DE102012204823A1

DE102012204823A1 - Arzneimittel enthaltend Ecdyson-Derivate zur Anwendung bei Unfruchtbarkeit und zur Erhöhung der Fertilität

Info

Publication number: DE102012204823A1
Application number: DE201210204823
Authority: DE
Inventors: Prof. Dr. Wuttke Wolfgang; Dr. Seidlova-Wuttke Dana
Original assignee: VERDEVITAL BERATUNGS IMP und VERTRIEBSGMBH; VERDEVITAL BERATUNGS- IMPORT- und VERTRIEBSGESELLSCHAFT MBH
Current assignee: VERDEVITAL BERATUNGS IMP und VERTRIEBSGMBH; VERDEVITAL BERATUNGS- IMPORT- und VERTRIEBSGESELLSCHAFT MBH
Priority date: 2012-03-26
Filing date: 2012-03-26
Publication date: 2013-09-26

Abstract

Die Erfindung betrifft Arzneimittel, Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen und Nahrungsergänzungsmittel, die Ecdyson-Derivate enthalten zur Anwendung bei Unfruchtbarkeit, Polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) und zur Erhöhung der Fertilität bei Tieren, insbesondere Säugetieren, beispielsweise Menschen und Nutztieren. Die Erfindung betrifft insbesondere Arzneimittel, Zusammensetzungen und Nahrungsergänzungsmittel wobei die Ecdyson-Derivate in Form eines Pflanzenextraktes, insbesondere eines wässrig-ethanolischen Extrakts aus Spinat gewonnen werden.

