DE102012009057A1

DE102012009057A1 - Rotational pessary made from a polymer comprises an active substance against premature births

Info

Publication number: DE102012009057A1
Application number: DE201210009057
Authority: DE
Inventors: Birgit Arabin
Original assignee: Arabin & Co KG Dr GmbH; Dr Arabin & Co KG GmbH
Current assignee: Arabin & Co KG Dr GmbH; Dr Arabin & Co KG GmbH
Priority date: 2012-05-09
Filing date: 2012-05-09
Publication date: 2013-11-14

Abstract

Rotational pessary (20) made from a polymer comprises at least one active substance against premature births.

Description

Pro Jahr werden weltweit 13 Millionen Kinder zu früh geboren, davon versterben ca. 1 Million an den Folgen der Frühgeburtlichkeit und viele überleben mit schwerer Behinderung. Aufgabe dieser Erfindung ist die Weiterentwicklung eines Rotationspessars, das zusätzlich zu der bisher bekannten Wirkung Frühgeburten noch effizienter verhindern kann.Every year, 13 million children are born prematurely worldwide, of which approximately 1 million die as a result of preterm birth and many survive with severe disabilities. The object of this invention is the further development of a rotational pessary which, in addition to the previously known effect, can prevent premature births even more efficiently.

Wirkstoffträgerexcipient

Bei gynäkologischen Patientinnen werden bereits seit langer Zeit Pessare und Vaginalringe eingesetzt, die mit pharmazeutischen Wirkstoffen versehen sind. Hierzu gehören Pessare, die täglich eine geringe Menge von Gestagenen und Östrogenen absondern, die entweder als Kontrazeption oder als Substitutionstherapie – etwa nach der Entfernung der Ovarien wegen eines Karzinoms – gedacht sind. Eine solche Anwendung wird z. B. in der DE10151365A1 beschrieben. Im Gegensatz zu der hier eingereichten Neuerung haben diese Pessare ausschließlich die Funktion eines Wirkstoffträgers.In gynecological patients pessaries and vaginal rings are used for a long time, which are provided with pharmaceutical agents. These include pessaries, which secrete daily a small amount of progestogens and estrogens, which are either as contraception or as substitution therapy - for example, after the removal of the ovaries because of a carcinoma - are thought. Such an application is z. B. in the DE10151365A1 described. In contrast to the innovation submitted here, these pessaries have only the function of a drug carrier.

EP1646378B1 beschreibt die Verwendung von Ascorbinsäure oder von einem physiologisch verträglichen Salz davon zur Herstellung einer Formulierung zur topischen Applikation für die Prävention und Behandlung vaginaler Pilzinfektionen, z. B. einem Pessar, das in einer Anwendungsform zum verzögerten Schmelzen zur Freisetzung von aktivem Grundbestandteil vorgesehen ist. EP1646378B1 describes the use of ascorbic acid or a physiologically acceptable salt thereof for the preparation of a formulation for topical application for the prevention and treatment of vaginal fungal infections, e.g. A pessary, which is provided in a delayed melt application form for the release of active principle.

EP1478352B1 beschreibt ein Verfahren, bei dem ein Copolymer in Kombination mit pharmazeutisch üblichen Zusatzstoffen zu Formkörpern verarbeitet und darin ein pharmazeutischer Wirkstoff etwa aus der Klasse der Antibiotika, Antirheumatika, Antiallergika, Chemotherapeutika Lipidsenker, Urologika etc, eingeschlossen wird. Die Anwendung erfolgt als transdermales Therapiesystem z. B. in Form von Suppositorien, Vaginalia oder Implantaten. EP1478352B1 describes a process in which a copolymer is processed in combination with pharmaceutically customary additives into moldings and therein a pharmaceutical active substance such as from the class of antibiotics, antirheumatics, antiallergic drugs, chemotherapeutic lipid-lowering agents, urologics, etc, is included. The application is carried out as a transdermal therapy system z. In the form of suppositories, vaginalia or implants.

Den beschriebenen Anwendungen ist gemeinsam, dass sie nur eine kurz- bis mittelfristige Abgabe der Wirkstoffe ermöglichen. Die beschriebenen Anwendungsfälle sind nicht mit dem Erfindungsgegenstand vergleichbar, da selbst bei vaginaler Anwendung der Wirkstoffträger schnell vom Nutzer bzw. der Nutzerin ausgetauscht wird.The applications described have in common that they allow only a short to medium term delivery of the active ingredients. The applications described are not comparable with the subject invention, since even with vaginal application of drug carriers is quickly replaced by the user.

