DE102011051308A1

DE102011051308A1 - Herstellungsverfahren und Arzneiform

Info

Publication number: DE102011051308A1
Application number: DE102011051308A
Authority: DE
Inventors: Gernot Francas; Karl-Heinz Przyklenk
Original assignee: Hennig Arzneimittel GmbH and Co KG
Current assignee: Hennig Arzneimittel GmbH and Co KG
Priority date: 2011-06-24
Filing date: 2011-06-24
Publication date: 2012-12-27
Also published as: WO2012175747A1

Abstract

Diese Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren für Arzneiformen. Das Herstellungsverfahren macht Arzneiformen zugänglich, die auch schwer löslichen Wirkstoffen bei oraler Einnahme zu einer guten Bioverfügbarkeit verhelfen. Ein wichtiger Vorteil des Verfahrens ist auch, dass die so hergestellten Arzneiformen eine gute Lagerstabilität aufweisen. Die so hergestellten Arzneiformen weisen mehrere Untereinheiten auf. Auch die Arzneiformen und Verwendungen der Arzneiformen werden beschrieben.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren für eine Arzneiform sowie Arzneiformen, die mit dem Verfahren hergestellt werden können.
In der pharmazeutischen Technologie besteht ein fortwährender Bedarf an Arzneiformen, die eine gezielte Freisetzungscharakteristik von Wirkstoffen im menschlichen Gastrointestinaltrakt ermöglichen. Daher ist im Stand der Technik bereits eine Vielzahl verschiedener Arzneiformen bekannt. Beispielsweise gibt es monolithische Arzneiformen, die Wirkstoffe in einer polymeren Matrix enthalten. Nach Eintritt einer solchen Arzneiform in den Gastrointestinaltrakt des Menschen löst sich der Wirkstoff kontrolliert auf. Die Auflösungsrate kann insbesondere dadurch kontrolliert werden, dass ein Matrixpolymer ausgewählt wird, welches sich im Gastrointestinaltrakt nach und nach auflöst. Durch die Auflösung der Matrix wird der Wirkstoff Stück für Stück freigegeben, löst sich in der vorhandenen Flüssigkeit und wird resorbiert. Ein anderer Ansatz sieht vor, dass ein Matrixpolymer verwendet wird, welches sich nicht auflöst, sondern den Wirkstoff über Poren freigibt. Wieder andere Konzepte bedienen sich osmotischer Systeme, welche die Wirkstofffreisetzung von Membranen kontrollieren.
Die gerade erwähnten Arzneiformen setzen allerdings voraus, dass sich der Wirkstoff sowohl im sauren pH des Magens als auch im Darm, wo pH-Werte von typischerweise größer 6 vorherrschen, schnell löst. Löst sich der Wirkstoff langsamer als sich beispielsweise ein erodierendes Matrixpolymer auflöst, ist nicht mehr die Erosion des Matrixpolymers bestimmend für die Freigabe des Wirkstoffes, sondern die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes. Gleiche Überlegungen treffen auf Arzneiformen zu, die poröse Matrices aufweisen oder auf osmotischen Systemen beruhen.
Besonders problematisch ist die kontrollierte Freisetzung von solchen Wirkstoffen, die schwache Basen sind. Schwache Basen sind im sauren Milieu des Magens protoniert und somit normalerweise positiv geladen. In dieser kationischen Form ist der schwach basische Wirkstoff gut wasserlöslich. Nachdem der Wirkstoff sich in diesem Milieu leicht löst, kann er zügig resorbiert werden. Tritt die herkömmliche Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung allerdings in den Darm ein, befindet sie sich in einem weniger sauren Milieu. Folglich liegt der schwach basische Wirkstoff dort nicht mehr in der protonierten Form vor, sondern als ungeladenes Molekül. In dieser Form ist der Wirkstoff nur noch schlecht wasserlöslich. Hinzu kommt, dass die Flüssigkeitsmenge, die im Darm zur Auflösung des Wirkstoffes zur Verfügung steht, wesentlich geringer ist als im Magen. Das bedeutet, dass sich der Wirkstoff, sobald die Arzneiform im Darm angekommen ist, nur noch sehr schlecht löst, so dass die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes die Freigabe des Wirkstoffes aus der Arzneiform und damit auch die Resorptionsgeschwindigkeit bestimmt.
Um die Auflösung der Wirkstoffe zu verbessern, wird für gewöhnlich die Partikelgröße des wirksamen Bestandteils einer Arzneiform verringert. Dadurch vergrößert sich die Oberfläche der Wirkstoffpartikel und deren Auflösungsgeschwindigkeit wird erhöht.
Bedingt durch die größere Oberfläche der Wirkstoffpartikel wird aber auch die Oxidation oxidationsempfindlicher Wirkstoffe beschleunigt. Dadurch wird einerseits die Wirkstoffmenge in der Arzneiform verringert und andererseits sammeln sich Oxidationsprodukte des Wirkstoffes an, die schlimmstenfalls gesundheitsschädlich sein können. Dies ist ein gravierender Nachteil solcher Arzneiformen.
Ferner treten durch die Verringerung der Partikelgrößen von Wirkstoffen zunehmend Agglomerate auf, die wiederum eine größere Oberfläche haben und damit sowohl die Weiterverarbeitung als auch die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes negativ beeinflussen.
Es ist daher die Aufgabe dieser Erfindung, ein Herstellungsverfahren bereit zu stellen, das es ermöglicht, Arzneiformen herzustellen, die hinsichtlich der Bioverfügbarkeit und hinsichtlich der Haltbarkeit den Formen des Standes der Technik überlegen sind.
Die Aufgabe wird durch die Gegenstände der Patentansprüche gelöst, insbesondere durch ein Herstellungsverfahren für eine Arzneiform, die wenigstens zwei und vorzugsweise wenigstens drei Untereinheiten aufweist.
Jede der Untereinheiten umfasst vorzugsweise wenigstens einen Trägerstoff und wenigstens einen Wirkstoff. Das Herstellungsverfahren gliedert sich in zwei Phasen, eine erste Phase, in der die Untereinheiten bereitgestellt werden, und eine zweite Phase, in der die Untereinheiten gegebenenfalls unter Verwendung weiterer Inhaltsstoffe zu der Arzneiform zusammengefügt werden.
Die Untereinheiten der Arzneiform werden in dieser Anmeldung mit "Untereinheit I", "Untereinheit II" und "Untereinheit III" gekennzeichnet. Es soll damit zum Ausdruck gebracht werden, dass sich die Untereinheiten voneinander unterscheiden. Die Arzneiform kann jeweils eine dieser Untereinheiten umfassen, so dass die ganze Arzneiform genau drei Untereinheiten enthält; es können aber auch von den jeweiligen Untereinheiten mehrere in der Arzneiform vorhanden sein. Weil das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren sehr komplex ist, wird zur Erleichterung des Verständnisses bei der Bezeichnung von Inhaltsstoffen oder Zwischenprodukten bei der Herstellung der verschiedenen Untereinheiten ein Zusatz in Form römischer Ziffern I, II oder III vorgenommen. Dadurch wird die Zugehörigkeit zur entsprechenden Untereinheit angezeigt.
Die erste Phase der Herstellung umfasst vorzugsweise die Herstellung der Untereinheit I und der Untereinheit II, vorzugsweise auch einer Untereinheit III.
Dadurch, dass sich die verschiedenen Untereinheiten voneinander unterscheiden, kann die Arzneiform flexibel an die Erfordernisse angepasst werden, die der Wirkstoff an die pharmazeutische Formulierung stellt.
Die Arzneiform dieser Erfindung ist vorzugsweise eine orale Arzneiform, das bedeutet, dass die Arzneiform zur oralen Einnahme bestimmt ist. Daher kann es sich dabei insbesondere um Pulver, Tabletten, überzogene Tabletten, Granulate, Kapseln oder Pellets handeln. Bevorzugt sind feste orale Formen.
Im Folgenden werden drei bevorzugt verwendete Untereinheiten und ihre Herstellung vorgestellt. Das Herstellungsverfahren dieser Erfindung ermöglicht die Herstellung einer Arzneiform, die einen Wirkstoff in einer Matrix aufweist. Die Matrix ist geeignet, die Löslichkeit des Wirkstoffes zu fördern.
1 Untereinheit I
Die Untereinheit I umfasst wenigstens einen Trägerstoff I und wenigstens einen Wirkstoff I. Optional können zusätzliche Inhaltsstoffe verwendet werden. Zu den zusätzlichen Inhaltsstoffen können auch ein oder mehrere weitere Wirkstoffe Ib zählen. Die Untereinheit I besteht vorzugsweise aus wenigstens einem Trägerstoff I, wenigstens einem Wirkstoff I und den zusätzlichen Inhaltsstoffen.
1.1 Mischen
Das Bereitstellen der Untereinheit I umfasst vorzugsweise das Mischen des Trägerstoffs I mit dem Wirkstoff I und den optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen. Unter den zusätzlichen Inhaltsstoffen können weitere Wirkstoffe Ib sein. Das Mischen kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise wird zum Mischen von Trägerstoff I, Wirkstoff I und optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen zur Herstellung der Untereinheit I ein Mischgerät verwendet. Geeignet sind folgende Mischgeräte:

