der gelöste Anteil Lactose oder Isomalt. In dieser Ausführungsform weist das Matrixmaterial in dem Lösemittel eine Löslichkeit vorzugsweise von maximal 250 g/L und mindestens 5 g/L auf, bevorzugt zwischen 25 g/L und 100 g/L auf.In an alternative embodiment, the binder can be the portion of the matrix material dissolved in the solvent, e.g. the dissolved portion of lactose or isomalt. In this embodiment, the matrix material in the solvent has a solubility of preferably a maximum of 250 g/L and at least 5 g/L, preferably between 25 g/L and 100 g/L.
Gegenwärtig wird angenommen, dass der Gesamttrockenmassegehalt bzw. die Viskosität der Suspension beim Gefrieren ausschlaggebend für die Stabilität des resultierenden Lyophilisats ist, sodass ein geringerer Gehalt an Matrixmaterial von einem höheren Gehalt an Bindemittel ausgeglichen werden kann und umgekehrt.It is currently believed that the total dry matter content or the viscosity of the suspension during freezing is crucial for the stability of the resulting lyophilisate, so that a lower content of matrix material can be compensated by a higher content of binder and vice versa.
Der Wirkstoff kann in Form von ungelösten Partikeln, insbesondere in Form von Nanopartikeln, oder in zumindest teilweise gelöster Form in der Suspension vorliegen. Generell kann der Wirkstoff zumindest ein oral verabreichbarer pharmazeutischer Wirkstoff und/oder zumindest ein Nahrungsergänzungsmittel sein. Insbesondere kann der Wirkstoff ACE-Inhibitoren, Analgetika, Antiarrhytmetika, Antibiotika, Antidiabetika, Antihistaminika, Antihypertensiva, Antikoagulanzien, Antikonvulsiva, Antimykotika, Antipsychotika, Antitussiva, Betablocker, Betäubungsmittel, Diuretika, Hormone, Psychopharmaka oder Vasopressoren wie Benzapril, Fentanil, Propafenon, Beta-Laktam-Antibiotika, Glibenclamid, Cetirizin, Candesartan, Rivaroxaban, Eslicarbazepin, Fluconazol, Bromperidol, Codein, Metoprolol, Buprenorphin, Hydrochlorothiazid, Melatonin, Escitalopram und Adrenalin, und Mischungen dieser umfassen oder daraus bestehen. Alternativ oder zusätzlich kann der Wirkstoff Spurenelemente, Vitamine, pflanzliche oder tierische Fette, Proteine, Peptide oder Aminosäuren, pflanzliche Extrakte oder Nukleinsäuren aufweisen. Der Wirkstoff kann auch beschichtet und/oder in Form von Pellets vorliegen, sodass die Freisetzung zu verschiedenen Zeitpunkten erfolgen kann, wie etwa in MUPS-Formulierungen.The active ingredient can be in the form of undissolved particles, in particular in the form of nanoparticles, or in at least partially dissolved form in the suspension. In general, the active ingredient can be at least one orally administrable pharmaceutical active ingredient and/or at least one dietary supplement. In particular, the active ingredient can comprise or consist of ACE inhibitors, analgesics, antiarrhythmics, antibiotics, antidiabetics, antihistamines, antihypertensives, anticoagulants, anticonvulsants, antimycotics, antipsychotics, antitussives, beta-blockers, narcotics, diuretics, hormones, psychotropic drugs or vasopressors such as benzapril, fentanil, propafenone, beta-lactam antibiotics, glibenclamide, cetirizine, candesartan, rivaroxaban, eslicarbazepine, fluconazole, bromperidol, codeine, metoprolol, buprenorphine, hydrochlorothiazide, melatonin, escitalopram and adrenaline, and mixtures thereof. Alternatively or additionally, the active ingredient can contain trace elements, vitamins, vegetable or animal fats, proteins, peptides or amino acids, vegetable extracts or nucleic acids. The active ingredient can also be coated and/or in the form of pellets so that release can occur at different times, such as in MUPS formulations.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Wirkstoff Mikroorganismen oder besteht daraus, z.B. probiotische Bakterienkulturen, als Lysat oder bevorzugt in lebender Form.In a preferred embodiment, the active ingredient comprises or consists of microorganisms, e.g. probiotic bacterial cultures, as a lysate or preferably in living form.
Vorzugsweise ist der Wirkstoff zu zumindest 5 Gew.-%, bevorzugter zumindest 10 Gew.-% oder zumindest 20 Gew.-%, gemessen am Trockengewicht des Lyophilisats, in dem Lyophilisat enthalten. Denn es hat sich gezeigt, dass mit dem Verfahren Lyophilisate mit höherem Wirkstoffgehalt hergestellt werden können, die mechanisch stabil sind und kurze Zerfallszeiten aufweisen.Preferably, the active ingredient is contained in the lyophilisate to an extent of at least 5% by weight, more preferably at least 10% by weight or at least 20% by weight, measured on the dry weight of the lyophilisate. This is because it has been shown that the process can be used to produce lyophilisates with a higher active ingredient content that are mechanically stable and have short disintegration times.
Optional kann die Suspension zusätzlich zumindest ein Zerfallshilfsmittel, zumindest einen Farbstoff und/oder zumindest ein Aroma aufweisen, z.B. ausgewählt aus PVP, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumstärkeglycolat, Crospovidon, natürlichen Farbstoffen wie E 160a, E 163, E 162, E120, E 160c, E 100, synthetischen Farbstoffen wie E 102, E 110, E 122, E 124, E 129, E 104, E 132, E 142, anorganischen Pigmenten wie E 172, E 171, Lebensmittelaromen wie Apfel, Erdbeere, Blutorange, Brombeere, Cranberry, Grapefruit, Himbeere, Johannisbeere, Kirsche, Limette, Vanille, Waldmeister, Zitrone, und Mischungen von zumindest zweien dieser.Optionally, the suspension can additionally comprise at least one disintegrant, at least one colorant and/or at least one flavoring, e.g. selected from PVP, sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, crospovidone, natural colors such as E 160a, E 163, E 162, E120, E 160c, E 100, synthetic colors such as E 102, E 110, E 122, E 124, E 129, E 104, E 132, E 142, inorganic pigments such as E 172, E 171, food flavorings such as apple, strawberry, blood orange, blackberry, cranberry, grapefruit, raspberry, currant, cherry, lime, vanilla, woodruff, lemon, and mixtures of at least two of these.