EP1620060B1 beschreibt Verfahren und thermoplastische Werkstoffe, durch die Wirkstoffe verzögert abgeben werden können. Dabei wird auch die Anwendung für Progesteron, z. B. in der Kontrazeption und in der Hormonersatztherapie angeführt. In der EP1620060B1 wird zwar die verzögerte Abgabe der Wirkstoffe vorgesehen, es finden sich aber keine Hinweise auf eine Anwendung in einen Formkörper, der dem Erfindungsgegenstand vergleichbar ist. EP1620060B1 describes processes and thermoplastic materials that can be used to release drugs with a delay. The application for progesterone, z. In contraception and hormone replacement therapy. In the EP1620060B1 Although the delayed release of the active ingredients is provided, there are no indications of an application in a shaped body which is comparable to the subject invention.

EP1317304B1 beschreibt ein pharmazeutisches Implantat für die retardierende Freisetzung von Wirkstoffen über eine längere Zeitspanne von mindestens 3 Monaten. Die Wirkstoffe sind dabei in Mikrokapseln in biologisch abbaubaren Polymeren eingeschlossen, gegebenenfalls sind die Mikrokapseln auch zu Tabletten gepresst. Auch die in dieser Veröffentlichung beschriebenen Anwendungsformen haben die vorbeschriebenen Nachteile, nämlich einer unregelmässigen Zufuhr durch die Patienten selbst, die durch die Compliance limitiert sein kann. EP1317304B1 describes a pharmaceutical implant for the sustained release of drugs over a longer period of at least 3 months. The active ingredients are enclosed in microcapsules in biodegradable polymers, optionally the microcapsules are also pressed into tablets. Also, the applications described in this publication have the disadvantages described above, namely an irregular supply by the patients themselves, which may be limited by the compliance.

Verhinderung der FrühgeburtPrevention of premature birth

Eine Zusammenfassung über die Pessartherapie zur Verhinderung der Frühgeburt findet sich bei Dharan VB und Ludmir J: Alternative Treatment for a Short Cervix: The Cervical pessary (Semin Perinatol 2009; 33: 338–42) .A summary of pessary therapy for preventing preterm birth is included Dharan VB and Ludmir J: Alternative Treatment for a Short Cervix: The Cervical Pessary (Semin Perinatol 2009; 33: 338-42) ,

Als ein Stützpessar, das in der Schwangerschaft angewandt wurde, gilt das Pessar nach Hamann, das jedoch bisher nie in randomisierten Studien getestet und bei dem keine Rotation der Zervix nachgewiesen wurde. Dieses Pessar wird u. a. unter der Internetseite http://www.viomed.de/de/cerclagepessar_hamann gefunden und die Anwendung wie folgt beschrieben: ”Im Sinne der ”unblutigen Cerclage” fängt das Cerclage & Stützpessar bei Zervixinsuffizienz den auf den Gebärmutterhals gerichteten Druck ab. Das Pessar ist aus einem physiologisch unbedenklichen Elastomer hergestellt.”As a support pessary used in pregnancy, the pessary according to Hamann, which has never been tested in randomized trials and in which no rotation of the cervix was detected. This pessary is among others on the website http://www.viomed.de/de/cerclagepessar_hamann and the application is described as follows: "In the sense of" bloodless cerclage "the cerclage & supporting pessary curbs the pressure on the cervix in case of cervical insufficiency. The pessary is made of a physiologically harmless elastomer. "