I. Wälzmischer, insbesondere Fall-, Trommel-, Schüttel- und Rotationsmischer; unter den Rotationsmischern sind V-Mischer, Taumelmischer und Rhönradmischer besonders bevorzugt. Wälzmischer sorgen für eine besonders schonende Vermischung des Mischgutes. Hierbei ist vorzugsweise darauf zu achten, dass der Füllungsgrad des Mischbehälters dieser Mischgeräte einen Anteil von 60 Vol.-%, vorzugsweise 50 Vol.-% und besonders bevorzugt 40 Vol.-% nicht übersteigt.
II. Schermischer, insbesondere Pflugscharmischer;
III. Mischkneter, insbesondere Planeten-Mischkneter und Sigmakneter;
IV. Fluidmischer

Aus diesem Herstellungsschritt des Mischens wird eine Mischung I erhalten, die aus Trägerstoff I, Wirkstoff I und den optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen besteht.
Die Mischung I hat vorzugsweise folgende Zusammensetzung in Gewichtsprozent:

Trägerstoff I 0 bis 99%

Wirkstoff I 0,01 bis 100%

zusätzliche Inhaltsstoffe 0 bis 50%
Die erforderliche Mischungsgüte wird bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erreicht, wenn die Mischungsdauer beim ersten Mischen vorzugsweise wenigstens 5 Minuten beträgt. Ein zu lang andauerndes Mischen kann aufgrund der damit verbundenen Erschütterungen zu einer unerwünschten Entmischung führen. Daher ist die Mischungsdauer in diesem Schritt erfindungsgemäß bevorzugt auf höchstens 60 Minuten, weiter bevorzugt höchstens 25 Minuten und am meisten bevorzugt höchstens 15 Minuten beschränkt.
Um einer Entmischung entgegen zu wirken und die erforderliche Mischungsgüte sicherzustellen, ist es bevorzugt, wenn die Partikelgrößen aller Inhaltsstoffe der Mischung I in einem Bereich von 90% bis 100%, vorzugsweise 95% bis 105%, um den Mittelwert der Partikelgrößen schwankt. Diese Mischungsgüte wird durch die Einhaltung der oben beschriebenen Parameter erreicht.
1.2 Zerkleinerung
Vorzugsweise werden Trägerstoff I, Wirkstoff I und die optionalen zusätzlich Inhaltsstoffe vor dem Mischen zerkleinert.
Es ist vorzugsweise so zu Zerkleinern, dass die mittlere Partikelgröße des Wirkstoffes I einen Wert von höchstens 2 mm, insbesondere höchstens 1,2 mm, besonders bevorzugt höchstens 0,8 mm und insbesondere höchstens 0,3 mm beträgt. Dadurch wird erreicht, dass die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes I gegenüber großen Partikeln verbessert ist. Um die Oxidationsgefahr für den Wirkstoff I allerdings nicht zu sehr zu erhöhen und die Agglomeration der Wirkstoffpartikel zu größeren Agglomeraten zu unterdrücken, sollte die Partikelgröße vorzugsweise wenigstens 50 µm, weiter bevorzugt wenigstens 100 µm und besonders bevorzugt wenigstens 185 µm betragen. Vorzugsweise sind wenigstens 90% der Partikel kleiner als 250 µm.
Die Zerkleinerung des Wirkstoffes I erfolgt vorzugsweise durch Trockenzerkleinerung oder Nasszerkleinerung. Wird Trockenzerkleinerung angewandt, kommen vorzugsweise Hammermühlen, Stiftmühlen, Mörsermühlen, Kugelmühlen oder Luftstrahlmühlen zum Einsatz. Im Falle der Nasszerkleinerung werden vorzugsweise Rührwerkskugelmühlen oder Kolloidmühlen eingesetzt. Geeignet sind auch Siebmühlen, rotierende und oszillierende Siebmaschinen.
Die mittlere Partikelgröße des Wirkstoffes I kann bei den hier bevorzugten großen Partikeln lichtmikroskopisch bestimmt werden. Gemeint ist hier der mittlere Ferret’sche Durchmesser von wenigstens 100 Partikeln.
Für den Trägerstoff I und die zusätzlichen Inhaltsstoffe der Untereinheit I gelten dieselben bevorzugten Zerkleinerungsarten und Partikelgrößen wie für den Wirkstoff I.
Um Entmischungen bei der Weiterverarbeitung vorzubeugen, sollten die mittleren Partikelgrößen von Wirkstoff I, Trägerstoff I und zusätzlichen Inhaltsstoffen der Untereinheit I vorzugsweise nicht mehr als 10% vom Mittelwert der mittleren Partikelgrößen der jeweils anderen Komponenten der Mischung I abweichen.
Um dies sicherzustellen werden die einzelnen Komponenten der Mischung I gegebenenfalls vor dem Mischen, aber nach dem optionalen Zerkleinern gesiebt. Dies geschieht bevorzugt mit einem Sieb, das eine Maschenweite von höchstens 2 mm aufweist. Besonders bevorzugt sollte die Maschenweite wenigstens 0,5 und höchstens 1,1 mm betragen.
1.3 Sieben
Nach dem ersten Mischen wird die Mischung I vorzugsweise gesiebt. Dies geschieht bevorzugt mit einem Sieb, das eine Maschenweite von höchstens 2 mm aufweist. Besonders bevorzugt sollte die Maschenweite wenigstens 0,5 und höchstens 1,1 mm betragen. Dadurch wird gewährleistet, dass große Partikel ausgesiebt werden. Große Partikel könnten in der weiteren Verarbeitung zu Schwankungen in der Homogenität des Gehalts an Wirkstoff I in den Arzneiformen führen.
1.4 Zugabe zusätzlicher Inhaltsstoffe
Optional werden der Mischung I nach dem ersten Mischen weitere zusätzliche Inhaltsstoffe zugefügt. Unter den zusätzlichen Inhaltsstoffen können Schmiermittel sein. Als bevorzugte Schmiermittel kommen Metallseifen in Frage, insbesondere Erdalkalimetallseifen. Besonders bevorzugte Schmiermittel sind Fumarate, Stearate, insbesondere Magnesiumstearat.
Als zusätzliche Inhaltsstoffe können an dieser Stelle Granulierhilfsmittel, Fließmittel, Sprengmittel, Bindemittel, Antioxidantien, Komplexbildner und Mischungen daraus hinzugefügt werden. Die Granulierhilfsmittel können Bindemittel und/oder Lösungsmittel sein.
1.5 Granulierung
Optional wird die Mischung I granuliert, um ein Granulat I zu erhalten. Granulate eignen sich gut zur weiteren Verarbeitung, weil sie bei erfindungsgemäßer Herstellung gut fließfähig sind und sich außerdem gut zu Tabletten verpressen lassen.
Die Herstellung der Granulate erfolgt nach dem Fachmann bekannten Verfahren, insbesondere durch Extrudierung oder Kompaktierung.
1.6 Trägerstoff
Der in Untereinheit I verwendete Trägerstoff I ist vorzugsweise ausgewählt aus Cellulosen, insbesondere mikrokristalliner Cellulose. Weitere bevorzugte Trägerstoffe sind Calciumhydrogenphosphat, Bolus alba, Mannitol, Talkum, Sorbit, Lactose (H20 oder wasserfrei), Saccharose und Stärke.
1.7 Wirkstoff I