Die Suspension wird generell durch Mischen des Bindemittels mit dem Lösemittel, Matrixmaterial, Wirkstoff, und optional zusätzlichen Bestandteilen hergestellt. Vorzugsweise wird zunächst das Bindemittel mit dem Lösemittel und optional weiteren Bestandteilen gemischt, um eine erste Vormischung herzustellen, anschließend der Wirkstoff zugegeben und gemischt, um eine zweite Vormischung herzustellen, und schließlich das Matrixmaterial zugegeben und erneut gemischt, um die Suspension herzustellen. Dabei ist das Gew.-Mischungsverhältnis aus Bindemittel und Lösemittel zwischen 1:1 und 1:10, z.B. im Fall von Zuckern/Zuckeralkoholen vorzugsweise 1:1,5. Weiterhin ist das Gew.-Mischungsverhältnis der Trockenmassen aus erster Vormischung und Wirkstoff zwischen 10:1 und 1:2, z.B. im Fall von Mikroorganismen als Wirkstoff bevorzugt 1:1, und ist das Gew.-Mischungsverhältnis der Trockenmassen aus zweiter Vormischung und Matrixmaterial zwischen 5:1 und 1:4, bevorzugt 1:1, was 50 Gew.-% Matrixmaterial entspricht.The suspension is generally prepared by mixing the binder with the solvent, matrix material, active ingredient, and optionally additional components. Preferably, the binder is first mixed with the solvent and optionally other components to produce a first premix, then the active ingredient is added and mixed to produce a second premix, and finally the matrix material is added and mixed again to produce the suspension. The weight mixing ratio of binder and solvent is between 1:1 and 1:10, e.g. in the case of sugars/sugar alcohols preferably 1:1.5. Furthermore, the weight mixing ratio of the dry masses of the first premix and active ingredient is between 10:1 and 1:2, e.g. in the case of microorganisms as active ingredient preferably 1:1, and the weight mixing ratio of the dry masses of the second premix and matrix material is between 5:1 and 1:4, preferably 1:1, which corresponds to 50% by weight of matrix material.
Das optionale Fördern im Verfahren erfolgt entlang einer gekühlten Wand, vorzugsweise durch schrittweises oder kontinuierliches Abschaben von der gekühlten Wand oder durch Rühren in einem gekühlten Behälter, oder z.B. im Innenraum eines Extruders mit gekühlter Innenwand. Dabei wird die Suspension bzw. Masse bis auf eine erste Temperatur gekühlt.The optional conveying in the process takes place along a cooled wall, preferably by stepwise or continuous scraping from the cooled wall or by stirring in a cooled container, or e.g. in the interior of an extruder with a cooled inner wall. The suspension or mass is cooled to a first temperature.
Die erste Temperatur, die die gekühlte Masse am Ende des optionalen Verfahrensschritts aufweist, liegt generell unterhalb des Gefrierpunkts des Lösemittels, insbesondere des reinen Lösemittels, vorzugsweise jedoch oberhalb des Gefrierpunkts der Suspension, z.B. 5 °C unterhalb der Gefriertemperatur des Lösemittels aber z.B. 10 °C oberhalb des Gefrierpunkts der Suspension bzw. der aus Lösemittel und gelöstem Bindemittel bestehenden Phase der Suspension. Denn die Suspension enthält gefrierpunktsenkende Mittel, sodass der Gefrierpunkt des Lösemittels vom Gefrierpunkt der Suspension abweicht. Bei den Versuchen, die zur Erfindung führten, wurde festgestellt, dass unter diesen Bedingungen die Suspension fließfähig und formbar war, sofern sie beim Kühlen bewegt wurde, z.B. in einer Eismaschine oder in einem gekühlten Extruder. Gegenwärtig wird dies darauf zurückgeführt, dass mit fortschreitender Temperaturabsenkung ein zunehmender Anteil des in der Suspension enthaltenen Lösemittels gefriert und nicht unmittelbar das gesamte Lösemittel beim Unterschreiten der Gefriertemperatur des reinen Lösemittels. In den ungefrorenen Bereichen kommt es bei Bewegung zur Aufkonzentrierung der im Lösemittel gelösten Stoffe, was zu einer weiteren Gefrierpunktserniedrigung führt. Die gebildeten Kristallstrukturen werden durch die Bewegung kontinuierlich zerkleinert, wodurch das Ausbilden einer starren Masse weiter verzögert wird. Es wurde gefunden, dass eine geförderte und gekühlte Masse während des anschließenden Formens innerhalb kurzer Zeit vollständig erstarrt, insbesondere innerhalb eines Erstarrungszeitraums von maximal 5 min, maximal 2 min oder maximal 1 min.The first temperature that the cooled mass has at the end of the optional process step is generally below the freezing point of the solvent, in particular of the pure solvent, but preferably above the freezing point of the suspension, e.g. 5 °C below the freezing temperature of the solvent but e.g. 10 °C above the freezing point of the suspension or of the phase of the suspension consisting of solvent and dissolved binder. This is because the suspension contains freezing point-lowering agents, so that the freezing point of the solvent differs from the freezing point of the suspension. In the tests that led to the invention, it was found that under these conditions the suspension was flowable and malleable, provided it was moved during cooling, e.g. in an ice cream machine or in a cooled extruder. At present, this is attributed to the fact that as the temperature continues to drop, an increasing proportion of the solvent contained in the suspension freezes and not immediately all of the solvent when the temperature falls below the freezing temperature of the pure solvent. In the unfrozen areas, the substances dissolved in the solvent are concentrated during movement, which leads to a further reduction in the freezing point. The crystal structures formed are continuously broken down by the movement, which further delays the formation of a rigid mass. It has been found that a conveyed and cooled mass solidifies completely within a short time during subsequent shaping, in particular within a solidification period of a maximum of 5 minutes, a maximum of 2 minutes or a maximum of 1 minute.
Vorzugsweise erfolgt das Fördern und Kühlen im optionalen Verfahrensschritt in einem Behälter mit gekühlter Wand, ähnlich wie beim Herstellen von Speiseeis. Der Behälter kann z.B. Teil einer Eismaschine, insbesondere ein Freezer, oder ein Extruder sein. Die gekühlte Wand ist vorzugsweise auf eine Wandtemperatur unterhalb von -10 °C, bevorzugt zwischen - 30 °C und -10 °C gekühlt, bevorzugter zwischen -25 °C und -15 °C, z.B. auf -20 °C. Die Produkttemperatur bleibt während dieses optionalen Verfahrensschritts höher als die oder gleich der Wandtemperatur. Hierdurch wird sichergestellt, dass ein ausreichender Anteil ungefrorenen Lösemittels in der Suspension verbleibt und die Masse förderfähig bleibt. Begünstigt wird dies durch die bei der Kristallisation des Lösemittels freiwerdende Wärme. Erst wenn das ganze Lösemittel erstarrt ist, sinkt die Produkttemperatur auf die Wandtemperatur ab, wobei das Fördern dann erheblich höherer Kräfte bedarf und nicht der erfindungsgemäßen Verfahrensgestaltung entspricht. Entsprechend ist die erste Temperatur, die die gekühlte Masse im Anschluss an das Fördern aufweist, eine Temperatur oberhalb der Temperatur der gekühlten Wand, bevorzugt eine Temperatur im Bereich unterhalb von -5 °C, bevorzugt zwischen -25 °C und -5 °C, bevorzugter zwischen -20 °C und -10 °C, z.B. -15 °C.Preferably, the conveying and cooling in the optional process step takes place in a container with a cooled wall, similar to the production of ice cream. The container can be part of an ice cream machine, in particular a freezer, or an extruder, for example. The cooled wall is preferably cooled to a wall temperature below -10 °C, preferably between -30 °C and -10 °C, more preferably between -25 °C and -15 °C, e.g. to -20 °C. The product temperature remains higher than or equal to the wall temperature during this optional process step. This ensures that a sufficient proportion of unfrozen solvent remains in the suspension and that the mass remains conveyable. This is facilitated by the heat released during the crystallization of the solvent. Only when all of the solvent has solidified does the product temperature drop to the wall temperature, whereby conveying then requires considerably higher forces and does not correspond to the process design according to the invention. Accordingly, the first temperature that the cooled mass has following conveying is a temperature above the temperature of the cooled wall, preferably a temperature in the range below -5 °C, preferably between -25 °C and -5 °C, more preferably between -20 °C and -10 °C, e.g. -15 °C.