Der Wirkmechanismus des Arabin-Pessars, zu finden unter www.drarabin.de, beruht nicht allein darauf, dass der Zervixkanal verschlossen wird. Die Zervix uteri wird von der zentralen Öffnung im Pessar aufgenommen und nach hinten gedreht. Durch die Rotation und breite Abstützung des Pessars auf dem Beckenboden wird die Zervix entlastet. Dabei wird der intrauterine Druck auf die Uterusvorderwand infolge dorsoventraler Pessarschrägstellung und Sakrastellung der Zervix uteri verlagert. Die Anwendung wird auch beschrieben in Arabin B et al: Is treatment with vaginal pessaries an option in patients with a sonographically detected short cervix? (J Perinat Med 2003; 31: 122–133) .The mechanism of action of arabin pessary, found at www.drarabin.de, is not based solely on the fact that the cervical canal is closed. The cervix uteri is picked up from the central opening in the pessary and turned backwards. The rotation and broad support of the pessary on the pelvic floor relieve the cervix. The intrauterine pressure on the uterine anterior wall is displaced as a result of dorsoventral pessary obliquity and sacrum position of the uterine cervix. The application is also described in Arabin B et al .: Is treatment with vaginal pessaries an option in patients with a sonographically detected short cervix? (J Perinat Med 2003; 31: 122-133) ,

Unter dem Begriff Rotationspessar wird im Folgenden jedes Pessar verstanden, das die hier benannte Wirkung zeigt.The term rotational pessary is understood below to mean any pessary that exhibits the effect named here.

Zunächst haben Beobachtungsstudien (evidence level III) ergeben, dass durch die Behandlung mit dem Arabin-Pessar die Zahl der Frühgeburten bei kritisch verlaufenden Schwangerschaft sowohl bei Einlings- und Mehrlings-Schwangerschaften wesentlich reduziert werden kann: Quaas L et al: The Arabin Cerclage Pessary-an alternative to surgery (Geburtsh Frauenheilk 1990; 50: 429–33) ; Arabin B et al: Is treatment with vaginal pessaries an option in patients with a sonographically detected short cervix (J Perinat Med 2003; 31: 122–133) , Archayra G et al: Noninvasive cerclage for the management of cervical incompetence: a prospective study (Arch. Gynecol. Obstet 2006; 273: 283–287) .First, evidence level III studies have shown that treatment with the arabin pessary reduces the number of premature births in critically pregnant pregnancies in both single and multiple pregnancies can be significantly reduced: Quaas L et al: The Arabin Cerclage Pessary-to alternative to surgery (Geburtsh Frauenheilk 1990; 50: 429-33) ; Arabin B et al: Is treatment with vaginal pessaries option in patients with a sonographically detected short cervix (J Perinat Med 2003; 31: 122-133) . Archayra G et al: Noninvasive cerclage for the management of cervical incompetence: a prospective study (Arch. Gynecol. Obstet 2006; 273: 283-287) ,

Neueste Kernspinnaufnahmen konnten bisher nur für das Arabin-Pessar zeigen, dass die Zervix nach Behandlung nach sakral rotiert und dann in vielen Fällen sogar länger wird ( Jani J et al , noch nicht publiziert).Up to now, only the Arabin pessary has been able to show that the latest nuclear spider recordings showed that the cervix rotates sacrally after treatment and in many cases even becomes longer ( Jani J et al , not yet published).

Zum ersten Mal überhaupt ist es jetzt aber gelungen, in einer prospektiven randomisierten Studie (evidence level I) die Wirkung des Arabin-Pessars auf eine drastische Reduktion der Frühgeburtlichkeit nachzuweisen, wobei auch das Outcome der Kinder deutlich verbessert wurde, nämlich von Goya et al: Cervical pessary in pregnant women with a short cervix (PECEP): an open-label randomised controlled trial (www.thelancet.com, published online April, 3, 2012) .For the first time ever, however, a prospective randomized study (evidence level I) has succeeded in demonstrating the effect of arabin pessary on a drastic reduction in prematurity, with a clear improvement in the outcome of the children, namely Goya et al: Cervical pessary in pregnant women with a short cervix (PECEP): open-label randomized controlled trial (www.thelancet.com, published online April, 3, 2012) ,

Unabhängig von den Studien zur Wirkung der Pessare bei der Vermeidung von Frühgeburten wurde bereits früher und jetzt wieder aktuell festgestellt, dass eine Behandlungen mit Progesteron, dem wichtigsten der Gelbkörperhormone, das im Corpus luteum hergestellt wird, Frühgeburten bei Patientinnen mit vorzeitiger Verkürzung der Zervix reduzieren kann.Regardless of the studies on the effects of pessaries in the prevention of premature birth, it has previously been reported that treatment with progesterone, the most important of the luteal hormones produced in the corpus luteum, may reduce premature birth in patients with premature cervical shortening ,