Grundsätzlich kann erfindungsgemäß nahezu jeder Wirkstoff in die Untereinheit I eingearbeitet werden. Der bevorzugte Wirkstoffgehalt der Untereinheit I hängt stark von der geplanten Indikation einer entsprechenden Arzneiform und somit vom eingesetzten Wirkstoff ab. Es ist allerdings erfindungsgemäß bevorzugt, dass der Wirkstoffgehalt wenigstens 0,01 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,25 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 1 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit I beträgt. In besonders bevorzugten Ausführungsformen kann die Wirkstoffmatrix sogar wenigstens 8 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 12 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 18 Gew.-% Wirkstoff I enthalten. Damit die Förderung der Auflösung des Wirkstoffes I allerdings ausreichend stattfinden kann, sollte der Wirkstoffanteil vorzugsweise nicht höher als 60 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit I betragen. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoffanteil höchstens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 40 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 30 Gew.-%. In besonderen Ausführungsformen kann der Anteil des Wirkstoffes I an der Untereinheit I bis zu 80 Gew.-% betragen.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff I, der in der Untereinheit I enthalten ist, schlecht wasserlöslich. Schlecht wasserlösliche Wirkstoffe profitieren besonders von den vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Untereinheit I. Dies trifft ganz besonders auf Wirkstoffe zu, die zwar im Magen bei genügendem Flüssigkeitsangebot noch ausreichend löslich sind, aber im Darm aufgrund der dort vorhandenen geringen Flüssigkeitsmenge nicht ausreichend resorbiert werden.
Der Wirkstoff I weist vorzugsweise wenigstens eine Aminogruppe auf. Dadurch ist der Wirkstoff I im Magen üblicherweise protoniert und somit in diesem sauren Milieu wasserlöslich. Bei höheren pH-Werten im Darm hingegen kann sich der Wirkstoff I nicht auflösen. Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff I hat bei einem pH von 1,1 eine Löslichkeit von vorzugsweise weniger als 10 mg/ml.
Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff I hat vorzugsweise einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logP_OW) bei 20 °C von mehr als 1, vorzugsweise mehr als 2, mehr bevorzugt mehr als 3 und besonders bevorzugt mehr als 4, insbesondere mehr als 5. Dieser Verteilungskoeffizient ist ein Maß für die Lipophilie einer Substanz. Wie zuvor erwähnt profitieren besonders lipophile Wirkstoffe von der Untereinheit I dieser Erfindung. Der Vorteil für solche Wirkstoffe ist auch deswegen besonders hoch, weil üblicherweise die Resorption lipophiler Wirkstoffe sehr gut funktioniert, sobald diese Substanzen gelöst sind. Mit anderen Worten ist die Auflösung dieser Wirkstoffe aus einer Arzneiform der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Aufnahme des Wirkstoffes in den Körper. Trotzdem gibt es auch Wirkstoffe, deren Lipophilie so ausgeprägt ist, dass die hier vorgeschlagene Untereinheit I nicht ausreicht, um eine ausreichende Bioverfügbarkeit sicher zu stellen. Daher weist der Wirkstoff I, der erfindungsgemäß eingesetzt wird, einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (log-P_OW) bei 20 °C von vorzugsweise höchstens 100, weiter bevorzugt höchstens 50, insbesondere höchstens 30, besonders bevorzugt höchstens 15 und insbesondere höchstens 7 auf.
Beispiele für Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als Wirkstoff I in der Untereinheit I der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind:
Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe:
Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat.
Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin, Maprotilin, Triptane wie z.B. Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon.
Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, z.B. Anfallsleiden (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid, Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon).
Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam, Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thioridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytlin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzinsuffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil).
Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin, Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid, Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.).
Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin, Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cefprozil, Ceftriaxon, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin, Mezlozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.).
Ein bevorzugter Wirkstoff I ist Cinnarizin und/oder ein Cinnarizin-Salz.
1.8 Zusätzliche Inhaltsstoffe
Als zusätzliche Inhaltsstoffe kommen insbesondere Schmiermittel, Gleitmittel, Bindemittel, weitere Wirkstoffe, Sprengmittel, Antioxidantien, Komplexbildner, Überzugsmittel, Fließmittel, Konservierungsmittel, Füllstoffe, Tenside, Weichmacher und Pigmente in Frage.
Bevorzugt umfasst die Untereinheit I wenigstens ein Schmiermittel I. Als bevorzugtes Schmiermittel I kommen insbesondere Metallseifen und Talkum in Frage, insbesondere Erdalkalimetallseifen. Besonders bevorzugte Schmiermittel I sind Stearate, insbesondere Magnesiumstearat. Bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung enthalten sowohl Talkum als auch wenigstens eine Erdalkalimetallseife als Schmiermittelkombination, wobei Talkum vorzugsweise in einem auf die Masse bezogen größeren Anteil enthalten ist als die Erdalkalimetallseife.
Die zusätzlichen Inhaltsstoffe sind in einem Anteil von höchstens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 40 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 32 Gew.-% in der Untereinheit I vorhanden. In bestimmten Ausführungsformen ist die Untereinheit I frei von zusätzlichen Inhaltsstoffen. Bevorzugt sind die zusätzlichen Inhaltsstoffe aber in einem Gehalt von wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 15 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% in der Untereinheit I vorhanden.
Die Untereinheit I umfasst vorzugsweise einen weiteren Wirkstoff Ib, der vorzugsweise aus den Wirkstoffen ausgewählt ist, die oben zu Wirkstoff I angegeben sind. Auch für die übrigen Eigenschaften gilt vorzugsweise dasselbe wie oben für Wirkstoff I angegeben. Besonders bevorzugt ist der weitere Wirkstoff Ib Dimenhydrinat.
1.9 Fertigstellung der Untereinheit I
Nach Durchführung der oben stehenden Schritte, nämlich

• optionaler Zerkleinerung des Trägerstoffes I, Wirkstoffes I und optionaler zusätzlicher Inhaltsstoffe,
• optionalem Sieben des Trägerstoffes I, Wirkstoffes I und optionaler zusätzlicher Inhaltsstoffe,
• Mischen des Trägerstoffes I, Wirkstoffes I und optionaler zusätzlicher Inhaltsstoffe, um eine Mischung I zu erhalten,
• optionalem Sieben der Mischung I,
• optionaler Zugabe zusätzlicher Inhaltsstoffe,
• optionaler Granulierung, um ein Granulat I zu erhalten, und
• optionalem weiteren Sieben des Granulates I oder der Mischung I,