Durch das optionale Fördern und gleichzeitige Kühlen hat das Verfahren den weiteren Vorteil, dass die resultierende gekühlte Masse homogener ist und insbesondere weniger sedimentierte Partikel aufweist als ohne Fördern, sodass auch aus einer Suspension, die eine Viskosität von maximal 1000 mPas aufweist, z.B. eine Viskosität von maximal 500 mPas, maximal 200 mPas, maximal 100 mPas, maximal 50 mPas oder maximal 20 mPas, mechanisch stabiles Lyophilisat hergestellt werden kann, ohne dass innerhalb des Erstarrungszeitraums der Suspension die darin enthaltenen Partikel sedimentieren. Dabei ist generell eine Viskosität der Suspension von zumindest 10 mPas erforderlich, um mit dem Verfahren ein Lyophilisat mit hoher Festigkeit zu erhalten. Denn es wird gegenwärtig davon ausgegangen, dass aus einer Suspension, deren Partikel zu einem nicht vernachlässigbaren Anteil sedimentiert sind, kein Lyophilisat mit hoher mechanischer Festigkeit erzeugt werden kann.The optional conveying and simultaneous cooling gives the process the additional advantage that the resulting cooled mass is more homogeneous and, in particular, has fewer sedimented particles than without conveying, so that mechanically stable lyophilisate can be produced from a suspension that has a viscosity of maximum 1000 mPas, e.g. a viscosity of maximum 500 mPas, maximum 200 mPas, maximum 100 mPas, maximum 50 mPas or maximum 20 mPas, without the particles contained therein sedimenting within the solidification period of the suspension. In general, a viscosity of the suspension of at least 10 mPas is required in order to obtain a lyophilisate with high strength using the process. This is because it is currently assumed that a lyophilisate with high mechanical strength cannot be produced from a suspension in which a non-negligible proportion of the particles has sedimented.
Generell ist die Viskosität der Suspension durch rheometrische Messung bestimmbar. Für die Zwecke der Erfindung wurden alle Viskositäten bei einer Temperatur von 20 °C und einer Scherrate von 0,1 s-1 in einem Rotationsrheometer (MCR 302, Anton Paar Germany GmbH) mit konzentrischem Zylindersystem gemessen.In general, the viscosity of the suspension can be determined by rheometric measurement. For the purposes of the invention, all viscosities were measured at a temperature of 20 °C and a shear rate of 0.1 s -1 in a rotational rheometer (MCR 302, Anton Paar Germany GmbH) with a concentric cylinder system.
In einer alternativen Ausführungsform kann das Verfahren ohne Fördern entlang einer gekühlten Wand ablaufen. In dieser Ausführungsform muss jedoch, um ein erfindungsgemäß stabiles Lyophilisat zu erzeugen, die Suspension eine Viskosität von zumindest 500 mPas, bevorzugt zumindest 1000 mPas aufweisen. Gegenwärtig wird angenommen, dass dann die Viskosität der Suspension ausreichend hoch ist, um ein Sedimentieren von Partikeln während des Formens bis zum Erstarren der Suspension im Wesentlichen zu vermeiden, sodass nach dem Gefriertrocknen ein mechanisch stabiles Lyophilisat erhalten wird. Gegenwärtig wird davon ausgegangen, dass das Fördern nicht erforderlich ist, wenn während eines Erstarrungszeitraums von maximal 5 min, maximal 10 min oder maximal 15 min ein vernachlässigbarer Anteil von z.B. weniger als 5 % der in der Suspension enthaltenen Partikel sedimentiert.In an alternative embodiment, the process can proceed without conveying along a cooled wall. In this embodiment, however, in order to produce a lyophilizate that is stable according to the invention, the suspension must have a viscosity of at least 500 mPas, preferably at least 1000 mPas. It is currently assumed that the viscosity of the suspension is then sufficiently high to substantially prevent sedimentation of particles during molding until the suspension solidifies, so that a mechanically stable lyophilizate is obtained after freeze-drying. It is currently assumed that conveying is not necessary if during a solidification period of maximum 5 min, maximum 10 min or maximum 15 min a negligible proportion of e.g. less than 5 % of the particles contained in the suspension sediments.
Optional erfolgt das optionale Fördern mit Eintragen von Gas, insbesondere Luft oder z.B. Inertgas, in die zu kühlende Masse, sodass die gekühlte Masse im Anschluss an das Fördern einen Gasaufschlag von zumindest 10 Vol.-%, z.B. bis zu 50 Vol.-%, jeweils im Verhältnis zum Volumen der gekühlten Masse ohne Gasaufschlag, aufweist. Dies ist vorteilhaft, da die resultierende gekühlte Masse und das Lyophilisat bei höherem Gasaufschlag auch eine höhere Porosität aufweisen und deshalb bei der Anwendung schneller zerfallen.Optional conveying is carried out by introducing gas, in particular air or e.g. inert gas, into the mass to be cooled, so that the cooled mass after conveying has a gas imprint of at least 10 vol.%, e.g. up to 50 vol.%, in each case in relation to the volume of the cooled mass without gas imprint. This is advantageous because the resulting cooled mass and the lyophilisate also have a higher porosity with a higher gas imprint and therefore disintegrate more quickly during use.
Optional erfolgt das optionale Fördern bei reduziertem Druck. Dadurch wird das noch ungefrorene Lösemittel teilweise entfernt, wodurch eine höhere Porosität des Lyophilisats erreicht werden kann als bei unter Normaldruck durchgeführtem Fördern. Dies wird gegenwärtig darauf zurückgeführt, dass das in der Unterdruckumgebung verdampfende Lösemittel Blasen in der Suspension erzeugt, die zu einer vergrößerten Porosität und spezifischen Oberfläche des daraus resultierenden Lyophilisats führen.Optional conveying is carried out at reduced pressure. This partially removes the still unfrozen solvent, which allows a higher porosity of the lyophilisate to be achieved than with conveying carried out under normal pressure. This is currently attributed to the fact that the solvent evaporating in the negative pressure environment creates bubbles in the suspension, which lead to an increased porosity and specific surface area of the resulting lyophilisate.