In der frühen Schwangerschaft besteht die Wirkung des Progesterons darin, dass es die Gebärmutterschleimhaut zur Aufnahme des befruchteten Eies vorbereitet und der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft dient. Diese Wirkung der Behandlung mit Progesteron wird in einer Vielzahl von Arbeiten beschrieben, zusammengefasst bei Wahabi HA et al: Progestogen in treating threatened miscarriage (Review). (Cochrane Collaboration, The cochrane Libary 2011: Issue 12) .In early pregnancy, the effect of progesterone is to prepare the lining of the uterus to receive the fertilized egg and to help maintain the pregnancy. This effect of treatment with progesterone is described in a variety of papers, summarized at Wahabi HA et al .: Progestogen in treating threatened miscarriage (Review). (Cochrane Collaboration, The Cochrane Libary 2011: Issue 12) ,

In der fortgeschrittenen Schwangerschaft kann es jedoch auch zu einer vorzeitigen Verkürzung der Zervix mit einer Auflockerung des zervikalen Gewebes und einer Desorganisation des kollagenen Bindegewebes der Zervix kommen. Diese Gewebeumstrukturierung kann durch die Zuführung von Progesteron wenn nicht ganz verhindert, zumindest aber vermindert werden. Zusätzlich soll dem Progesteron eine antiphlogistische Wirkung zukommen.In advanced pregnancy, however, premature shortening of the cervix may occur with cervical tissue loosening and disorganization of the collagenous connective tissue of the cervix. This tissue remodeling can be prevented, if not completely prevented, by the addition of progesterone. In addition, the progesterone should have an antiphlogistic effect.

Es gibt aus den vergangenen Jahren bis jetzt mehrere Arbeiten, die die frühgeburtsverhindernde Wirkung des Progesterons in klinischen Studien belegen. Hier sollen nur die wichtigsten aufgeführt werden: Fonseca EB et al: Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix (New Engl J Med 2007; 377: 462–9) ; Romero R: Prevention of spontaneous preterm birth: the role of sonographic cervical length in identifying patients who may benefit from progesterone treatment (Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30: 675–686) ; Hassan SS et al: Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial (Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 18–31) , veröffentlicht auch online in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com). DOI: 10.1002/uog.9017 und Romero R et al: Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data (Am J Obstet Gynecol 2012; 124: .e1–19) .There are several studies from the past years to date that demonstrate the early-birth-prevention effect of progesterone in clinical trials. Here are just the most important to be listed: Fonseca EB et al: Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix (New Engl J Med 2007; 377: 462-9) ; Romero R: Prevention of spontaneous preterm birth: the role of cervical length in identifying patients who may benefit from progesterone treatment (Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30: 675-686) ; Hassan SS et al: Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial (Ultrasound Obstet Gynecol 2011, 38: 18-31) , also published online in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com). DOI: 10.1002 / uog.9017 and Romero R et al: Vaginal progesterone in women with asymptomatic sonographic short cervix in the mid-trimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data (Am J Obstet Gynecol 2012; 124: .e1-19) ,

Progesteron hat, wie z. B. in WO2010065936A1 beschrieben, mehrere Funktionen im Bezug auf die Entwicklung des Feten, des Nervensystems, des Immunsystems und weiterer Systeme. Es kann anti-inflammatorisch wirken und die Immunreaktionen regulieren. ENDOMETRIN-Vaginalsuppositorien (100 mg) erhielten die FDA-Zulassung im Juni 2007 zur Unterstützung der Einnistung des Embryos und der frühen Schwangerschaftsphase. Weitere Produkte sind CRINONE und PROCHIEVE als bioadhäsive Progesteron-Vaginalgels, die von der FDA zugelassen wurden für die Anwendung bei Unfruchtbarkeit und während der Schwangerschaft zur Verhinderung von Fehl- und Frühgeburt.Progesterone has such. In WO2010065936A1 described several functions related to the development of the fetus, the nervous system, the immune system and other systems. It can be anti-inflammatory and regulate immune responses. ENDOMETRIN vaginal suppositories (100 mg) received FDA approval in June 2007 to support embryo implantation and early pregnancy. Other products include CRINONE and PROCHIEVE bioadhesive progesterone vaginal gels approved by the FDA for use in infertility and during pregnancy to prevent miscarriage and premature birth.