Wenn die Untereinheit I eine Tablette ist, wird das Granulat I oder die Mischung I zu Tabletten verpresst. Bevorzugte Ausführungsformen sehen vor, dass die Untereinheit I aus Pulver, Granulat, Tabletten oder Pellets besteht.
Die Herstellung von Tabletten oder Pellets aus Granulat I und Mischung I erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Methoden.
2 Untereinheit II
Die Untereinheit II umfasst wenigstens einen Trägerstoff II und wenigstens einen Wirkstoff II sowie optional zusätzliche Inhaltsstoffe. Zu den zusätzlichen Inhaltsstoffen der Untereinheit II zählen vorzugsweise wenigstens ein Komplexbildner II und wenigstens ein Antioxidans II. Ferner bevorzugt zählt zu den zusätzlichen Inhaltsstoffen wenigstens ein weiterer Wirkstoff IIb.
Als zusätzliche Inhaltsstoffe kommen insbesondere Schmiermittel, Gleitmittel, Bindemittel, weitere Wirkstoffe, Sprengmittel, Antioxidantien, Komplexbildner, Überzugsmittel, Fließmittel, Konservierungsmittel, Füllstoffe, Tenside, Weichmacher und Pigmente in Frage.
2.1 Mischen
Das Bereitstellen der Untereinheit II umfasst vorzugsweise das Mischen des Trägerstoffs II mit dem Wirkstoff II und den optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen.
Das Mischen umfasst vorzugsweise das Auflösen des Trägerstoffes II in einem Lösungsmittel IIa. Ferner umfasst das Mischen vorzugsweise das Lösen zusätzlicher Inhaltsstoffe, insbesondere des Antioxidans‘ II und des Komplexbildners II, in wenigstens einem Lösungsmittel. Diese Lösungen werden vorzugsweise zu einer Vormischung II vereinigt. Der Wirkstoff II wird vorzugsweise der Vormischung II hinzugefügt, so dass eine Mischung II erhalten wird.
In bevorzugten Ausführungsformen, in denen die optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffe Komplexbildner II und Antioxidantien II umfassen, wird zunächst wenigstens Komplexbildner II in einem Lösungsmittel IIb und wenigstens Antioxidans II in einem Lösungsmittel IIc gelöst. Diese werden dann wie oben beschrieben mit der Lösung des Trägerstoffes II vereinigt und sind dann Teil der Vormischung II.
Die Lösungsmittel IIb und IIc können gleich oder verschieden sein, vorzugsweise sind sie verschieden.
Lösungsmittel IIa ist vorzugsweise ein Alkanol, Keton, Alkylhalogenid, Ester oder Glykol. Am besten werden Alkanole gewählt. Besonders bevorzugt sind kurzkettige Alkanole mit Kohlenstoffkettenlängen von 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 und bevorzugt 1 oder 2.
Lösungsmittel IIb ist vorzugsweise Wasser oder ein wassermischbares organisches Lösungsmittel. Wasser ist bevorzugt.
Lösungsmittel IIc ist vorzugsweise ein Alkanol, Keton, Alkylhalogenid, Ester oder Glykol. Am besten werden Alkanole gewählt. Besonders bevorzugt sind kurzkettige Alkanole mit Kohlenstoffkettenlängen von 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 und bevorzugt 1 oder 2.
2.2 Trocknen
Die wie gerade beschrieben hergestellte Mischung II wird getrocknet. Dies geschieht vorzugsweise durch Gefriertrocknung, Hordentrocknung, Vakuumtrocknung, Walzentrocknung oder Sprühtrocknung, wobei die Sprühtrocknung bevorzugt ist.
Bei der Sprühtrocknung ist vorzugsweise so zu verfahren, dass der in die Sprühtrocknungsvorrichtung eingeleitete Gasstrom Temperaturen von wenigstens 100°C aufweist. Zu niedrige Temperaturen würden keine ausreichende Trocknung gewährleisten. Bevorzugt soll der eingeleitete Gasstrom Temperaturen von wenigstens 110°C und besonders bevorzugt wenigstens 120°C aufweisen. Um den Energieverbrauch gering zu halten, soll dieser Gasstrom Temperaturen von höchstens 180°C, weiter bevorzugt 170°C und besonders bevorzugt 160°C nicht übersteig en. Ist die Temperatur zu hoch, kann es leicht zu Agglomeration der Wirkstoffpartikel führen, was dringend zu vermeiden ist.
Im Gasstrom verdunstet das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch, die Abgastemperatur liegt daher unterhalb der Temperatur des eingeleiteten Gasstroms. Das Trocknungsverfahren ist vorzugsweise so zu führen, dass die Abgastemperatur höchstens 110°C beträgt. Ist die Abgastemperatur höher, ist der Energieaufwand zu hoch, das Verfahren möglicherweise unwirtschaftlich. Bevorzugt beträgt die Abgastemperatur höchstens 99°C. Damit in der Sprühtrockenanlage kei ne Kondensation des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches auftritt, soll die Abgastemperatur einen Wert von 75°C vorzugsweise nicht unterschreiten. Bevorzugt s ollte die Abgastemperatur wenigstens 80°C betragen.
Durch das Trocknen wird ein Trocknungsgut II erhalten, welches einen Lösungsmittelgehalt von weniger als 5000 ppm aufweist.
Dieses Trocknungsgut II besteht aus einer Wirkstoffmatrix II, die aus Trägerstoff II, Wirkstoff II und optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen, insbesondere Komplexbildner II und/oder Antioxidans II, besteht. Bevorzugt wird der Trägerstoff II so gewählt, dass das Trocknungsgut II eine feste Dispersion des Wirkstoffes II in der Wirkstoffmatrix II darstellt. Dieses Trocknungsgut II ist besonders wichtig, um die Auflösung des Wirkstoffes II im Magen-Darm-Trakt zu fördern.
Die Partikelgröße des Trocknungsgutes II soll einen Wert von höchstens 0,8 mm, bevorzugt höchstens 0,6 mm aufweisen. Um Agglomeratbildung zu vermeiden soll die Partikelgröße des Trocknungsgutes II wenigstens 200 µm betragen. Dies wird vorzugsweise durch Sieben sichergestellt.
Die Partikelgröße wird vorzugsweise durch lichtmikroskopische Verfahren bestimmt, die bereits weiter oben erwähnt wurden.
2.3 Fertigstellung der Untereinheit II
Die Fertigstellung der Untereinheit II sieht vorzugsweise vor, dass entweder das Trocknungsgut II bereits als Untereinheit II verwendet wird oder die Untereinheit II unter Verwendung des Trocknungsgutes II hergestellt wird. Unter Verwendung des Trocknungsgutes II können vorzugsweise Granulate, Tabletten, überzogene Tabletten oder Pellets, insbesondere Mikrotabletten oder Pellets hergestellt werden.
Um die erfindungsgemäße Aufgabe zu lösen, wurden die einzelnen Inhaltsstoffe des Trocknungsgutes II hinsichtlich ihrer Art und Menge aufeinander abgestimmt.
Das Trocknungsgut II umfasst wenigstens einen Trägerstoff II, wenigstens einen Wirkstoff II, und vorzugsweise zusätzliche Inhaltsstoffe, darunter bevorzugt wenigstens ein Antioxidans II und wenigstens einen Komplexbildner II. Erfindungsgemäß bevorzugt ist der Wirkstoff II in eine Matrix II eingebettet (Wirkstoffmatrix II), die den Trägerstoff II und zusätzliche Inhaltsstoffe umfasst. Dadurch wird unter anderem die Agglomeratbildung der Wirkstoffpartikel unterdrückt. Das Trocknungsgut II ist vorzugsweise eine feste Dispersion des Wirkstoffes II, was die Auflösung des Wirkstoffes II ebenfalls positiv beeinflusst.