Die gekühlte Masse, die durch das optionale Fördern erhalten wird, zeichnet sich durch eine cremige bis pastöse Konsistenz aus und ist pumpfähig. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass temperatur- und/oder druckempfindliche Bestandteile der Suspension durch das Fördern und gleichzeitige Kühlen, insbesondere durch das Abschaben von einer gekühlten Behälterwand, nicht zerstört werden und selbst lebende Mikroorganismen in der gekühlten Masse lebensfähig bleiben und im weiteren Verfahren unter Erhalt der Viabilität der Mikroorganismen lyophilisiert werden können und aus dem mit dem Verfahren hergestellten Lyophilisat schnell freigesetzt werden.The cooled mass obtained by the optional conveying is characterized by a creamy to pasty consistency and is pumpable. Surprisingly, it has been shown that temperature and/or pressure-sensitive components of the suspension are not destroyed by conveying and simultaneous cooling, in particular by scraping off a cooled container wall, and even living microorganisms remain viable in the cooled mass and can be lyophilized in the further process while maintaining the viability of the microorganisms and are quickly released from the lyophilisate produced by the process.
Im anschließenden Verfahrensschritt wird die Suspension, bzw. in der Ausführungsform mit Fördern die gekühlte Masse, geformt, z.B. durch Einfüllen in zumindest eine Gussform oder durch Austreten aus einem Extruder. Optional wird dabei bis auf eine zweite Temperatur temperiert, um eine geformte Masse herzustellen. Die zweite Temperatur ist generell eine Temperatur unterhalb des Gefrierpunkts der Suspension bzw. der gekühlten Masse, vorzugsweise zumindest 5 °C unterhalb des Gefrierpunkts der Suspension, z.B. eine Temperatur zwischen -80 °C und -15 °C, bevorzugt zwischen -55 °C und -20 °C, z.B. -25 °C.In the subsequent process step, the suspension or, in the embodiment with conveying, the cooled mass, is shaped, e.g. by filling it into at least one mold or by exiting an extruder. Optionally, it is tempered to a second temperature in order to produce a shaped mass. The second temperature is generally a temperature below the freezing point of the suspension or the cooled mass, preferably at least 5 °C below the freezing point of the suspension, e.g. a temperature between -80 °C and -15 °C, preferably between -55 °C and -20 °C, e.g. -25 °C.
Während des Formens mit optionalem Temperieren ist die gekühlte Masse insbesondere nach dem Formen in Ruhe, z.B. ohne Einwirkung von Scherkräften, und erstarrt vollständig innerhalb des Erstarrungszeitraums. Generell ist der Erstarrungszeitraum ein Zeitraum von maximal 15 min, bevorzugt maximal 10 min, bevorzugter maximal 5 min. Optional erfolgt das Formen beim Kühlen der Masse in einem Extruder allein durch Schneiden des aus dem Extruder austretenden Extrudats zu Extrudatstücken mit deren anschließendem Gefriertrocknen und optional daran anschließendem Beschichten.During molding with optional tempering, the cooled mass is at rest, especially after molding, e.g. without the effect of shear forces, and solidifies completely within the solidification period. In general, the solidification period is a maximum of 15 minutes, preferably a maximum of 10 minutes, more preferably a maximum of 5 minutes. Optionally, molding is carried out when cooling the mass in an extruder simply by cutting the extrudate emerging from the extruder into extrudate pieces, followed by freeze-drying and optionally coating.
Das Formen erfolgt bevorzugt in Stücke mit einem Volumen im Bereich zwischen 50 bis 2000 µL, bevorzugt zwischen 100 und 1750 µL, bevorzugter zwischen 200 und 1500 µL, z.B. 750 µL.The shaping is preferably carried out into pieces with a volume in the range between 50 to 2000 µL, preferably between 100 and 1750 µL, more preferably between 200 and 1500 µL, e.g. 750 µL.
In der Ausführungsform, in der das Formen das Einfüllen in zumindest eine Gussform umfasst, ist die zumindest eine Gussform bevorzugt in einer Anordnung mit einer Vielzahl von Gussformen enthalten, z.B. in einer Platte mit einer Vielzahl von Sackbohrungen, optional eine Lochscheibe mit passender, bevorzugt planer Bodenplatte. Vorteilhaft sind Gussformen mit wärmeleitender Wandung, z.B. Gussformen aus Aluminium oder anderen Metallen, vorzugsweise mit hydrophober Oberfläche z.B. aus Polytetrafluorethylen, um ein Anhaften der geformten Masse an der Wandung zu vermeiden.In the embodiment in which the molding comprises filling into at least one mold, the at least one mold is preferably contained in an arrangement with a plurality of molds, e.g. in a plate with a plurality of blind holes, optionally a perforated disk with a matching, preferably flat base plate. Molds with heat-conducting walls are advantageous, e.g. molds made of aluminum or other metals, preferably with a hydrophobic surface, e.g. made of polytetrafluoroethylene, in order to prevent the molded mass from adhering to the wall.
Alternativ kann das Formen das Austreten aus einem Extruder umfassen oder daraus bestehen, z.B. aus einer gekühlten Düse, z.B. mit kontinuierlichem Austreten von Masse aus dem Extruderauslass und periodischem Schneiden oder Abtrennen von Stücken der Masse. Alternatively, forming may include or consist of exiting from an extruder, e.g. from a cooled nozzle, e.g. with continuous exit of mass from the extruder outlet and periodic cutting or severing of pieces of the mass.
Das optionale Temperieren während des Formens erfolgt bevorzugt durch Anordnen der gekühlten Masse während und/oder nach dem Formen in einem gekühlten Behälter, z.B. in einer Kühlzelle oder Gefriertrocknungsanlage.The optional tempering during forming is preferably carried out by placing the cooled mass during and/or after forming in a cooled container, e.g. in a cold storage room or freeze-drying system.
Vorzugsweise ist die zweite Temperatur niedriger als die erste Temperatur, wobei in dieser Ausführungsform das Verfahren den Vorteil hat, dass das Absenken der Temperatur während des Erstarrens der Suspension dem Sedimentieren der darin enthaltenen Partikel entgegenwirkt. Alternativ kann die zweite Temperatur genauso hoch oder höher sein als die erste Temperatur, solange sie unterhalb des Gefrierpunktes der Suspension liegt. Die zweite Temperatur unterscheidet sich vorzugsweise um zumindest 5 °C von der ersten Temperatur.Preferably, the second temperature is lower than the first temperature, in which embodiment the method has the advantage that the lowering of the temperature during the solidification of the suspension counteracts the sedimentation of the particles contained therein. Alternatively, the second temperature can be as high or higher than the first temperature, as long as it is below the freezing point of the suspension. The second temperature preferably differs by at least 5 °C from the first temperature.