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel, Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen und Nahrungsergänzungsmittel, die Ecdyson-Derivate enthalten zur Anwendung bei Unfruchtbarkeit, Polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) und zur Erhöhung der Fertilität bei Tieren, insbesondere Säugetieren, beispielsweise Menschen und Nutztieren. Die Erfindung betrifft insbesondere Arzneimittel, Zusammensetzungen und Nahrungsergänzungsmittel wobei die Ecdyson-Derivate in Form eines Pflanzenextraktes, insbesondere eines wässrig-ethanolischen Extrakts aus Spinat gewonnen werden.
Ecdyson (”Häutungshormon”, (22R)-2β,3β,14,22,25-Pentahydroxy-5β-cholest-7-en-6-on) ist das Steroidhormon der Arthropoden. Es wird von der Prothoraxdrüse gebildet, wirkt als Gegenspieler zum Juvenilhormon und reguliert die Larvenhäutung und die Metamorphose. Ecdysteroide sind im erwachsenen Tier ebenfalls an der sexuellen Reifung und an Fortpflanzungsvorgängen beteiligt (gonadotrope Wirkung). Die Erfindung betrifft ebenfalls Ecdysteroide im Sammelbegriff für Steroidhormone wie eben Ecdyson oder 20-OH-Ecdyson („Ecdysteron”), die bei vielen Invertebratengruppen vorkommen. Produziert werden Ecdysteroide ebenfalls in den Prothoraxdrüsen der Insekten. Das bekannte Ecdyson ist identisch mit dem Crustecdyson, dem Häutungshormon der Crustaceen (Krebstiere). Ecdyson kommt in 1000-mal höherer Konzentration auch in Pflanzen vor (Phytoectosteroide im Gegensatz zu Zooectosteroiden). Für Ecdyson-Derivate ist vor allem die En-on-Struktur im Ring B und 14 OH im Ring C charakteristisch.
Abb. 1: Links: „20-OH-Ecdyson”
Links: „20-OH-Ecdyson”
= beta-Ecdyson((2β,3β,5β,22R)-2,3,14,20,22,25-hexahydroxycholest-7-en-6-on)
Rechts: Ecdyson((2β,3β,5β,22R)-2,3,14,22,25-hexahydroxycholest-7-en-6-on)
WO 2010/040345 offenbart Ecdyson-Derivate und Arzneimittel die diese enthalten, beispielsweise in Form eines Pflanzenextraktes sowie Nahrungsergänzungsmittel mit Ecdyson-Derivaten zur human- und veterinärmedizinischen Behandlung und Prophylaxe von Alterserkrankungen, insbesondere Osteoporose, Osteoarthritis, Inkontinenz sowie Fettleibigkeit, insbesondere des lipotoxischen Effektes, Arteriosklerose, Herzerkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz, Hypertonus, insbesondere des metabolischen Syndroms, Anämien, Hyperandrogenämie, Menopausale Kontinenzstörungen, menopause Hitzewallungen, die mit einer Hyperstimulation des hypothalamischen Gonadotropin Releasing Hormon-Pulsgenerators assoziiert sind, menopause und klimakterischen Beschwerden (Frau) oder andropause Beschwerden (Mann) sowie alterstypische Hauterscheinungen, insbesondere Zellulite, Alopezie und Wundheilung.
Planello R. et al. offenbart, dass der endokrin wirksame Stoff Eisphenol A (EPA), der möglicherweise die Reproduktion in Vertebraten beeinflusst, signifikant den mRNA Level und die Expression des Ecdyson Rezeptors in Chironomus riparius erhöht. Planello R. et al. schließen daraus auf eine direkte Interaktion mit dem endokrinen System und auf einen gemeinsamen Wirkmechanismus bei Vertebraten und Invertebraten (SO Chemosphere, (2008 May) Vol. 71, No. 10, pp. 1870–6).
Unfruchtbarkeit tritt bei Menschen, aber auch bei Tieren immer häufiger auf. In Mitteleuropa ist heute etwa jedes sechste Paar von Unfruchtbarkeit betroffen. Außerdem benötigen etwa 10% der Paare mit Kinderwunsch länger als 2 Jahre, um Kinder zu bekommen und 3 bis 4% der Paare bleiben dauerhaft ungewollt kinderlos.
Etwa ein Drittel der Unfruchtbarkeit beruht auf Ursachen bei den weiblichen Individuen, ein Drittel auf Ursachen bei den männlichen Individuen und bei einem Drittel der Fälle sind kombinierte oder keine Ursachen zu finden. Auch entscheiden sich viele Paare erst in einem Alter von 30 Jahren oder mehr für Kinder. In diesem Zusammenhang spielt dann auch eine Rolle, dass die Fruchtbarkeit mit zunehmendem Lebensalter abnimmt.
Das Polyzystische Ovarialsyndrom (Polycystic ovary syndrome; PCO-Syndrom, PCOS; auch genannt chronische hyperandrogenämische Anovulation (CHA) oder Polycystic Ovarian Disease (PCOD), früher Stein-Leventhal-Syndrom) ist eine der häufigsten Stoffwechselstörungen geschlechtsreifer Frauen, ausgelöst durch unterschiedliche pathogenetische Mechanismen. Das PCOS ist die häufigste Ursache für erhöhte Androgenspiegel (Hyperandrogenismus), Zyklusstörungen und Unfruchtbarkeit bei der Frau. Etwa 4 bis 12% der Frauen im gebärfähigen Alter sind in Europa vom PCOS betroffen. Damit handelt es sich um die häufigste hormonelle Störung bei Frauen dieser Altersgruppe und um die häufigste Ursache für Unfruchtbarkeit aufgrund von Zyklusstörungen.
Dabei sind übergewichtige Frauen deutlich häufiger vom PCOS betroffen, als Normalgewichtige (Álvarez-Blasco F. et al.: Prevalence and Characteristics of the Polycystic Ovary Syndrome in Overweight and Obese Women. In: Arch Intern Med. 2006 Oct 23; 166 (19): 2081–6). Aufgrund der ständigen Zunahme von Adipositas ist auch mit einer weiteren Verbreitung des Krankheitsbilds PCOS in kommenden Jahren zu rechnen (Norman R. et al. Seminar: Polycystic ovary syndrome In: The Lancet 2007; 370: 685–697).
Es besteht deshalb ein großer Bedarf an Mitteln zur Behandlung und Prävention von Unfruchtbarkeit insbesondere auch im Zusammenhang mit PCOS.
Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, dass Ecdyson-Derivate potente Mittel zur Anwendung bei der Behandlung und zur Prophylaxe von Unfruchtbarkeit und auch bei Polycystischem Ovarialsyndrom darstellen. Es wurde überraschend gefunden, dass Ecdyson-Derivate die Fertilität deutlich steigern und die Anzahl der Nachkommen durch die Gabe von Ecdyson-Derivaten signifikant gesteigert wird.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb Arzneimittel zur Anwendung bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit und/oder zur Prävention von Unfruchtbarkeit und/oder zur Steigerung der Fruchtbarkeit (Fertilität) enthaltend Verbindung(en) nach Formel I (Verbindungen der Formel I = Ecdyson-Derivate):
wobei jeweils
R1 und R2 unabhängig voneinander
Hydrogen, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sind,
und/oder OR11 und OR21 ist, wobei R11 die Bedeutung von R1 hat und R21 die Bedeutung von R2 hat,
R3 C(R4)(R5)K ist, mit R4 und R5 unabhängig voneinander
Hydrogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl, C₁-C₄-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl,
und
K ist OH, SH, NH2, NHR6, wobei R6 C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl annehmen kann,
A O, S, NH, N-R7, wobei R7 unabhängig von R6 die gleiche Bedeutung wie R6 annehmen kann.
W, X, Y unabhängig voneinander
Hydrogen, OH, SH, NH2, NHR8, wobei R8 C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl annehmen kann,
Z Hydrogen, OH, SH, NH2, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl, C₁-C₄-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sein kann,
bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind darüber hinaus Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit und/oder zur Prävention von Unfruchtbarkeit und/oder zur Steigerung der Fruchtbarkeit (Fertilität) enthaltend Verbindung(en) nach Formel I:
wobei jeweils
R1 und R2 unabhängig voneinander
Hydrogen, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sind, und/oder OR11 und OR21 ist, wobei R11 die Bedeutung von R1 hat und R21 die Bedeutung von R2 hat,
R3 C(R4)(R5)K ist, mit R4 und R5 unabhängig voneinander
Hydrogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl, C₁-C₄-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl,
und
K ist OH, SH, NH2, NHR6, wobei R6 C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl annehmen kann,