Eine orale Verabreichung dieser Gestagene hat den Nachteil, dass die Wirkstoffe nicht zielgenau am Bedarfsort zugeführt werden, sondern sie über den Körper der Frau verteilt und sogar metabolisiert werden. Bessere Wirkungen werden erzielt durch eine intramuskuläre Applikation, (dabei wurde bisher vorzugsweise 17-alpha Hydroxy-Progesteron-Caproat angewandt) sowie den Einsatz von Suppositorien in der Vagina der Schwangeren. Allerdings ergibt sich auch hier der Nachteil, dass die Wirkstoffe parenteral oder verteilt über die gesamte vaginale Schleimhaut dem Körper der Schwangeren zugeführt werden und deshalb relativ große Wirkstoffmengen zugeführt werden müssen, um im Bereich des Zervix uteri die beabsichtigte Wirkung zu entfalten.Oral administration of these progestagens has the disadvantage that the active ingredients are not accurately delivered at the site of need, but they are distributed over the woman's body and even metabolized. Better effects are achieved by intramuscular administration (17-alpha hydroxy-progesterone caproate has been used to date) and the use of suppositories in the pregnant woman's vagina. However, there is also the disadvantage here that the active ingredients parenterally or distributed over the entire vaginal mucous membrane are supplied to the body of pregnant women and therefore relatively large amounts of active substance must be supplied in order to develop the intended effect in the area of the cervix uteri.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Erfindungsgemäß wird daher vorgesehen, dass in den bisher vorwiegend mechanisch wirkenden Rotationspessaren zusätzlich Wirkstoffe eingebracht werden oder die Wirkstoffe in biologisch abbaubaren Schichten enthalten sind, die in den wirksamen Teilbereichen auf die Oberfläche des Pessars aufgebracht werden. Die so bereitgestellten Wirkstoffe werden retardierend über einen Zeitraum von 1–5 Monaten abgegeben, je nachdem, zu welchem Zeitpunkt der Schwangerschaft das Pessar appliziert wird. Auf Grund ihrer pharmakologischen Wirkung unterstützen diese Wirkstoffe die antiphlogistische Wirkung und Stabilität des inneren Muttermundes, dessen Eröffnung eine erste Stufe im Syndrom der Frühgeburtlichkeit darstellt. Da häufig nicht bekannt ist, ob die biochemischen Prozesse oder die mechanische Belastung der Zervix ursächlich sind für die Verkürzung der Zervix und dann zur Frühgeburt führen, kann durch die erfindungsgemäße Kombination der Rotationspessare mit den Gestagenen eine potenzierende Wirkung erzielt werden. Von unschätzbarem Vorteil ist dabei, dass durch den Druck des Pessars im oberen Vaginalpol kein Wirkstoff verloren geht, sowie der Wirkstoff ganz gezielt am gewünschten Wirkort abgegeben wird.According to the invention it is therefore provided that in the hitherto mainly mechanically acting rotational pessaries in addition active ingredients are introduced or the active ingredients are contained in biodegradable layers, which are applied in the effective partial areas on the surface of the pessary. The so provided Drugs are released over a 1-5 month period, depending on the time of pregnancy when the pessary is applied. Due to their pharmacological action, these active ingredients support the antiinflammatory action and stability of the internal cervical os, the opening of which represents a first stage in the preterm birth syndrome. Since it is often unknown whether the biochemical processes or the mechanical stress on the cervix are the cause of the shortening of the cervix and then of prematurity, a potentiating effect can be achieved by the combination according to the invention of the rotational pessaries with the progestins. Of inestimable advantage is that no active ingredient is lost by the pressure of the pessary in the upper vaginal pole, as well as the drug is delivered specifically targeted to the desired site of action.