Im Anschluss an das Formen wird die geformte Masse gefriergetrocknet, um das Lyophilisat herzustellen. Das Gefriertrocknen kann in dafür vorgesehenen herkömmlichen Geräten, insbesondere innerhalb oder außerhalb von Gussformen erfolgen. Dabei ist bevorzugt, dass das Gefriertrocknen bei einem Druck von maximal 1 mbar erfolgt und die Temperatur während des Gefriertrocknens schrittweise oder kontinuierlich erhöht wird, z.B. bis auf maximal 30 °C.After molding, the molded mass is freeze-dried to produce the lyophilisate. Freeze-drying can be carried out in conventional devices designed for this purpose, in particular inside or outside of molds. It is preferred that freeze-drying takes place at a pressure of no more than 1 mbar and that the temperature is increased gradually or continuously during freeze-drying, e.g. up to a maximum of 30 °C.
Weiter ist bevorzugt, dass das Gefriertrocknen in einem ersten Schritt, auch als Primärtrocknung bezeichnet, bei einem Vakuumdruck von maximal 0,5 mbar, z.B. bei 0,22 mbar erfolgt und die Temperatur kontinuierlich bis auf 20 °C erhöht wird, und in einem zweiten Schritt, auch als Sekundärtrocknung bezeichnet, bei einem Vakuumdruck von maximal 0,05 mbar, z.B. bei 0,01 mbar, und einer Temperatur von 25 °C erfolgt.It is further preferred that the freeze-drying takes place in a first step, also referred to as primary drying, at a vacuum pressure of maximum 0.5 mbar, e.g. at 0.22 mbar, and the temperature is continuously increased up to 20 °C, and in a second step, also referred to as secondary drying, at a vacuum pressure of maximum 0.05 mbar, e.g. at 0.01 mbar, and a temperature of 25 °C.
Generell erfolgt das Verfahren ohne Pressen, wie dies z.B. bei der Herstellung von Tabletten üblich ist, und vorzugsweise außerdem ohne Erwärmen bis auf eine Temperatur oberhalb von 25 °C. Dadurch haben das Verfahren und die damit herstellbaren Lyophilisate den Vorteil, dass auch druck- und bevorzugt temperaturempfindliche Wirkstoffe wie beispielsweise lebende Mikroorganismen eingesetzt werden können, ohne bei der Herstellung ihre Wirksamkeit zu verlieren, z.B. durch Denaturierung und/oder chemischen Zerfall.In general, the process is carried out without pressing, as is usual in the manufacture of tablets, for example, and preferably also without heating to a temperature above 25 °C. This means that the process and the lyophilisates that can be produced with it have the advantage that active ingredients that are sensitive to pressure and preferably temperature, such as living microorganisms, can also be used without losing their effectiveness during production, e.g. through denaturation and/or chemical decomposition.
Die Erfindung betrifft außerdem Lyophilisate, die mit dem Verfahren erhältlich sind. Diese Lyophilisate zeichnen sich durch eine hohe mechanische Stabilität bei gleichzeitig hoher Porosität und geringer Zerfallszeit aus.The invention also relates to lyophilisates that can be obtained using the process. These lyophilisates are characterized by high mechanical stability combined with high porosity and a short disintegration time.
Die erfindungsgemäßen, mit dem Verfahren erhältlichen Lyophilisate, auch als Einzeldosislyophilisate oder Schmelztabletten bezeichnet, weisen eine Porosität im Bereich zwischen 20 und 75 %, bevorzugt im Bereich zwischen 40 und 70 %, bevorzugter im Bereich zwischen 50 und 65 % auf. Durch die hohe Porosität der Lyophilisate wird ein schneller Zerfall bei Kontakt mit Wasser erreicht, z.B. eine Zerfallszeit von maximal 3 min, bevorzugt maximal 1 min, bevorzugter maximal 30 s, bestimmbar mit dem Test gemäß Arzneibuchvorschrift Ph. Eur. 10.6/2.9.1.The lyophilisates according to the invention that can be obtained using the process, also referred to as single-dose lyophilisates or meltable tablets, have a porosity in the range between 20 and 75%, preferably in the range between 40 and 70%, more preferably in the range between 50 and 65%. The high porosity of the lyophilisates results in rapid disintegration on contact with water, e.g. a disintegration time of a maximum of 3 minutes, preferably a maximum of 1 minute, more preferably a maximum of 30 seconds, which can be determined using the test according to Pharmacopoeia Regulation Ph. Eur. 10.6/2.9.1.
Wegen ihrer kurzen Zerfallszeit haben die erfindungsgemäßen Lyophilisate den Vorteil, dass sie zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen an Menschen, die unter Schluckbeschwerden leiden, besonders geeignet sind. Durch die Auflösung des Lyophilisats direkt im Mund muss es nicht als intakte, feste Form geschluckt werden, sondern kann ohne Wasser eingenommen werden und ist deshalb auch zur Einnahme im Liegen geeignet.Because of their short disintegration time, the lyophilisates according to the invention have the advantage that they are particularly suitable for the oral administration of active ingredients to people who suffer from swallowing difficulties. By dissolving the lyophilisate directly in the mouth, it does not have to be swallowed in its intact, solid form, but can be taken without water and is therefore also suitable for taking while lying down.
Die Lyophilisate zeichnen sich außerdem durch eine besonders hohe Festigkeit aus. Im Einzelnen weisen die Lyophilisate eine mittlere Bruchkraft von zumindest 20 N, bevorzugt zumindest 25 N oder zumindest 30 N auf, bestimmbar nach Arzneibuchvorschrift Ph. Eur. 10.0/2.9.8 durch Diametraltest, ferner eine mittlere Zugfestigkeit von zumindest 0,3 MPa, z.B. im Bereich von 0,3 bis 4 MPa, vorzugsweise zwischen 0,5 und 2 MPa oder zwischen 0,8 und 1,5 MPa, bestimmbar auf Basis der geometrischen Parameter der Probe und ermittelten Bruchkraft nach Fell und Newton, veröffentlicht in
Wegen der hohen Festigkeit sind die mit dem Verfahren erhältlichen Lyophilisate geeignet, im Anschluss an das Verfahren mit herkömmlichen Verfahren z.B. in einem Trommelcoater beschichtet, dragiert oder befilmt zu werden, z.B. in einem an das Gefriertrocknen anschließenden Schritt. Die Beschichtung ist vorzugsweise eine pharmazeutisch akzeptable Beschichtung und kann insbesondere ausgewählt sein unter Zucker, Zuckeralkohol, Schellack, magensaftresistenten Beschichtungen und/oder semipermeablen Beschichtungen. Beschichtete erfindungsgemäße Lyophilisate haben den weiteren Vorteil, dass sie beständiger gegen Feuchtigkeit sind und daher lagerstabiler sind als Lyophilisate ohne Beschichtung. Herkömmliche Lyophilisate können wegen ihrer geringen mechanischen Stabilität grundsätzlich nicht beschichtet werden.Because of their high strength, the lyophilisates obtainable with the process are suitable for being coated, sugar-coated or film-coated after the process using conventional methods, e.g. in a drum coater, e.g. in a step following freeze-drying. The coating is preferably a pharmaceutically acceptable coating and can in particular be selected from sugar, sugar alcohol, shellac, enteric coatings and/or semi-permeable coatings. Coated lyophilisates according to the invention have the further advantage that they are more resistant to moisture and therefore have a longer storage life than lyophilisates without a coating. Conventional lyophilisates cannot in principle be coated due to their low mechanical stability.