A O, S, NH, N-R7, wobei R7 unabhängig von R6 die gleiche Bedeutung wie R6 annehmen kann.
W, X, Y unabhängig voneinander
Hydrogen, OH, SH, NH2, NHR8, wobei R8 C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl annehmen kann,
Z Hydrogen, OH, SH, NH2, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl, C₁-C₄-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sein kann,
bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Nahrungsergänzungsmittel, beispielsweise funktionelle Lebensmittel (functional food) oder diätische Erzeugnisse, zur Anwendung bei Unfruchtbarkeit und/oder zur Prävention von Unfruchtbarkeit und/oder zur Steigerung der Fruchtbarkeit (Fertilität) enthaltend Verbindung(en) nach Formel I:
wobei jeweils
R1 und R2 unabhängig voneinander
Hydrogen, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sind,
und/oder OR11 und OR21 ist, wobei R11 die Bedeutung von R1 hat und R21 die Bedeutung von R2 hat,
R3 C(R4)(R5)K ist, mit R4 und R5 unabhängig voneinander
Hydrogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl, C₁-C₄-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl,
und
K ist OH, SH, NH2, NHR6, wobei R6 C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl annehmen kann,
A O, S, NH, N-R7, wobei R7 unabhängig von R6 die gleiche Bedeutung wie R6 annehmen kann.
W, X, Y unabhängig voneinander
Hydrogen, OH, SH, NH2, NHR8, wobei R8 C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl annehmen kann,
Z Hydrogen, OH, SH, NH2, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl, C₁-C₄-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sein kann,
bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.
Die Arzneimittel, Zusammensetzungen, Nahrungsergänzungsmittel können ein oder mehrere verschiedene Verbindungen der Formel 1 enthalten. Verbindungen der Formel 1 werden als Ecdyson-Derivate bezeichnet.
Ausführungsformen der Erfindung betreffen erfindungsgemäße Arzneimittel, Zusammensetzungen, Nahrungsergänzungsmittel zur veterinärmedizinischen Anwendung oder zu humanmedizinischen Anwendung.
Die Erfindung betrifft insbesondere die spezifische Anwendung bzw. Verwendung vor und/oder während der Schwangerschaft (Gestation, Gravidität) bzw. Trächtigkeit. Die Erfindung betrifft auch die spezifische Anwendung bzw. Verwendung während der Entwicklung und/oder Pubertät.
Die Erfindung betrifft insbesondere die spezifische Anwendung bzw. Verwendung bei Vertebraten, vorzugsweise bei Säugetieren, beispielsweise bei Menschen. Die Erfindung betrifft insbesondere die spezifische Anwendung bzw. Verwendung bei Frauen und weiblichen Tieren. Weitere besondere Ausführungsformen der Erfindung betreffen die Anwendung bei Männern und männlichen Tieren.
Die Erfindung betrifft insbesondere auch die spezifische Anwendung bzw. Verwendung bei Tieren, beispielsweise Haustieren, Nutzieren, Zootieren, beispielsweise im Rahmen der Zucht oder von Artenschutzprogrammen. Präparate, die Ecdyson-Derivate enthalten können, beispielsweise angewendet werden, um bei Nutztieren die Anzahl der Nachkommen zu erhöhen, die Effizienz der Zucht zu steigern oder im Rahmen von Artenschutzprogrammen, um bei Tieren, deren Bestand gefährdet ist, überhaupt Nachkommen zu erzeugen. Die Erfindung umfasst somit sowohl die Anwendung um Nachkommen überhaupt zu ermöglichen aber auch die Anwendung um bei einzelnen Schwangerschaften bzw. Trächtigkeiten mehr Nachkommen (Mehrlinge) zu erhalten.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung betreffen erfindungsgemäße Arzneimittel, Zusammensetzungen, Nahrungsergänzungsmittel zur Anwendung bei polyzystischem Ovarsyndrom, Sterilität, ungewollter Kinderlosigkeit, Zyklusstörungen, Ovulationshemmung, Oligoovulation (Ovulation mit verringerter Häufigkeit), Anovulation (Ausbleiben der Ovulation), gestörtem Hormonspiegel, erhöhtem Androgen (Hyperandrogenismus), erhöhtem Androstendion, erhöhtem Testosteron, erhöhtem Dehydroepiandrosteronsulfat, erhöhtem Prolaktin, geringer ovarieller Tätigkeit, geringer Follikelreifung, geringer Zahl der ovulierten Follikel, geringer Zahl ovulatorischer Zyklen, zur Induktion der Ovulation.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung betreffen erfindungsgemäße Arzneimittel, Zusammensetzungen, Nahrungsergänzungsmittel zur Anwendung zur Verringerung von Androstendion, Testosteron, Dehydroepiandrosteronsulfat, Prolaktin und/oder zur Erhöhung der ovariellen Tätigkeit, der Follikelreifung, der Zahl der ovulierten Follikel, der ovulatorischen Zyklen.
Unfruchtbarkeit bedeutet Impotenz, Sterilität, Zeugungsunfähigkeit. Unfruchtbarkeit bezeichnet das Unvermögen, Nachkommen hervorzubringen, sich Fortzupflanzen, beispielsweise die Zeugungsunfähigkeit und die Empfängnisunfähigkeit, die Sterilität oder Infertilität. In der Humanmedizin gilt ein menschliches Paar als unfruchtbar (steril), wenn trotz bestehenden Kinderwunsches nach mindestens einem Jahr regelmäßigem Geschlechtsverkehr ohne Empfängnis verhütende Maßnahmen keine Empfängnis eintritt.
Faktoren, die bei weiblichen Säugetieren, insbesondere Frauen zur Unfruchtbarkeit führen können, sind Ovulationsschwierigkeiten, Follikelreifungsstörungen, blockierte Eileiter (unterbrochen/verklebt/verengt), hormonelle Störungen (z. B. Hyperprolaktinämie, Hypothyreose, Hyperandrogenämie), Endometriose, Unfähigkeit der befruchteten Eizelle, sich in der Gebärmutter einzunisten, Unfähigkeit, eine Schwangerschaft erfolgreich zu beenden, genetische Defekte, perniziöse Anämie (Vitamin-B12-Mangel), Infektion durch eine sexuell übertragbare Krankheit, wie beispielsweise Chlamydien oder Gonorrhoe, das Alter (die Fruchtbarkeit der Frau nimmt ab dem 30. Lebensjahr ab), Stress, Über- und Untergewicht, Alkohol- und Drogenmissbrauch, beispielsweise Rauchen, Schädigungen durch Behandlungen bösartiger Erkrankungen (Chemotherapie, Strahlentherapie) und Zöllaktie. Häufigste Ursachen für die weibliche Unfruchtbarkeit sind das polystisches Ovarialsyndrom und Zyklusstörungen. Die Erfindung betrifft deshalb insbesondere auch die spezifische Anwendung bzw. Verwendung wenn einer oder mehrere dieser genannten Faktoren vorliegt, um Unfruchtbarkeit vorzubeugen (Prävention, Prophylaxe).
Besondere Ausführungsformen der Erfindung betreffen somit die spezifische Anwendung bei bestimmten Kohorten: beispielsweise bei Frauen mit einem Alter > 30 Jahre, beispielsweise 35 Jahre oder mehr, vorzugsweise 38 Jahre oder mehr, besonders bevorzugt 40 Jahre oder mehr, Anwendung bei Spätgebärenden.
Eine weitere besondere Ausführungsform betrifft die spezifische Anwendung bei Frauen oder weiblichen Tieren, die sich in einer Stress Situation befinden. In einer Stress Situation tritt eine Stressreaktion auf. Dies ein subjektiver Zustand, der aus der Befürchtung entsteht, dass eine stark aversive, zeitlich nahe und subjektiv lang andauernde Situation wahrscheinlich nicht vermieden werden kann. Unter Stress versteht man die Beanspruchung (Auswirkung der Belastungen auf den Menschen) durch Belastungen (objektive, von außen her auf den Menschen einwirkende Größen und Faktoren). Diese können z. B. physikalischer sein (Kälte, Hitze, Lärm, starke Sonneneinstrahlung etc.) oder toxische Substanzen (z. B. Rauchen, Alkohol, Chemikalien, Arzneimittel). Auch psychische Belastungen, emotionaler Stress.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform betrifft die spezifische Anwendung bzw. Verwendung bei PCOS.
Das PCOS lässt sich beispielsweise nach der Definition der Konferenz der „European Society of Human Reproduction and Embryology” (ESHRE) und der „American Society for Reproductive Medicine” (ASRM) bestimmen. Demnach liegt ein PCOS vor, wenn zwei der drei nachfolgend genannten Kriterien erfüllt sind:

1. Polyzystische Ovarien, d. h. Zysten in den Eierstöcken. Das polyzystische Ovar (PCO) ist durch acht und mehr subkapsuläre Zysten mit einem maximalen Querschnitt von 10 mm und durch eine relative Vermehrung des Stromagewebes definiert. Ein zusätzliches Kriterium ist die Ovarvergrößerung. Je nach Definition haben 80 bis 100 Prozent der PCOS-Patientinnen polyzystische Ovarien. Ob polyzystische Ovarien vorliegen, kann mittels Ultraschalldiagnostik festgestellt werden.
2. Oligo- und/oder Anovulation, d. h. chronische Zyklusstörungen in Form von Oligo- bzw. Amenorrhoe. Zyklusstörungen sind ein frühes klinisches Symptom und bestehen häufig bereits direkt nach der zum normalen Zeitpunkt auftretenden Menarche. Bei unregelmäßigen Zyklen können Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe die Ursachen sein. Oligomenorrhoe liegt vor, wenn die Abstände der Blutungen 35 bis 45 Tage betragen, während eine Amenorrhoe dagegen das vollständige Ausbleiben einer Blutung bzw. Blutungen, die in einem Abstand von drei oder mehr Monaten einsetzen, bezeichnet.
3. Virilisierung als klinisches Zeichen des Hyperandrogenismus. Klinisch kann sich die Virilisierung als Hyperseborrhoe, Akne, Hirsutismus, Alopezie manifestieren.