In der Variante des Auftrags auf dem Pessar können die Wirkstoffe auf das Rotations- oder Stützpessar in einer oder mehreren Schichten aufgetragen werden, aus denen sie retardierend über den vorgesehenen Zeitraum abgegeben werden. Durch die Zahl der Schichten kann der Einsatz der Wirkstoffe an den zeitlichen Wirkstoffbedarf angepasst werden (kurze Anwendungszeit = eine Schicht etc.). Als Trägersubstanzen der Auftragsschicht kommen vor allem wasserunlösliche Polymere synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Ursprunges in Frage. Dazu zählen Cellulosederivate, z. B. Celluloseacetat, Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Acrylatderivate, z. B. Eudragite, Poly(methylmethacrylat) und vor allem auch biokompatible und bioabbaubare Polymere wie Polyanhydride, Polyester, Polyorthoester, Polyurethane, Polycarbonate, Polyphosphazene und Polyacetale. Wichtig dabei sind Polyester wie Polylaktid, Polyglykolid, Polycaprolacton, Polyhydroxybutyrat oder -valerat. Es können auch Co- oder Terpolymere oder auch Kombinationen der Trägersubstanzen verwendet werden.In the variant of the order on the pessary, the active ingredients can be applied to the rotational or support pessary in one or more layers, from which they are given over the intended period in a retarding manner. Due to the number of layers, the use of the active ingredients can be adapted to the temporal active substance requirement (short application time = one shift, etc.). Suitable carrier substances of the application layer are, in particular, water-insoluble polymers of synthetic, semi-synthetic and natural origin. These include cellulose derivatives, eg. Cellulose acetate, ethylcellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, acrylate derivatives, e.g. As Eudragite, poly (methyl methacrylate) and especially also biocompatible and biodegradable polymers such as polyanhydrides, polyesters, polyorthoesters, polyurethanes, polycarbonates, polyphosphazenes and polyacetals. Important here are polyesters such as polylactide, polyglycolide, polycaprolactone, polyhydroxybutyrate or valerate. It is also possible to use copolymers or terpolymers or else combinations of the carrier substances.

Zu den Lösungsmitteln, in die das Trägermaterial eingearbeitet wird, gehören Wasser, Ethanol, Citratester (z. B. Triethylcitrat), Triacetin, Propylenglykol, Glycerol, Polyethylenglykol, Aceton, Ethylacetat, Methylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, 2-Pyrrolidon, N-Methyl-2-Pyrrolidon. Es können auch Lösungsmittelgemische verwendet werden, ausgewählt z. B. nach der Lösungsmittelqualität für das Polymer oder Mischbarkeit mit wässrigen und öligen Phasen. Durch die Lösungsmittelauswahl kann die Mischbarkeit der Trägerflüssigkeit mit Körperflüssigkeiten, der äusseren Phase und die Verfestigung der Trägerphase beeinflusst werden. Die Viskosität der Trägerphase kann durch den Träger (z. B. Molmasse, Konzentration etc.) und auch durch das Lösungsmittel beeinflusst werden.The solvents in which the carrier is incorporated include water, ethanol, citrate esters (eg, triethyl citrate), triacetin, propylene glycol, glycerol, polyethylene glycol, acetone, ethyl acetate, methyl acetate, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, 2-pyrrolidone, N -methyl-2-pyrrolidone. It can also be used solvent mixtures selected z. As to the solvent quality for the polymer or miscibility with aqueous and oily phases. The choice of solvent can influence the miscibility of the carrier fluid with body fluids, the outer phase and the solidification of the carrier phase. The viscosity of the carrier phase can be influenced by the carrier (eg molecular weight, concentration, etc.) and also by the solvent.

Alternativ zum Auftrag wirkstoffhaltiger Schichten werden die Wirkstoffe in den Werkstoffen des Rotations- oder Stützpessars direkt eingearbeitet, so dass die Wirkstoffabgabe im wesentlichen direkt aus dem Pessar über die Berührungsflächen zwischen Pessar und Zervix erfolgt.As an alternative to the application of active ingredient-containing layers, the active ingredients are incorporated directly into the materials of the rotational or supporting pessary, so that the active ingredient is released substantially directly from the pessary via the contact surfaces between pessary and cervix.

Ebenso erfolgt eine Wirkstoffabgabe von der Pessaroberfläche an das Vaginalsekret und von diesem an die Oberfläche der Vaginalschleimhaut. Die Wirkstoffe werden in den vorstehend beschriebenen Trägermaterialien so dosiert, dass die regelmäßige Abgabe in einer täglichen Dosis von 10 mg bis 100 mg, bevorzugt aber in einer Dosis von 30 mg bis 50 mg erfolgt.Likewise, drug delivery occurs from the pessary surface to the vaginal secretions and from there to the surface of the vaginal mucosa. The active ingredients are dosed in the carrier materials described above so that the regular delivery in a daily dose of 10 mg to 100 mg, but preferably takes place in a dose of 30 mg to 50 mg.