Alternativ oder zusätzlich können die Lyophilisate im Anschluss an das Verfahren verpackt werden. Dabei haben die erfindungsgemäßen Lyophilisate wegen ihrer hohen Festigkeit den Vorteil, dass sie auch in herkömmliche Tablettenverpackungen verpackt werden können, z.B. in Blister oder Bulk-Verpackungen.Alternatively or additionally, the lyophilisates can be packaged after the process. Due to their high strength, the lyophilisates according to the invention have the advantage that they can also be packaged in conventional tablet packaging, e.g. in blisters or bulk packaging.
Die Erfindung wird nun genauer anhand von Ausführungsbeispielen beschrieben.The invention will now be described in more detail using embodiments.
Beispiel 1: Herstellung von Lyophilisaten mit lebensfähigen MikroorganismenExample 1: Production of lyophilisates with viable microorganisms
Trehalose und Magermilchpulver (Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, Deutschland) wurden in einem Massenverhältnis von 2:1 als Bindemittel vermischt, anschließend wurde die 1,75-fache Menge Wasser als Lösemittel hinzugegeben, um eine erste Vormischung herzustellen. Zu der ersten Vormischung wurden lebende Mikroorganismen der Spezies Saccharomyces sp. im Trockenmassenverhältnis 1:1 als Wirkstoff zugegeben und vermischt, um eine zweite Vormischung herzustellen. Zur zweiten Vormischung wurde als Matrixmaterial mikrokristalline Zellulose (Vivapur 102, JRS PHARMA GmbH + Co. KG, Rosenberg, Deutschland, mittlere Partikelgröße ca. 130 µm, wahre Dichte 1,57 g/cm3, Stampfdichte 0,49 g/cm3, Schüttdichte 0,37 g/cm3) im Trockenmasseverhältnis 1:1 zugegeben und vermischt, um die Suspension herzustellen. Der Lösemittelanteil der Suspension lag bei ca. 20 Gew.-%.Trehalose and skimmed milk powder (Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, Germany) were mixed in a mass ratio of 2:1 as a binder, then 1.75 times the amount of water was added as a solvent to prepare a first premix. To the first premix, living microorganisms of the species Saccharomyces sp. were added in a dry mass ratio of 1:1 as an active ingredient and mixed to prepare a second premix. To the second premix, microcrystalline cellulose (Vivapur 102, JRS PHARMA GmbH + Co. KG, Rosenberg, Germany, average particle size approx. 130 µm, true density 1.57 g/cm 3 , tapped density 0.49 g/cm 3 , bulk density 0.37 g/cm 3 ) was added as a matrix material in a dry mass ratio of 1:1 and mixed to prepare the suspension. The solvent content of the suspension was approx. 20 wt.%.
Die Suspension wurde in eine Eismaschine gegeben und unter kontinuierlichem Abschaben von der gekühlten Behälterwand bis zum Erreichen der Konsistenz von Eiscreme gekühlt und gefördert, um eine gekühlte Masse herzustellen. Die Wand der Eismaschine war auf eine Temperatur von -25 °C temperiert. Die gekühlte Masse wies am Ende dieses Verfahrensschritts eine Temperatur von -5 °C auf, gemessen durch ein in der bewegten Masse angeordnetes Thermometer.The suspension was placed in an ice cream machine and cooled and conveyed with continuous scraping from the cooled container wall until the consistency of ice cream was reached in order to produce a cooled mass. The wall of the ice cream machine was tempered to a temperature of -25 °C. At the end of this process step, the cooled mass had a temperature of -5 °C, measured by a thermometer arranged in the moving mass.
Die gekühlte Masse wurde mithilfe einer Rakel in eine Vielzahl vorgekühlter Gussformen aus Aluminium zu je ca. 1400 µL einportioniert und anschließend bei Normaldruck bis auf eine Temperatur von -30 °C abgekühlt, um eine geformte Masse herzustellen.The cooled mass was portioned into a large number of pre-cooled aluminum molds of approximately 1400 µL each using a doctor blade and then cooled at normal pressure to a temperature of -30 °C to produce a molded mass.
Im Anschluss erfolgte die Gefriertrocknung der geformten Masse in den Gussformen bei einem Druck von 0,220 mbar und kontinuierlicher Erhöhung der Temperatur bis auf 20 °C (Primärtrocknung) und danach bei einem Druck von 0,010 mbar und 25 °C (Sekundärtrocknung), um Lyophilisat herzustellen. Während des Gefriertrocknens schrumpften die Lyophilisate leicht und lösten sich dabei von den Seitenwänden der Gussformen und hafteten auch mit ihrer Unterseite nur leicht an der Form, weshalb eine einfache Entnahme durch Überkopfrotation der Gussformen möglich war.The formed mass was then freeze-dried in the molds at a pressure of 0.220 mbar and a continuous increase in temperature up to 20 °C (primary drying) and then at a pressure of 0.010 mbar and 25 °C (secondary drying) to produce lyophilisate. During freeze-drying, the lyophilisates shrank slightly and detached from the side walls of the molds and only adhered slightly to the mold with their underside, which is why they could be easily removed by rotating the molds upside down.
Die Lyophilisate hatten eine durchschnittliche Masse von ca. 175 mg, eine durchschnittliche Höhe von ca. 3,4 mm und einen Durchmesser von durchschnittlich 10,8 mm. Die Porosität der erhaltenen Lyophilisate lag bei etwa 62 %, berechnet auf Basis der geometrischen Abmessungen, Masse und wahren Dichte, bestimmt durch Heliumpyknometrie. Die Bruchkraft der Lyophilisate wurde nach Arzneibuchvorschrift Ph. Eur. 10.0/2.9.8 mit einem Bruchfestigkeitsmessgerät für Tabletten bestimmt (Diametraltest, MT 50, SOTAX AG, Aesch, Schweiz) und lag bei durchschnittlich ca. 55 N. Die mittlere Zugfestigkeit nach Fell und Newton betrug 1 MPa. Die Zerfallszeit nach Ph. Eur. 10.6/2.9.1 betrug maximal 2,8 min und lag im Mittel bei 2,6 min.The lyophilisates had an average mass of approximately 175 mg, an average height of approximately 3.4 mm and an average diameter of 10.8 mm. The porosity of the lyophilisates obtained was approximately 62%, calculated on the basis of the geometric dimensions, mass and true density, determined by helium pycnometry. The breaking force of the lyophilisates was determined according to pharmacopoeia regulation Ph. Eur. 10.0/2.9.8 using a breaking strength measuring device for tablets (diametral test, MT 50, SOTAX AG, Aesch, Switzerland) and was approximately 55 N on average. The average tensile strength according to Fell and Newton was 1 MPa. The disintegration time according to Ph. Eur. 10.6/2.9.1 was a maximum of 2.8 min and an average of 2.6 min.