Labordiagnostisch können sich Anhaltspunkte für das Vorliegen eines PCOS ergeben aus

a) Erhöhten Testosteron-, Andostendion-, Dehydroepiandrosteron-Sulfat- und/oder Prolaktion Werten im Blut bzw. Serum;
b) Erhöhten LH/FSH-Quotien (> 2).

Alle vorbenannten Indikationen sind z. B. im Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, de Gruyter, Berlin (2012) beschrieben und definiert.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung betreffen erfindungsgemäße Arzneimittel, Zusammensetzungen, Nahrungsergänzungsmittel enthaltend Verbindung(en) nach Formel I,
wobei
A = O und W = OH und/oder
R1 und R2 mit OH, O-C₁-C₄-Alkyl, O-C₁-C₄-Alkenyl und/oder
mindestens ein W, X, Y gleich OH, oder mindestens zwei Substituenten aus W, X, Y gleich OH und/oder
mindestens ein Substituent aus X, Y oder beide gleich Hydrogen, OH, C₁-C₄ Alkyl, vorzugsweise CH₃ und/oder
Z gleich O, CH₃, Hydrogen ist.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung betreffen erfindungsgemäße Arzneimittel, Zusammensetzungen, Nahrungsergänzungsmittel enthaltend Verbindung(en) nach Formel IIA und/oder IIB mit
Weitere Ausführungsformen der Erfindung betreffen erfindungsgemäße Arzneimittel, Zusammensetzungen, Nahrungsergänzungsmittel, wobei die Verbindung(en) ganz oder teilweise als Einschlussverbindung(en) vorliegt (vorliegen), beispielsweise mit Cyclodextrin, insbesondere alpha-Cyclodextrin.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung betreffen erfindungsgemäße Arzneimittel, Zusammensetzungen, Nahrungsergänzungsmittel enthaltend Pflanzen, Pflanzenteile, Pflanzenextrakte und gegebenenfalls weitere Hilfs- und/oder Träger- und/oder Zusatzstoffe.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können diese Verbindungen Bestandteil eines Pflanzenextraktes sein oder in einem Pflanzenextrakt angereichert sein.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung betreffen erfindungsgemäße Arzneimittel, Zusammensetzungen, Nahrungsergänzungsmittel enthaltend Pflanzen, Pflanzenteile, Pflanzenextrakte, wobei diese ausgewählt sind aus der Gruppe Tinospora cordiofolia, Helleborus foetdissima, Silene pusilla, Spinacia, insbesondere Spinatia oleacia (Spinacia oleracea), Polypodium vulgare.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung betreffen erfindungsgemäße Arzneimittel, Zusammensetzungen, Nahrungsergänzungsmittel enthaltend einen Extrakt (Auszug) aus Pflanzen und/oder Pflanzenteilen. Für die Herstellung kann beispielsweise eine Extraktion mit Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem unpolaren Lösungsmittel wie Hexan oder einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol erfolgen. In solchen Extrakten sind eine oder mehrere Verbindung(en) nach Formel I und/oder Formel IIA und/oder IIB enthalten. Die Pflanzenextrakte können beispielsweise in üblicher Weise mit wässrigen, ethanolischen, Lösungsmitteln verschiedener Polarität aus dem pflanzlichen Rohmaterial oder der Pflanzendroge erhalten werden und ggfs. weiter mit Lösungsmitteln aufgearbeitet oder angereichert werden.
Zur Herstellung solcher Pflanzenextrakte sind beispielsweise wässrig-ethanolische Auszüge (Extrakte) möglich. Beispielsweise kann die Extraktion mit Wasser/Ethanol Gemischen folgender Zusammensetzung erfolgen: 30% Ethanol oder mehr, beispielsweise 40%, 50% 60% Ethanol, vorzugsweise 70% oder 80% Ethanol, besonders bevorzugt 90% Ethanol oder mehr.
Für die Extraktion kann die gesamte Pflanze oder Teile der Pflanze eingesetzt werden, beispielsweise die Blätter, die Stiele, die Samen, die Droge.
Dabei kann der Gesamtextrakt oder ein oder mehrere einzelne Fraktionen des Extrakts verwendet werden. Insbesondere betrifft die Erfindung die Anwendung solcher Fraktionen von Pflanzenextrakten, die eine Verbindung nach Formel I und/oder Formel IIA und/oder Formel IIB enthalten. In besonderen Ausführungsformen der Erfindung werden nur einzelne oder mehrere bestimmte Fraktionen der Extrakte eingesetzt. Beispielsweise können Fraktionen angereichert werden, die Verbindungen der Formeln I und/oder Formeln IIA und/oder IIB enthalten. Fraktionen, die Verbinden der Formeln I und/oder Formeln IIA und/oder Formeln IIB enthalten werden ecdysonhaltige Fraktionen genannt.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung betreffen erfindungsgemäße Arzneimittel, Zusammensetzungen, Nahrungsergänzungsmittel enthaltend einen wässrig-ethanolischen Extrakt aus Pflanzen, Pflanzenteile ausgewählt aus der Gruppe Tinospora cordiofolia, Helleborus foetdissima, Silene pusilla, Spinacia, insbesondere Spinatia oleacia (Spinacia oleracea), Polypodium vulgare, vorzugsweise aus Spinatia oleacia und wobei der Auszug einen Gehalt von 1 bis 500 μg/kg oder mehr an Verbindung(en) der Formel I und/oder der Formel IIA und/oder der Formel IIB aufweist.
Pflanzen, die zumindest einen Anteil, Gehalt an Verbindungen der Formel I, Formel IIA oder Formel IIB aufweisen sind bevorzugt: Tinospora cordiofolia, Helleborus foetdissima, Silene pusilla, Spinacia, vorzugsweise Spinatia oleacia, Polypodium vulgare. Für die spezifische Anwendung sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt alle Pflanzen, Pflanzenteile, Extrakte und Fraktionen von Extrakten, die mindestens einen Gehalt von 1 bis 500 μg/kg oder mehr an Verbindungen der Formel I und/oder Formel IIA und/oder Formel IIB aufweisen. Für die spezifische Anwendung sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt alle Pflanzen, Pflanzenteile, Extrakte und Fraktionen von Extrakten, die mindestens einen Gehalt von 10 bis 400 μg/kg oder mehr an Verbindungen der Formel I und/oder Formel IIA und/oder Formel IIB aufweisen, vorzugsweise 20 bis 300 μg/kg oder 30 bis 200 μg/kg, besonders bevorzugt 40 bis 100 μg/kg. Für die spezifische Anwendung sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt alle Pflanzen, Pflanzenteile, Extrakte und Fraktionen von Extrakten, die mindestens einen Gehalt von 550 bis 5000 μg/kg oder mehr an Verbindungen der Formel I und/oder Formel IIA und/oder Formel IIB aufweisen, vorzugsweise 600 bis 4000 μg/kg oder 700 bis 3000 μg/kg, besonders bevorzugt 700 bis 2000 μg/kg oder 800 bis 1000 μg/kg.
In einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Nahrungsergänzungsmittel, insbesondere ein Functional Food oder ein diätisches Erzeugnis (z. B. für bilanzierte Diäten) oder Futtermittelzusatz, enthaltend einen erfindungsgemäßen Pflanzenextrakt oder eine Pflanze, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Tinospora cordiofolia, Helleborus foetdissima, Silene pusilla, Spinacia, vorzugsweise Spinatia oleacia, Polypodium vulgare.
Ein solches Nahrungsergänzungsmittel kann ein weiteres Nahrungsmittel ergänzen, wie z. B. Milch, Calziumhaltige Mittel, Brot und andere. Weiterhin kann es in Form einer Zubereitung (Soßen, Getränk, Fertigpulver) verabreicht werden. Ebenfalls können pharmazeutische Formulierungen, wie oben dargelegt, entsprechend adaptiert werden. Futtermittelzusätze können dem Futter untergemischt oder in dem Futter verarbeitet sein.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen Ausführungsformen sind allesamt geeignet für Tiere, insbesondere Säugetier, sowie Nutz- und Haustiere. Sofern erforderlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen, Nahrungsergänzungsmittel bzw. Pflanzen oder Pflanzenextrakte in eine veterinärmedizinisch geeignete Formulierung überführt werden.