Durch die bevorzugte Kombination von Antioxidans II und Komplexbildner II wird eine einzigartige Verbesserung der Haltbarkeit des Wirkstoffes II in der Matrix II erzielt. Besonders stark ausgeprägt ist die antioxidative Wirkung dieser Kombination in einem Trocknungsgut II, das folgende Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen enthält:

Wirkstoff II	0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-%
Trägerstoff II	20 Gew.-% bis 99 Gew.-%
Antioxidans II	0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-%
Komplexbildner II	0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-%
zusätzliche Inhaltsstoffe	0 Gew.-% bis 50 Gew.-%

Es hat sich gezeigt, dass der Effekt besonders hervortritt, wenn als Antioxidans II ein Phenolether und als Komplexbildner II ein Essigsäurederivat eingesetzt wird. Dabei sollte das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans II zu Komplexbildner II wenigstens 0,5 zu 1 und höchstens 10 zu 1 betragen. Wirkstoffe, die bei der Verwendung in einer festen Dispersion sehr zu unerwünschter Oxidation neigen, sind Cinnarizin und seine Salze. Daher profitieren diese Wirkstoffe besonders von der erfindungsgemäßen Matrix II im Trocknungsgut II.
Das Trocknungsgut II kann neben den Komponenten Trägerstoff II, Wirkstoff II, Antioxidans II und Komplexbildner II auch zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten. Diese zusätzlichen Inhaltsstoffe können Lösungsvermittler umfassen. Bevorzugte Lösungsvermittler sind Cyclodextrine, Zuckerester und andere Tenside. Besonders bevorzugt sind Sucrose-Fettsäureester und/oder Natriumlaurylsulfat. Die Lösungsvermittler können in einem Anteil von wenigstens 1 Gew.-% und bevorzugt in Mengen von höchstens 20 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 10 Gew.-% im Trocknungsgut II eingesetzt werden.
2.4 Der Trägerstoff der Untereinheit II
Der erfindungsgemäß verwendete Trägerstoff II muss im Trocknungsgut II in einem ausreichenden Anteil vorhanden sein. Wird der Trägerstoff II in einem zu geringen Anteil im Trocknungsgut II eingesetzt, kann er die Auflösung des Wirkstoffes nicht hinreichend unterstützen. Die Obergrenze des Anteils an Trägerstoff II im Trocknungsgut II wird üblicherweise durch das begrenzte Volumen entsprechender Arzneiformen vorgegeben. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, den Trägerstoff II in einem Anteil von wenigstens 20 Gew.-% im Trocknungsgut II zu verwenden. Besonders bevorzugt soll der Gehalt an Trägerstoff II im Trocknungsgut II wenigstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 40 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 45 Gew.-% betragen. In besonderen Ausführungsformen beträgt der Gehalt an Trägerstoff II am Trocknungsgut II wenigstens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 60 Gew.-%. Üblicherweise wird der Trägerstoff II in Mengen von höchstens 99 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 95 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 90 Gew.-% im Trocknungsgut II eingesetzt. Besonders bevorzugte Ausführungsformen enthalten den Trägerstoff II in Mengen von höchstens 80 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 70 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 68 Gew.-%. Der Trägerstoff II ist vorzugsweise ein Polymer.
Der Trägerstoff II ist vorzugsweise wasserlöslich. Dadurch wird erreicht, dass sich das Trocknungsgut II nach Eintritt in den Magen-Darm-Trakt zügig auflöst und es dem Wirkstoff erlaubt, sich bei Kontakt mit der im Magen-Darm-Trakt enthaltenen Flüssigkeit zu lösen. Die Wasserlöslichkeit des Trägerstoffs II beträgt vorzugsweise wenigstens 1 g/100 ml, weiter bevorzugt wenigstens 5 g/100 ml und besonders bevorzugt wenigstens 10 g/100 ml.
Bevorzugte Trägerstoffe II haben eine Glasübergangstemperatur von wenigstens 85°C und weiter bevorzugt wenigstens 100°C. Liegt die Gl asübergangstemperatur der Trägerstoffe II unterhalb dieser Werte, so ist die Verarbeitbarkeit der Trägerstoffe II im Rahmen des Herstellungsverfahrens des Trocknungsgutes II erschwert. Erfindungsgemäß einsetzbare Trägerstoffe II haben insbesondere eine Glasübergangstemperatur von höchstens 225°C, weiter bevorzugt höchstens 190 °C. Es hat sich gezeigt, dass der Einsatz solcher Trägerstoffe II die Agglomeration der Wirkstoffpartikel in der Matrix II unterdrückt.
Die als Trägerstoffe II bevorzugt eingesetzten Substanzen sind überwiegend amorph. Insbesondere weisen die Trägerstoffe II kristalline Anteile von höchstens 20 Vol.-% auf. Kristallinität verzögert die Auflösungsgeschwindigkeit des Trägerstoffs II, was wiederum die Auflösung des Wirkstoffes II behindert und damit seine Resorption beeinträchtigt.
Wenn ein Polymer als Trägerstoff II verwendet wird, hat dieses vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht (Zahlenmittel M_N) von wenigstens 5.000, weiter bevorzugt wenigstens 12.000 und besonders bevorzugt wenigstens 20.000. Polymere mit kleineren mittleren Molekulargewichten weisen oft nicht die nötigen Festigkeiten auf, um stabile und abriebfeste Arzneiformen mit dem Trocknungsgut II herstellen zu können. Polymere mit zu hohen mittleren Molekulargewichten hingegen lösen sich oft schlechter auf, so dass die Trägerstoffe II vorzugsweise mittlere Molekulargewichte von höchstens 200.000, weiter bevorzugt höchstens 100.000 und am meisten bevorzugt höchstens 50.000 aufweisen. Überzeugende Ergebnisse wurden mit Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 35.000 bis 45.000 als Trägerstoff II erzielt.
Der Trägerstoff II ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidonen, Cellulosederivaten, Polyethern, Poloxameren, Harnstoff, Zuckern, Zuckeralkoholen, Zuckerderivaten, Bernsteinsäure und Mischungen daraus.
Unter den Zuckeralkoholen ist Mannit besonders bevorzugt, unter den Zuckerderivaten Dextrin.
Der Trägerstoff II kann ein Polymer umfassen oder daraus bestehen. Der Trägerstoff II ist vorzugsweise wasserlöslich und insbesondere ein wasserlösliches Polymer. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Polyvinylpyrrolidon, wasserlösliche Cellulosen, Polyethylenglykole und Poloxamere. Bevorzugte Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykole mit mittleren Molekülmassen von 6000 bis 20000.
Unter den Cellulosederivaten sind solche besonders bevorzugt, die Hydroxylgruppen aufweisen. Besonders bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose. Unter den Polyethern sind Poloxamere und Polyethylenglykole besonders bevorzugt. Ein besonders bevorzugter Trägerstoff II ist Polyvinylpyrrolidon.
Der Trägerstoff II im Trocknungsgut II dieser Erfindung ist vorzugsweise bei Raumtemperatur fest.
Um eine hinreichende Wasserlöslichkeit und Förderung der Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes II zu ermöglichen, weist der Trägerstoff II eine Wasserspeicherkapazität von vorzugsweise wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 30 Gew.-% auf. Damit ist die Wasserspeicherkapazität bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75 % und einer Temperatur von 23 °C gemeint. Die Wasserspeicherkapazität sollte gleichwohl vorzugsweise einen Wert von höchstens 50 Gew.-% und insbesondere höchstens 45 Gew.-% nicht überschreiten, um die Stabilität des Trocknungsgutes II und insbesondere des Wirkstoffes nicht zu gefährden.
Der Fachmann wird zweckmäßigerweise solche Trägerstoffe II einsetzen, die physiologisch unbedenklich und inert gegenüber den Wirkstoffen sind.