Das Beispiel zeigt, dass mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Lyophilisate mit hoher mechanischer Festigkeit bei gleichzeitig hoher Porosität und geringer Zerfallszeit hergestellt werden können.The example shows that the process according to the invention can be used to produce lyophilisates with high mechanical strength combined with high porosity and short disintegration time.
Beispiel 2: Einfluss der Partikelgröße des Matrixmaterials auf die LyophilisateExample 2: Influence of the particle size of the matrix material on the lyophilisates
In einem Versuch wurden weitere Lyophilisate nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei die Partikelgröße des Matrixmaterials variiert wurde. Es wurde mikrokristalline Zellulose jeweils in derselben Masse in drei verschiedenen mittleren Partikelgrößen eingesetzt: 15 µm (Vivapur 105, JRS PHARMA), 130 µm (Vivapur 102, JRS PHARMA), 250 µm (Vivapur 200, JRS PHARMA).In an experiment, further lyophilisates were produced according to the process described in Example 1, whereby the particle size of the matrix material was varied. Microcrystalline cellulose was used in the same mass in three different average particle sizes: 15 µm (Vivapur 105, JRS PHARMA), 130 µm (Vivapur 102, JRS PHARMA), 250 µm (Vivapur 200, JRS PHARMA).
Die Lyophilisate wurden wie für Beispiel 1 beschrieben auf Zugfestigkeit, Porosität und Zerfallszeit untersucht. Dabei ergaben sich die folgenden Messwerte:
Das Beispiel zeigt, dass die Zugfestigkeit und Zerfallszeit der mit dem Verfahren herstellbaren Lyophilisate durch die Partikelgröße des Matrixmaterials eingestellt werden kann, wobei bei Verwendung kleinkörnigen Matrixmaterials ein stabileres Lyophilisat erhalten wird, das langsamer zerfällt, während bei Verwendung grobkörnigen Matrixmaterials ein weniger stabiles, jedoch schneller zerfallendes Lyophilisat erhalten werden kann. Alle Lyophilisate wiesen eine im Wesentlichen identische Porosität auf.The example shows that the tensile strength and disintegration time of the lyophilisates that can be produced using the process can be adjusted by the particle size of the matrix material, whereby the use of small-grain matrix material results in a more stable lyophilisate that disintegrates more slowly, while the use of coarse-grain matrix material results in a less stable but more rapidly disintegrating lyophilisate. All lyophilisates had essentially identical porosity.
Beispiel 3: Einfluss der Menge des Matrixmaterials auf die LyophilisateExample 3: Influence of the amount of matrix material on the lyophilisates
In einem weiteren Vergleichsversuch wurden Lyophilisate nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt jedoch nur die 1,5-fache Menge des Lösemittels bezogen auf das Bindemittel eingesetzt, wobei die Menge des Matrixmaterials Vivapur 102 (JRS PHARMA) im Verhältnis zur zweiten Vormischung variiert wurde. Getestet wurden Mischungsverhältnisse der zweiten Vormischung mit Matrixmaterial von 2:1 (Trockenmasseanteil Matrixmaterial: 33 %), 1:1 (Trockenmasseanteil Matrixmaterial: 50 %) und 1:2 (Trockenmasseanteil Matrixmaterial: 66 %).In a further comparative test, lyophilisates were produced according to the process described in Example 1, but only 1.5 times the amount of solvent was used in relation to the binder, whereby the amount of the matrix material Vivapur 102 (JRS PHARMA) was varied in relation to the second premix. Mixing ratios of the second premix with matrix material of 2:1 (dry mass proportion of matrix material: 33%), 1:1 (dry mass proportion of matrix material: 50%) and 1:2 (dry mass proportion of matrix material: 66%) were tested.
Wie für Beispiel 1 beschrieben, wurden die Zugfestigkeit, Porosität und Zerfallszeit der mit dem Verfahren hergestellten Lyophilisate bestimmt. Es wurden diese Werte gemessen:
Das Beispiel zeigt, dass die Zugfestigkeit, Porosität und Zerfallszeit der mit dem Verfahren hergestellten Lyophilisate durch Variieren des Masseanteils des Matrixmaterials eingestellt werden kann, wobei Lyophilisate mit einem höheren Masseanteil an Matrixmaterial stabiler sind, jedoch eine geringere Porosität aufweisen und langsamer zerfallen als Lyophilisate mit geringerem Anteil an Matrixmaterial. Gegenwärtig wird die im Vergleich zu den in Beispiel 1 und 2 hergestellten Lyophilisaten höhere Zugfestigkeit, geringere Porosität und längere Zerfallszeit dieser Lyophilisate auf die geringere Menge an Lösemittel in der Suspension zurückgeführt.The example shows that the tensile strength, porosity and disintegration time of the lyophilisates produced by the process can be adjusted by varying the mass fraction of the matrix material, whereby lyophilisates with a higher mass fraction of matrix material are more stable, but have a lower porosity and disintegrate more slowly than lyophilisates with a lower proportion of matrix material. Currently, the higher tensile strength, lower porosity and longer disintegration time of these lyophilisates compared to the lyophilisates produced in Examples 1 and 2 is attributed to the lower amount of solvent in the suspension.
Beispiel 4: Einfluss des Bindemittels auf die LyophilisateExample 4: Influence of the binder on the lyophilisates
In einem weiteren Versuch wurden Lyophilisate nach der in Beispiel 1 genannten Zusammensetzung und dem dort beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei im Bindemittel Trehalose durch die gleiche Menge Isomalt, Mannitol, Sorbitol bzw. Lactitol ersetzt wurde. In a further experiment, lyophilisates were prepared according to the composition and method described in Example 1, whereby trehalose in the binder was replaced by the same amount of isomalt, mannitol, sorbitol or lactitol.
Die Zugfestigkeit, Porosität und Zerfallszeit der resultierenden Lyophilisate wurde wie in Beispiel 1 beschrieben bestimmt:
Die Daten verdeutlichen, dass die Stabilität und Zerfallsgeschwindigkeit durch die Wahl eines geeigneten Bindemittels eingestellt werden kann. Eine besonders niedrige Zerfallszeit wurde in Sorbitol enthaltenden Lyophilisaten beobachtet, die allerdings eine vergleichsweise geringe Zugfestigkeit aufwiesen. Durch die Verwendung von Isomalt im Bindemittel konnte die Zerfallszeit auf unter 2 min gesenkt werden, ohne die Porosität und Stabilität der Lyophilisate im Vergleich zu Trehalose oder Mannitol zu beeinflussen. Durch die Variation des Bindemittels können somit die strukturell konkurrierenden Eigenschaften Zugfestigkeit und Zerfallszeit unabhängiger voneinander eingestellt werden.The data show that stability and disintegration rate can be adjusted by choosing a suitable binder. A particularly low disintegration time was observed in lyophilisates containing sorbitol, which, however, had a comparatively low tensile strength. By using isomalt in the binder, the disintegration time could be reduced to less than 2 minutes without affecting the porosity and stability of the lyophilisates compared to trehalose or mannitol. By varying the binder, the structurally competing properties of tensile strength and disintegration time can be adjusted more independently of one another.