Daher betrifft die Erfindung ebenfalls Arzneimittel, Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, Nahrungsergänzungsmittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach Formel I insbesondere eine Verbindung nach Formel IIA oder Formel IIB oder dessen Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze vorzugsweise in einem Pflanzenextrakt oder Pflanzen, insbesondere Spinat.
Die Erfindung betrifft Arzneimittel, Zusammensetzungen, Nahrungsergänzungsmittel zur Anwendung bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit und/oder zur Prävention von Unfruchtbarkeit und/oder zur Steigerung der Fruchtbarkeit (Fertilität) enthaltend einen Extrakt hergestellt durch Extraktion von Pflanzen, Pflanzenteilen von Tinospora cordiofolia, Helleborus foetdissima, Silene pusilla, Spinacia, insbesondere Spinatia oleacia (Spinacia oleracea), Polypodium vulgare, vorzugsweise Spinatia oleacia mit Wasser und Ethanol.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung eines Extrakts, vorzugsweise eines wässrig-ethanolischen Extrakts aus Pflanzen, Pflanzenteilen von Tinospora cordiofolia, Helleborus foetdissima, Silene pusilla, Spinacia, insbesondere Spinatia oleacia (Spinacia oleracea), Polypodium vulgare, vorzugsweise Spinatia oleacia zur Behandlung von Unfruchtbarkeit und/oder zur Prävention von Unfruchtbarkeit und/oder zur Steigerung der Fruchtbarkeit (Fertilität).
Die Erfindung betrifft deshalb grundsätzlich die spezifische Anwendung beziehungsweise Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Unfruchtbarkeit und/oder zur Steigerung der Fertilität von Ecdyson-Derivaten der allgemeinen Formel I:
wobei R1 und R2, R3, A, W, X, Y, Z wie oben definiert sind
und umfasst auch deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.
Sofern diese Formel I nicht genuine oder native Ecdysteroide abdeckt, können diese Ecdyson-Derivate mittels üblicher Methoden der organischen Chemie aus den Verbindungen der Formel IIA und Formel IIB (unten) gewonnen werden, ggfs. unter Verwendung von Schutzgruppen (siehe z. B. Organikum, 22. Auflage, Wiley-VCH, Weinheim, 2004).
Ganz besonders bevorzugt ist jedoch die Anwendung bzw. Verwendung von Ecdyson-Derivaten, wobei die Verbindungen ausgewählt sind aus Formel IIA oder Formel IIB (supra)
oder von deren Stereoisomeren, Tautomeren und deren physiologisch verträglichen Salzen oder Einschlussverbindungen, insbesondere den nativ vorkommenden Verbindungen in Pflanzenextrakten, beispielsweise in Spinatextrakt.
Die Erfindung betrifft bevorzugt außerdem die Anwendung bzw. Verwendung von Verbindungen der Formel I mit A = O und W = OH.
Weiterhin bevorzugt ist R1 und R2 mit OH, O-C₁-C₄-Alkyl, O-C₁-C₄-Alkenyl.
Weiterhin bevorzugt ist mindestens ein W, X, Y gleich OH, oder mindestens zwei Substituenten aus W, X, Y gleich OH.
Weiterhin bevorzugt ist mindestens ein Substituent aus X, Y oder beide gleich Hydrogen, OH, C₁-C₄ Alkyl, vorzugsweise CH₃.
Z ist vorzugsweise O, CH₃, Hydrogen.
Insbesondere ist es vorteilhaft möglich über R1 und R2 am Ring A eine Erhöhung der Wasserlöslichkeit zu bewirken, dies erfolgt erfindungsgemäß z. B. über die Einführung von Gruppen, die vermehrt Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden können und/oder polar und/oder ionisch sind.
In der Beschreibung und den Ansprüchen gelten für die einzelnen Substituenten folgende Definitionen:
Der Term „Alkyl” für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge und optional eine CH₂-Gruppe durch eine Carbonylfunktion ersetzt sein kann. So bedeutet C_1-4-Alkyl z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, C_1-6-Alkyl z. B. C_1-4-Alkyl, Pentyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-1-Pentyl oder 3,3-Dimethyl-butyl. „C(0 – x)”: hier bedeutet „0” kein Kohlenstoff und x = Anzahl der Kohlenstoffe in der Kette.
Der Term „Alkenyl” für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal mit einer oder mehreren C=C-Doppelbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei mehrere Doppelbindungen bevorzugt konjugiert sind. So bedeutet C_2-6-Alkenyl z. B. Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1,3-Butdienyl, 2,4-Butdienyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 1,3-Pentdienyl, 2,4-Pentdienyl, 1,4-Pentdienyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 1,3-Hediexyl, 4-Methyl-1-pentenyl oder 3,3-Dimethyl-butenyl.
Der Term „Alkinyl” für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal mit einer oder mehreren C-C-Dreifachbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei auch zusätzliche Doppelbindungen vorliegen können. So bedeutet C_2-6-Alkinyl z. B. Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 1,4-Pentdiinyl, 1-Pentin-4-enyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 1,3-Hexdiinyl, 4-Methyl-1-Pentinyl oder 3,3-Dimethyl-butinyl.
Der Term „Cycloalkyl” für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, mit 3 bis 8 C-Atomen wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl, Cyclohexylmethylen, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, als auch Heterocycloalkyl wie folgt definiert.
Die Verbindungen der Formel I oder Formel IIA bzw. IIB können als solche oder falls sie acidische oder basische Gruppen aufweisen, in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Trifluoressigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxasäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin. Beispiele für Basen sind Alkaliionen, bevorzugt Na, K, Erdalkaliionen, bevorzugt Ca, Mg, Ammoniumionen.
Die Ecdyson-Derivate, Arzneimittel, Zusammensetzungen, Nahrungsergänzungsmittel können in üblicher Weise oral verabfolgt werden. Die Applikation kann auch i. v., i. m., mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 0,1 μg/kg und 1 g/kg bei oraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Slow-release-Form gegeben werden.
Die Ecdyson-Derivate können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Lösungen, oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe bzw. Extrakte können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%.
Nachfolgende Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne die Erfindung auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiele:
Beispiel 1: Anwendung von Ecdyson zur Steigerung der Fertilität
Geschlechtsreife weibliche Ratten wurden für 4 Wochen mit Ecdyson-haltigem Futter (tägliche Aufnahme 22.5 mg/Tier) behandelt, dann mit fertilen Rattenböcken verpaart. Tag 1 der Gravidität war der Tag, an dem im Vaginalabstrich Spermatozoen gefunden wurden. Die Tiere wurden über den gesamten Graviditätsverlauf von 21 ±1.2 Tage weiterhin mit dem Ecdyson-haltigen Futter behandelt. Nach Beendigung der Gravidität wurde die Zahl der männlichen und weiblichen Neugeborenen bestimmt. Gleich behandelte Kontrolltiere erhielten ein Ecdyson-freies Futter.
Die Tabelle 1 zeigt, dass unter Ecdyson-haltigem Futter signifikant mehr männliche und weibliche Feten geboren wurden als bei den Kontrolltieren. Tabelle 1: Anzahl der weiblichen (W) und männlichen (M) Nachkommen unter Ecd (Ecdyson-haltiges Futter) und Kontrollbedingungen (sf = sojafreies Futter)