2.5 Antioxidans II Untereinheit II
Das Antioxidans II im Trocknungsgut II dient der Eindämmung der Oxidation des Wirkstoffes II. Dies ist besonders wichtig, wenn der Wirkstoff II in kleinen Partikeln vorliegt. Zu diesem Zweck beträgt der Anteil an Antioxidans II am Trocknungsgut II vorzugsweise wenigstens 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,2 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 0,3 Gew.-%. Die Menge an Antioxidans II ist gesetzlichen Grenzen unterworfen. Deshalb sollte die Menge nicht zu hoch sein. Es ist ein Vorteil dieser Erfindung, dass der Gehalt des Antioxidans‘ II gering gehalten werden kann. Vorzugsweise ist der Gehalt des Antioxidans‘ II am Trocknungsgut II höchstens 5 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 3 Gew.-%, insbesondere höchstens 2 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 1,1 Gew.-%.
Das Antioxidans II dient in erster Linie dazu, die Oxidation des Wirkstoffes II zu verhindern. Da der Wirkstoff II vorteilhaft in kleinen Partikelgrößen eingesetzt wird, ist die Oberfläche der Wirkstoffpartikel sehr groß und den Angriffen oxidativ wirksamer Stoffe ausgesetzt. Daher orientiert sich die Menge des Antioxidans‘ II an der Wirkstoffmenge. Das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans II zu Wirkstoff II soll vorzugsweise wenigstens 1 zu 50, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 30 und besonders bevorzugt wenigstens 1 zu 15 betragen. Dadurch wird gewährleistet, dass die antioxidative Aktivität zur effektiven Verhinderung der Oxidation ausreicht. Dieses Stoffmengenverhältnis soll dabei vorzugsweise höchstens 1 zu 5, weiter bevorzugt höchstens 1 zu 7 und besonders bevorzugt höchstens 1 zu 10 betragen.
Das Antioxidans II wirkt synergistisch mit dem erfindungsgemäß vorzugsweise eingesetzten Komplexbildner II. Daher orientiert sich die Menge des Antioxidans‘ II auch an der Menge an eingesetztem Komplexbildner II in der Wirkstoffmatrix II. Das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans II zu Komplexbildner II soll vorzugsweise wenigstens 0,5 zu 1, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 1, besonders bevorzugt wenigstens 1,15 zu 1 und insbesondere wenigstens 1,18 zu 1 betragen. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, eine Obergrenze dieses Stoffmengenverhältnisses von vorzugsweise höchstens 10 zu 1, weiter bevorzugt höchstens 5 zu 1, besonders bevorzugt höchstens 3 zu 1 und insbesondere höchstens 2 zu 1 einzuhalten. Werden diese Verhältnisse eingehalten, kommt der synergistische Effekt dieser beiden zusätzlichen Inhaltsstoffe im Trocknungsgut II besonders ausgeprägt zum Tragen.
Bevorzugte Antioxidantien II sind Ascorbinsäure, Hydrogensulfite, Sulfite, Disulfit, Cystein, Butylhydroxyanisol (BHA), Tocopherole, Nordihydroguajaretsäure (NDGA), Coniferylbenzoat, Isoascorbinsäure, Gallate (Ester der Gallussäure), t-Butylhydrochinon (TBHQ), Butylhydroxytoluol (BHT)
In bevorzugten Ausführungsformen werden die Antioxidantien II in Kombination mit Säuren, insbesondere Zitronensäure, Weinsäure und/oder Fumarsäure oder deren Salzen eingesetzt. Durch diese Kombination kann die Wirkung der Antioxidantien II weiter verbessert werden.
Das Antioxidans II ist vorzugsweise ein Radikalfänger oder eine leicht oxidierbare Substanz, wobei auch Kombinationen mehrerer Antioxidantien und auch Kombinationen von Radikalfänger mit leicht oxidierbarer Substanz eingesetzt werden können. Zu den leicht oxidierbaren Substanzen zählen Hydrogensulfite, Sulfite, Disulfit, Ascorbinsäure und Isoascorbinsäure. Zu den Radikalfängern zählen BHA, BHT, NDGA, TBHQ, Tocopherole, Coniferylbenzoat und Gallate.
Das Antioxidans II ist vorzugsweise ein Radikalfänger. Insbesondere ist das Antioxidans II ausgewählt aus Phenolderivaten. Phenolderivate sind insbesondere substituierte und unsubstituierte Phenolether sowie substituierte Phenole. Bevorzugt sind alkylsubstituierte Phenolderivate wie BHA, BHT und TBHQ. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Antioxidans BHA.
2.6 Komplexbildner II Untereinheit II
Der Komplexbildner II im Trocknungsgut II wirkt synergistisch mit dem Antioxidans II, insbesondere dann, wenn er in den Verhältnissen eingesetzt wird, die weiter oben beschrieben wurden. Um sicherzustellen, dass die Wirkung des Komplexbildners II ausreichend ist, soll sein Gehalt vorzugsweise wenigstens 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,2 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 0,3 Gew.-% bezogen auf das Trocknungsgut II betragen. Besonders gute Wirkung wird erzielt, wenn der Gehalt an Komplexbildner II einen Wert von höchstens 5 Gew.-%, insbesondere höchstens 3 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 2 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 1 Gew.-% beträgt.
Die synergistische Wirkung von Antioxidans II und Komplexbildner II ist am stärksten ausgeprägt, wenn Komplexbildner verwendet werden, die stabile Komplexe mit zweiwertigen Metallionen bilden. Besonders geeignet sind Chelatbildner. Bevorzugt ist der Komplexbildner II im Trocknungsgut II ein organisches Molekül. Der Komplexbildner II weist vorzugsweise wenigstens 2 Carboxylgruppen und besonders bevorzugt wenigstens 3 Carboxylgruppen pro Molekül auf. Der bevorzugte Komplexbildner II ist ein Essigsäurederivat. Besonders bevorzugte Substanzen sind Nitrilotriessigsäure (NTA), Ethylenglykol-bis(aminoethylether)-N,N'-tetraessigsäure (EGTA), Ethylendiamindibernsteinsäure (EDDS), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Zitronensäure, Polycarboxylate und Mischungen daraus. Die besten Ergebnisse werden mit EDTA erzielt.
Wenn das Trocknungsgut II selbst nicht die Untereinheit II darstellt, wird das Trocknungsgut II vorzugsweise mit zusätzlichen Inhaltsstoffen weiter verarbeitet.
Die zusätzlichen Inhaltsstoffe sind abhängig von der Form, in welcher die Untereinheit II verwendet werden soll. Mögliche Formen sind unter anderem Tabletten, überzogene Tabletten, Pellets, Pulver, Granulate und MUPS. Eine bevorzugte Form sind Tabletten, insbesondere Mikrotabletten. Eine andere bevorzugte Form sind Pellets.
2.7 Wirkstoff II
Grundsätzlich kann erfindungsgemäß nahezu jeder Wirkstoff in die Untereinheit II eingearbeitet werden. Der bevorzugte Wirkstoffgehalt der Untereinheit II hängt stark von der geplanten Indikation einer entsprechenden Arzneiform und somit vom eingesetzten Wirkstoff II ab. Es ist allerdings erfindungsgemäß bevorzugt, dass der Wirkstoffgehalt wenigstens 0,01 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,25 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 1 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit II beträgt. In besonders bevorzugten Ausführungsformen kann die Untereinheit II sogar wenigstens 4 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 5 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 7 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Damit die Förderung der Auflösung des Wirkstoffes II allerdings ausreichend stattfinden kann, sollte der Wirkstoffanteil vorzugsweise nicht höher als 40 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit II betragen. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoffanteil höchstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 10 Gew.-%. In besonderen Ausführungsformen kann der Anteil des Wirkstoffes II an der Untereinheit II bis zu 50 Gew.-% betragen.