Beispiel 5: Herstellung von Lyophilisaten mit anderem MatrixmaterialExample 5: Production of lyophilisates with other matrix material
In einem weiteren Versuch wurden Lyophilisate nach der in Beispiel 1 genannten Zusammensetzung und dem dort beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei die mikrokristalline Zellulose als Matrixmaterial durch denselben Massenanteil an Dicalciumphosphat ersetzt wurde.In a further experiment, lyophilisates were prepared according to the composition and method described in Example 1, whereby the microcrystalline cellulose as matrix material was replaced by the same mass fraction of dicalcium phosphate.
Grobkörniges Dicalciumphosphat (DI-CAFOS A150, Chemische Fabrik Budenheim KG, Budenheim, Deutschland, mittlere Partikelgröße ca. 150 µm, wahre Dichte 2,87 g/cm3, Stampfdichte 0,77 g/cm3, Schüttdichte 0,66 g/cm3) enthaltende Lyophilisate hatten eine durchschnittliche Masse von ca. 265 mg, eine durchschnittliche Höhe von ca. 3,6 mm und einen Durchmesser von durchschnittlich 11,0 mm. Die Porosität der erhaltenen Lyophilisate lag bei etwa 63 %. Die Bruchkraft der Lyophilisate lag bei durchschnittlich ca. 20 N. Die mittlere Zugfestigkeit betrug 0,3 MPa. Die Zerfallszeit betrug maximal 40 s und lag im Mittel bei 25 s.Lyophilisates containing coarse-grained dicalcium phosphate (DI-CAFOS A150, Chemische Fabrik Budenheim KG, Budenheim, Germany, average particle size approx. 150 µm, true density 2.87 g/cm 3 , tapped density 0.77 g/cm 3 , bulk density 0.66 g/cm 3 ) had an average mass of approx. 265 mg, an average height of approx. 3.6 mm and an average diameter of 11.0 mm. The porosity of the lyophilisates obtained was approximately 63%. The breaking force of the lyophilisates was on average approx. 20 N. The average tensile strength was 0.3 MPa. The disintegration time was a maximum of 40 s and an average of 25 s.
Bei der Verwendung von Dicalciumphosphat mit deutlich geringerer Partikelgröße (DI-CAFOS A12, Chemische Fabrik Budenheim KG, mittlere Partikelgröße ca. 12 µm) als Matrixmaterial hatten die Lyophilisate eine durchschnittliche Masse von ca. 220 mg bei einer durchschnittlichen Höhe von ca. 3,6 mm und einem Durchmesser von durchschnittlich ca. 10,9 mm. Die Porosität der erhaltenen Lyophilisate lag bei etwa 67 %. Die Bruchkraft der Lyophilisate lag bei durchschnittlich ca. 37 N. Die mittlere Zugfestigkeit betrug 0,6 MPa. Die Zerfallszeit betrug maximal 45 s und lag im Mittel bei 30 s.When using dicalcium phosphate with a significantly smaller particle size (DI-CAFOS A12, Chemische Fabrik Budenheim KG, average particle size approx. 12 µm) as matrix material, the lyophilisates had an average mass of approx. 220 mg with an average height of approx. 3.6 mm and an average diameter of approx. 10.9 mm. The porosity of the lyophilisates obtained was around 67%. The breaking force of the lyophilisates was on average approx. 37 N. The average tensile strength was 0.6 MPa. The disintegration time was a maximum of 45 s and an average of 30 s.
Das Beispiel zeigt, dass mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Lyophilisate hergestellt werden können, die sich durch eine hohe mechanische Stabilität auszeichnen und gleichzeitig bei Kontakt mit Wasser, z.B. im Mund, schnell zerfallen.The example shows that the process according to the invention can be used to produce lyophilisates which are characterized by high mechanical stability and at the same time disintegrate quickly upon contact with water, e.g. in the mouth.
Beispiel 6: Herstellung von Lyophilisaten ohne optionales Fördern entlang einer gekühlten WandExample 6: Production of lyophilisates without optional conveying along a cooled wall
In einem weiteren Versuch wurden mechanisch stabile Lyophilisate ohne das optionale Fördern entlang einer gekühlten Wand erhalten. Hierzu wurde ähnlich wie im Beispiel 1 vorgegangen. Die Binder (Trehalose und Milchpulver) wurden in diesem Fall jedoch nicht in Wasser gelöst, sondern in einer Lösung mit 10 Gew.-% Stärke mit deutlich höherer Viskosität als Wasser. Zu dieser Vormischung wurden wie im Beispiel 1 Mikroorganismen und MCC zugegeben (gleiche Anteile). Die Mischung wies eine Viskosität von mehr als 20.000 mPas auf, weshalb die Sedimentation der enthaltenen Partikel vernachlässigbar war. Entsprechend konnte die Masse ohne ein vorheriges partielles Gefrieren direkt in die Gussform überführt werden. Die Masse erstarrte innerhalb von 10 Minuten in der Gussform. Die Gefriertrocknung erfolgte analog Beispiel 1 nach Gefrieren der Masse in der Gussform.In another experiment, mechanically stable lyophilisates were obtained without the optional conveying along a cooled wall. The procedure was similar to that in Example 1. However, in this case the binders (trehalose and milk powder) were not dissolved in water, but in a solution with 10% by weight starch with a significantly higher viscosity than water. As in Example 1, microorganisms and MCC were added to this premix (equal proportions). The mixture had a viscosity of more than 20,000 mPas, which is why the sedimentation of the particles contained was negligible. Accordingly, the mass could be transferred directly into the mold without prior partial freezing. The mass solidified in the mold within 10 minutes. Freeze-drying was carried out analogously to Example 1 after the mass had frozen in the mold.
Diese Lyophilisate wogen im Mittel 196 mg und zeigten eine mittlere Bruchkraft von 74 N und mit einer mittleren Höhe von 3,7 mm und einem mittleren Durchmesser von 10,8 mm eine mittlere Zugfestigkeit von 1,2 MPa bei einer Porosität von 61 %. Die mittlere Zerfallszeit betrug 7,5 min. Derzeit wird angenommen, dass das Quellen der Stärke beim Kontakt mit dem Zerfallsmedium ursächlich für die längere Zerfallszeit ist.These lyophilisates weighed an average of 196 mg and showed an average breaking force of 74 N and, with an average height of 3.7 mm and an average diameter of 10.8 mm, an average tensile strength of 1.2 MPa and a porosity of 61%. The average disintegration time was 7.5 min. It is currently assumed that the swelling of the starch upon contact with the disintegration medium is the cause of the longer disintegration time.
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