W M

sf(n = 10) 36 39

Ecd (n = 10) 83 115
Aus anderen Untersuchungen an ovarektomierten (ovx) Tieren ist bekannt, dass die viszeralen (im Bauchraum gelegenen) Fettdepots Zytokine produzieren, die die ovarielle Tätigkeit beeinflussen. Bei hohen viszeralen Fettdepots werden derart viele Zytokine produziert, dass die ovarielle Tätigkeit negativ beeinflusst wird. Das ist die Grundlage zum Verständnis des polyzystischen Ovarsyndroms, das bei zahlreichen Sterilitäten von Frauen Ursache für die ungewollte Kinderlosigkeit ist.
Tierexperimentell und auch an Menschen wurde gezeigt dass Ecdyson die Menge an viszeralem Fett – gemessen am Bauchumfang der Patienten – signifikant reduziert.
Tierexperimentell konnte mittels quantitativer Computer Tomographie bei den Ratten gezeigt werden, dass die viszeralen Fettdepots unter Ecdyson kleiner waren, als bei Kontroll-behandelten Tieren. Tabelle 2: Viszeraler Fettanteil (%) per qCT unter Ecd (3 Monate per Futter) und Kontrollbedingungen (*p < 0.05 vs ovx)

Gruppe Fett in %

ovx(n = 10) 45.03 +/– 5.2

Edc(n = 10) 40.7 +/– 3.7*
Aufgrund dieser Ergebnisse ist zu schlussfolgern, dass eine Reduktion des viszeralen Fettes und damit eine Reduktion der Produktion von Zytokinen durch Ecdyson positive Wirkungen auf die ovarielle Tätigkeit hat und entsprechend die Zahl der ovulierten Follikel erhöht wird. Bei polyzystischem Ovarsyndrom wird die Anzahl der ovulatorischen Zyklen erhöht.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 2010/040345 [0003]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Planello R. et al. [0004]
Planello R. et al. [0004]
Invertebraten (SO Chemosphere, (2008 May) Vol. 71, No. 10, pp. 1870–6) [0004]
Álvarez-Blasco F. et al. [0008]
Intern Med. 2006 Oct 23; 166 (19): 2081–6) [0008]
Norman R. et al. Seminar: Polycystic ovary syndrome In: The Lancet 2007; 370: 685–697 [0008]
H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978 [0063]