Werden die hierin beschriebenen Herstellungsvorschriften eingehalten, liegt der Wirkstoff II in kleinen Partikelgrößen in der Wirkstoffmatrix des Trocknungsgutes II vor. Es ist wichtig, die Vorschriften hinsichtlich der Herstellung und der Zusammensetzung des Trocknungsgutes II einzuhalten, damit die Partikelgrößen auch bei längerer Lagerung der daraus hergestellten Arzneiformen erhalten bleiben.
Der Wirkstoff II liegt, um die Auflösung zu vereinfachen, vorzugsweise in kleinen Partikelgrößen von höchstens 1000 nm, insbesondere höchstens 800 nm, besonders bevorzugt höchstens 500 nm und insbesondere höchstens 300 nm vor. Dadurch wird die spezifische Oberfläche des Wirkstoffes II vergrößert und die Auflösung erleichtert. Um die Oxidationsgefahr für den Wirkstoff II allerdings nicht zu sehr zu erhöhen und die Agglomeration der Wirkstoffpartikel zu größeren Agglomeraten zu unterdrücken, sollte die Partikelgröße vorzugsweise wenigstens 50 nm, weiter bevorzugt wenigstens 100 nm und besonders bevorzugt wenigstens 150 nm betragen.
Die mittlere Partikelgröße des Wirkstoffes II in der Wirkstoffmatrix wird wie folgt bestimmt: der Trägerstoff wird in einem Medium aufgelöst, in dem die Wirkstoffpartikel unlöslich sind. Aus dieser Suspension wird mittels Laserdiffraktion die Partikelgrößenverteilung bestimmt. Alle anderen Partikelgrößen und mittleren Partikelgrößen, die in dieser Beschreibung erwähnt werden, werden auf analoge Weise bestimmt, sofern nichts Anderes beschrieben wird.
Ein wichtiger Einflussfaktor auf die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes II ist das Masseverhältnis von Wirkstoff II zu Trägerstoff II. Dieses beträgt vorzugsweise wenigstens 1 zu 1000, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 100, besonders bevorzugt wenigstens 1 zu 50 und insbesondere wenigstens 1 zu 30. In besonders bevorzugten Ausführungsformen beträgt dieses Masseverhältnis wenigstens 1 zu 15 und insbesondere wenigstens 1 zu 10. Ein zu geringer Wirkstoffanteil an der Untereinheit II kann dazu führen, dass eine Arzneiform, die die Untereinheit II enthält, bei ausreichender Wirkstoffmenge ein zu großes Volumen einnehmen würde und dadurch die Einnahme durch den Patienten beeinträchtigt wird. Daher beträgt das Masseverhältnis von Wirkstoff II zu Trägerstoff II in der erfindungsgemäßen Untereinheit II vorzugsweise höchstens 1 zu 1, insbesondere 1 zu 2, besonders bevorzugt höchstens 1 zu 4, weiter bevorzugt höchstens 1 zu 5 und besonders bevorzugt höchstens 1 zu 6.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff II, der in der Untereinheit II enthalten ist, schlecht wasserlöslich. Schlecht wasserlösliche Wirkstoffe profitieren besonders von den vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Untereinheit II. Dies trifft ganz besonders auf Wirkstoffe zu, die zwar im Magen bei genügendem Flüssigkeitsangebot noch ausreichend löslich sind, aber im Darm aufgrund der dort vorhandenen geringen Flüssigkeitsmenge nicht ausreichend resorbiert werden.
Der Wirkstoff II weist vorzugsweise wenigstens eine Aminogruppe auf. Dadurch ist der Wirkstoff II im Magen üblicherweise protoniert und somit in diesem sauren Milieu wasserlöslich. Bei höheren pH-Werten im Darm hingegen kann sich der Wirkstoff II nicht auflösen. Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff II hat bei einem pH von 1,1 eine Löslichkeit von vorzugsweise weniger als 10 mg/ml. Dieser Wirkstoff II braucht zur ausreichenden Resorption, insbesondere bei Arzneiformen mit verlängerter Freisetzung, die technologische Unterstützung durch die erfindungsgemäße Matrix II.
Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff II hat vorzugsweise einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logP_OW) bei 20 °C von mehr als 1, vorzugsweise mehr als 2, mehr bevorzugt mehr als 3 und besonders bevorzugt mehr als 4, insbesondere mehr als 5. Dieser Verteilungskoeffizient ist ein Maß für die Lipophilie einer Substanz. Wie zuvor erwähnt profitieren besonders lipophile Wirkstoffe von der Untereinheit II dieser Erfindung. Der Vorteil für solche Wirkstoffe ist auch deswegen besonders hoch, weil üblicherweise die Resorption lipophiler Wirkstoffe sehr gut funktioniert, sobald diese Substanzen gelöst sind. Mit anderen Worten ist die Auflösung dieser Wirkstoffe aus einer Arzneiform der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Aufnahme des Wirkstoffes in den Körper. Trotzdem gibt es auch Wirkstoffe, deren Lipophilie so ausgeprägt ist, dass die hier vorgeschlagene Untereinheit II nicht ausreicht, um eine ausreichende Bioverfügbarkeit sicher zu stellen. Daher weisen die Wirkstoffe, die erfindungsgemäß in der Untereinheit II eingesetzt werden n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logP_OW) bei 20 °C von vorzugsweise höchstens 100, weiter bevorzugt höchstens 50, insbesondere höchstens 30, besonders bevorzugt höchstens 15 und insbesondere höchstens 7 auf.
Beispiele für Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als Wirkstoff II im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind:
Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe:
Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat.
Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin, Maprotilin, Triptane wie z.B. Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon.
Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, z.B. Anfallsleiden (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid, Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon).
Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam, Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thioridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytlin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzinsuffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil).
Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin, Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid, Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.).
Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin, Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cefprozil, Ceftriaxon, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin, Mezlozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.).
Bevorzugter Wirkstoff II ist Cinnarizin und/oder ein Cinnarizinsalz.
2.8 Tabletten
Wie oben erwähnt, wird das Trocknungsgut II je nach gewünschter Form der Untereinheit II weiter verarbeitet. Eine bevorzugte Möglichkeit der Weiterverarbeitung ist die Zubereitung von Tabletten, welche das Trocknungsgut II enthalten.
Zur Herstellung von Tabletten wird vorzugsweise das Trocknungsgut II mit zusätzlichen Inhaltsstoffen versetzt.
Die Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Tabletten aus dem Trocknungsgut II verwendet werden, sind vorzugsweise ausgewählt aus Fließmitteln, weiteren Wirkstoffen, Bindemitteln, Sprengmitteln, Füllmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Feuchthaltemitteln, Antioxidantien, Komplexbildner, Überzugsmittel, Fließmittel, Konservierungsmittel, Tenside, Weichmacher und Pigmenten sowie Mischungen daraus.
Bevorzugtes Fließmittel ist hochdisperses Siliciumdioxid. Der Gehalt an Fließmittel soll vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 7 Gew.-%, insbesondere wenigstens 2 Gew.-% und höchstens 5 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit II betragen.