Je nach Medium kann die Verlaufskurve der Wirkstoffabgabe zeigt über die Zeit auf Grund der eintretenden Lösungseffekte zwischen Vaginalsekret bzw. der diffundierenden Zellflüssigkeit zwischen Zervixoberfläche und Pessar variieren. Um die Abgabe über den Zeitverlauf auf einem ausreichend hohen Niveau zu halten, kann der Auftrag der Wirkstoffe in mehreren Schichten erfolgen, wobei die Schichten zeitlich nacheinander aufgelöst werden, so dass es nach Auflösung der jeweils obersten Schicht zu einem erneuten Ansteigen der Wirkstoffabgabe aus der nachfolgenden Schicht kommt.Depending on the medium, the course of drug delivery may vary over time due to the effect of solubilization between vaginal secretions or diffusing cell fluid between the cervical surface and the pessary. To keep the delivery over the course of time to a sufficiently high level, the order of the active ingredients can be carried out in several layers, wherein the layers are successively resolved, so that it after dissolution of each topmost layer to a renewed increase in drug delivery from the subsequent Shift is coming.

Grundsätzlich wird nicht ausgeschlossem, dass ein Pessar nach Abgabe des Wirkstoffs Progesteron durch ein neues ersetzt wird.Basically, it is not excluded that a pessary after delivery of the drug progesterone is replaced by a new one.

Beschreibung der AbbildungenDescription of the pictures

1 zeigt die Anwendung des Rotationspessars auf dem Cervix uteri. 1 shows the application of the rotational pessary on the cervix uteri.

2 zeigt einen Querschnitt durch das erfindungsgemäße Pessar mit einer oder mehreren die Wirkstoffe enthaltenden Schichten in dem für den direkten Übergang der Wirkstoffe wichtigen Oberflächenbereich. 2 shows a cross section through the pessary invention with one or more layers containing the active ingredients in the important for the direct transition of the active ingredients surface area.

3 zeigt einen Querschnitt durch das erfindungsgemäße Pessar in der Anwendung. 3 shows a cross section through the pessary according to the invention in the application.

BezugszeichenlisteLIST OF REFERENCE NUMBERS

1010: Cervix uteriCervix uteri
1515: Uterusuterus
2020: RotationspessarRotationspessar
2121: Innendurchmesser des Pessars = zentrale ÖffnungInner diameter of the pessary = central opening
2222: Außendurchmesser des PessarsOuter diameter of the pessary
2323: Wirkstoffschicht(en)Active substance layer (s)

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

DE 10151365 A1 [0002]
EP 1646378 B1 [0003]
EP 1478352 B1 [0004]
EP 1620060 B1 [0006, 0006]
EP 1317304 B1 [0007]
WO 2010065936 A1 [0019]

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

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http://www.viomed.de/en/cerclagepessar_hamann [0009]
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Claims

Rotary pessary of a polymer, characterized in that the pessary contains at least one pharmacologically active substance which acts against premature birth.

Pessary according to claim 1, characterized in that this active ingredient is dispensed over a prolonged period of time, in particular of at least 1 month.

Pessary according to claim 1 or 2, characterized in that the active ingredient is selected from the group of gestagens and is preferably progesterone.

Pessary according to claim 2 or 3, characterized in that the delivery of the substance over a period of 1 month to 5 months, preferably 2 to 4 months, takes place.

Pessary according to any one of the preceding claims, characterized in that the active substance is present in at least one biodegradable layer on at least part of the surface of the supporting pessary.

Pessary according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the substance is distributed in the polymer of the rotational support pessary and delivered in a delayed manner, in particular to the body fluid in contact with it.

Pessary according to claim 6, characterized in that the delivery of the substance takes place from at least one chamber which is disposed within the Stützpessars, and is preferably refilled through an opening on the surface of the Stützpessars or can be refilled.

Pessary according to claim 5, characterized in that the thickness of the layer on the Stützpessar 0.01 mm to 2 mm, preferably 0.1 mm to 1 mm.

Pessary according to one of the preceding claims, characterized in that the amount of the substance to be applied is 10 mg to 100 mg, preferably 30 mg to 50 mg.