Claims

Arzneimittel zur Anwendung bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit und/oder zur Prävention von Unfruchtbarkeit und/oder zur Steigerung der Fruchtbarkeit (Fertilität) enthaltend Verbindung(en) nach Formel I:
wobei jeweils R1 und R2 unabhängig voneinander Hydrogen, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sind, und/oder OR11 und OR21 ist, wobei R11 die Bedeutung von R1 hat und R21 die Bedeutung von R2 hat, R3 C(R4)(R5)K ist, mit R4 und R5 unabhängig voneinander Hydrogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl, C₁-C₄-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, und K ist OH, SH, NH2, NHR6, wobei R6 C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl annehmen kann, A O, S, NH, N-R7, wobei R7 unabhängig von R6 die gleiche Bedeutung wie R6 annehmen kann. W, X, Y unabhängig voneinander Hydrogen, OH, SH, NH2, NHR8, wobei R8 C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl annehmen kann, Z Hydrogen, OH, SH, NH2, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl, C₁-C₄-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sein kann, bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.
Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit und/oder zur Prävention von Unfruchtbarkeit und/oder zur Steigerung der Fruchtbarkeit (Fertilität) enthaltend Verbindung(en) nach Formel I:
wobei jeweils R1 und R2 unabhängig voneinander Hydrogen, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sind, und/oder OR11 und OR21 ist, wobei R11 die Bedeutung von R1 hat und R21 die Bedeutung von R2 hat, R3 C(R4)(R5)K ist, mit R4 und R5 unabhängig voneinander Hydrogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl, C₁-C₄-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, und K ist OH, SH, NH2, NHR6, wobei R6 C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl annehmen kann, A O, S, NH, N-R7, wobei R7 unabhängig von R6 die gleiche Bedeutung wie R6 annehmen kann. W, X, Y unabhängig voneinander Hydrogen, OH, SH, NH2, NHR8, wobei R8 C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl annehmen kann, Z Hydrogen, OH, SH, NH2, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl, C₁-C₄-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sein kann, bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.
Nahrungsergänzungsmittel, beispielsweise funktionelles Lebensmittel (functional food), diätisches Erzeugnis, Futtermittelzusatz zur Anwendung bei Unfruchtbarkeit und/oder zur Prävention von Unfruchtbarkeit und/oder zur Steigerung der Fruchtbarkeit (Fertilität) enthaltend Verbindung(en) nach Formel I:
wobei jeweils R1 und R2 unabhängig voneinander Hydrogen, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sind, und/oder OR11 und OR21 ist, wobei R11 die Bedeutung von R1 hat und R21 die Bedeutung von R2 hat, R3 C(R4)(R5)K ist, mit R4 und R5 unabhängig voneinander Hydrogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl, C₁-C₄-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, und K ist OH, SH, NH2, NHR6, wobei R6 C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl annehmen kann, A O, S, NH, N-R7, wobei R7 unabhängig von R6 die gleiche Bedeutung wie R6 annehmen kann. W, X, Y unabhängig voneinander Hydrogen, OH, SH, NH2, NHR8, wobei R8 C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl annehmen kann, Z Hydrogen, OH, SH, NH2, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkenyl, C₁-C₄-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl(C0-9)alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sein kann, bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.
Arzneimittel, Zusammensetzung, Nahrungsergänzungsmittel nach einem der vorgehenden Ansprüche zur veterinärmedizinischen Anwendung oder zu humanmedizinischen Anwendung, beispielsweise bei Menschen, insbesondere Frauen, und Nutztieren.
Arzneimittel, Zusammensetzung, Nahrungsergänzungsmittel nach einem der vorgehenden Ansprüche zur Anwendung bei polyzystischem Ovarsyndrom, Sterilität, ungewollter Kinderlosigkeit, Zyklusstörungen, Ovulationshemmung, Oligoovulation, Anovulation, gestörtem Hormonhaushalt, beispielsweise erhöhtem Androgen (Hyperandrogenismus), erhöhtem Androstendion, erhöhtem Testosteron, erhöhtem Dehydroepiandrosteronsulfat, erhöhtem Prolaktin, verminderter Fertilität, beispielsweise geringer ovarieller Tätigkeit, geringer Follikelreifung, geringer Zahl der ovulierten Follikel, geringer Zahl ovulatorischer Zyklen.
Arzneimittel, Zusammensetzung, Nahrungsergänzungsmittel nach einem der vorgehenden Ansprüche zur Anwendung beim Menschen, insbesondere Frauen mit einem Lebensalter von 30 oder mehr Jahren, beispielsweise 35 Jahren oder mehr, vorzugsweise 38 Jahren oder mehr, besonders bevorzugt 40 Jahren oder mehr.
Arzneimittel, Zusammensetzung, Nahrungsergänzungsmittel nach einem der vorgehenden Ansprüche enthaltend Verbindung(en) nach Formel I, wobei A = O und W = OH und/oder R1 und R2 mit OH, O-C₁-C₄-Alkyl, O-C₁-C₄-Alkenyl und/oder mindestens ein W, X, Y gleich OH, oder mindestens zwei Substituenten aus W, X, Y gleich OH und/oder mindestens ein Substituent aus X, Y oder beide gleich Hydrogen, OH, C₁-C₄ Alkyl, vorzugsweise CH₃ und/oder Z gleich O, CH₃, Hydrogen ist.
Arzneimittel, Zusammensetzung, Nahrungsergänzungsmittel nach einem der vorgehenden Ansprüche enthaltend Verbindung(en) nach Formel IIA und/oder IIB mit
Arzneimittel, Zusammensetzung, Nahrungsergänzungsmittel nach einem der vorgehenden Ansprüche, wobei die Verbindung(en) ganz oder teilweise als Einschlussverbindung(en) vorliegt (vorliegen), beispielsweise mit Cyclodextrin, insbesondere alpha-Cyclodextrin.
Arzneimittel, Zusammensetzung, Nahrungsergänzungsmittel nach einem der vorgehenden Ansprüche enthaltend Pflanzen, Pflanzenteile, Pflanzenextrakte und gegebenenfalls weitere Hilfs-, Träger-, Zusatzstoffe.
Arzneimittel, Zusammensetzung, Nahrungsergänzungsmittel nach einem der vorgehenden Ansprüche enthaltend Pflanzen, Pflanzenteile, Pflanzenextrakte, wobei diese ausgewählt sind aus der Gruppe Tinospora cordiofolia, Helleborus foetdissima, Silene pusilla, Spinacia, insbesondere Spinatia oleacia, Polypodium vulgare.
Arzneimittel, Zusammensetzung, Nahrungsergänzungsmittel nach einem der vorgehenden Ansprüche enthaltend einen wässrig-ethanolischen Extrakt (Auszug) aus Pflanzen und/oder Pflanzenteilen.
Arzneimittel, Zusammensetzung, Nahrungsergänzungsmittel nach einem der vorgehenden Ansprüche enthaltend einen wässrig-ethanolischen Extrakt und wobei der Extrakt einen Gehalt von 1 bis 500 μg/kg oder mehr an Verbindung(en) der Formel I und/oder der Formel IIA und/oder der Formel IIB aufweist.
Arzneimittel, Zusammensetzung, Nahrungsergänzungsmittel zur Anwendung bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit und/oder zur Prävention von Unfruchtbarkeit und/oder zur Steigerung der Fruchtbarkeit (Fertilität) enthaltend einen Extrakt hergestellt durch Extraktion von Pflanzen, Pflanzenteilen von Tinospora cordiofolia, Helleborus foetdissima, Silene pusilla, Spinacia, insbesondere Spinatia oleacia, Polypodium mit Wasser und Ethanol.
Verwendung eines Extrakts, vorzugsweise eines wässrig-ethanolischen Extrakts aus Pflanzen und/oder Pflanzenteilen von Tinospora cordiofolia, Helleborus foetdissima, Silene pusilla, Spinacia, insbesondere Spinatia oleacia, Polypodium vulgare, vorzugsweise Spinatia oleacia zur Behandlung von Unfruchtbarkeit und/oder zur Prävention von Unfruchtbarkeit und/oder zur Steigerung der Fruchtbarkeit (Fertilität).