Bevorzugte Schmiermittel sind hydrogeniertes Pflanzenöl und Metallseifen. Der Gehalt an Schmiermittel soll vorzugsweise einen Wert von wenigstens 0,5 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 5 Gew.-%, insbesondere wenigstens 1 Gew.-% und höchstens 3 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit II betragen. Bevorzugtes Gleitmittel ist Talkum.
Beispiele für weitere Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als weiterer Wirkstoff IIb im Rahmen der Untereinheit II eingesetzt werden können, sind:
Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe:
Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat.
Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin, Maprotilin, Triptane wie z.B. Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon.
Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, z.B. Anfallsleiden (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid, Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon).
Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam, Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thioridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytlin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzinsuffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil).
Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin, Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid, Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.).
Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin, Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cefprozil, Ceftriaxon, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin, Mezlozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.).
Bevorzugter weiterer Wirkstoff IIb in der Untereinheit II ist Dimenhydrinat.
Der Gehalt an weiterem Wirkstoff IIb an der Untereinheit II ist vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 35 Gew.-%, insbesondere wenigstens 10 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 25 Gew.-%.
Die zusätzlichen Inhaltsstoffe werden mit dem Trocknungsgut II vermischt und optional gesiebt. Die so erhaltene Mischung wird auf einer Tablettenpresse verpresst.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Untereinheit II mit kleinem Durchmesser auszugestalten, um die Kontaktfläche der Untereinheit II mit der vorhandenen Flüssigkeit im Gastrointestinaltrakt zu vergrößern. Um die Freisetzung des Wirkstoffes II zu erleichtern, sollte der Durchmesser der Untereinheit II 7,5 mm vorzugsweise nicht überschreiten. Vorzugsweise beträgt der Durchmesser der Untereinheit II nicht mehr als 5,5 mm und besonders bevorzugt nicht mehr als 3 mm. Insbesondere sind Untereinheiten II bevorzugt, die Durchmesser von nicht mehr als 2 mm und besonders bevorzugt nicht mehr als 1,8 mm aufweisen.
Sofern nichts anderes angegeben ist, ist mit „Durchmesser“ derjenige Durchmesser gemeint, den die Untereinheit II an ihrer dicksten Stelle aufweist.
Ist die Untereinheit II zu klein, wird die Herstellung und Handhabung erschwert. Deshalb beträgt der Durchmesser der Untereinheit II vorzugsweise wenigstens 0,1 mm, ferner bevorzugt wenigstens 0,2 mm, insbesondere wenigstens 0,5 mm, und weiter bevorzugt wenigstens 1 mm. Durch diese kleinen Durchmesser der Untereinheit II wird erreicht, dass sich der Wirkstoff II sowie die optional enthaltenen weiteren Wirkstoffe dort, wo wenig Flüssigkeit zur Verfügung steht, insbesondere im Darm, besser lösen.
Die Untereinheit II hat vorzugsweise eine Oberfläche von wenigstens 5 mm² und vorzugsweise höchstens 2000 mm². Insbesondere hat die Untereinheit II eine Oberfläche von wenigstens 25 mm², weiter bevorzugt wenigstens 50 mm² und insbesondere höchstens 1500 mm² und weiter bevorzugt höchstens 1000 mm². Große Oberflächen erleichtern die Auflösung der Untereinheit II und damit die Auflösung und Resorption des Wirkstoffes II oder der Wirkstoffe.
Grundsätzlich kann die Untereinheit II jede erdenkliche Form haben. Es hat sich allerdings als vorteilhaft erwiesen, die Untereinheit II in sphärischer (z.B. Pellets) oder zylindrischer Form (z.B. Tabletten) auszugestalten. Die Herstellung von Pellets und Tabletten aus dem Trocknungsgut II erfolgt vorzugsweise nach dem Fachmann bekannten Verfahren. Vorzugsweise wird dem Trocknungsgut II vor der Herstellung der Pellets oder Tabletten der weitere Wirkstoff IIb hinzugefügt.
Insbesondere ist die Untereinheit II vorzugsweise ein fester Körper eines Volumens von wenigstens 1 mm³, bevorzugt wenigstens 3 mm³ und weiter bevorzugt wenigstens 5 mm³. Die Mindestgröße sollte eingehalten werden, um eine gute Verarbeitbarkeit zu ermöglichen. Um gutes Auflösungsverhalten sicherzustellen, sollte das Volumen der Untereinheit II einen Wert von bevorzugt 20 mm³, weiter bevorzugt 10 mm³ und mehr bevorzugt 8,5 mm³ nicht überschreiten.
2.9 Pellets
Aus dem Trocknungsgut II können Pellets hergestellt werden. Zu diesem Zweck wird das Trocknungsgut II optional mit weiteren Inhaltsstoffen gemischt und durch Verwendung bekannter Verfahren zu Pellets geformt. Geeignete Pelletiermaschinen, die dabei zum Einsatz kommen können sind Dragierkessel, Trommelcoater, Flugschichtüberziehungsgeräte und Pelletierteller, auch Wirbelschichtgeräte in Kombination mit Extrudiergeräten und Extrudiergeräte in Kombination mit Pelletiertellern.
2.10 Überziehen
Sowohl die Pellets als auch die Pulver, Granulate und Tabletten, welche unter Verwendung des Trocknungsgutes II hergestellt wurden, können wiederum mit einem Überzug versehen werden. Der Überzug, der auf die Untereinheit II aufgebracht wird, wird Überzug II genannt.
Der Überzug II ist vorzugsweise so ausgestaltet, dass sich die damit überzogene Untereinheit II im Magensaft nicht auflöst, es wird also ein magensaftresistenter Überzug erzeugt.
Vorzugsweise weist der Überzug II wenigstens ein Überzugspolymer II auf.
Der Überzug II umfasst vorzugsweise ein Überzugspolymer II, welches Säuregruppen aufweist, die im deprotonierten Zustand geladen sind. Überzugspolymere, die solche Säuregruppen aufweisen, lösen sich im basischen Milieu des Darms besser als andere Polymere. Ferner lösen sie sich im sauren Milieu des Magens nicht auf, sie sind magensaftunlöslich. Vorzugsweise weist das Überzugspolymer II pro Monomer wenigstens 0,3 Säurefunktionen auf. Die Säurefunktion kann eine Carbonsäuregruppe sein. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Überzugspolymer II ein Polymer, das Methacrylsäuremonomere umfasst, wie insbesondere Eudragit^® L-100-55.
Weitere bevorzugte Überzugspolymere II sind Cellulosederivate, insbesondere solche, die mit organischen Säuren verestert sind. Die organischen Säuren können aromatisch und/oder aliphatisch sein, wobei in einer bevorzugten Ausführungsform ein Cellulosederivat eingesetzt wird, das sowohl aromatisch als auch aliphatisch verestert ist. Die organischen Säuren sollten vorzugsweise nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise sollten sie aber wenigstens 2 Kohlenstoffatome umfassen. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das Überzugspolymer II Celluloseacetatphthalat.
Ferner können als Cellulosederivate auch Celluloseether verwendet werden. In diesem Fall ist es bevorzugt, Cellulose, die mit kurzkettigen Alkylresten verethert ist, zu verwenden. „Kurzkettig“ bedeutet, dass die Alkylreste vorzugsweise bis zu vier Kohlenstoffatome aufweisen. Die Alkylreste sind ferner vorzugsweise unverzweigt. Ein besonders bevorzugter Celluloseether ist Ethylcellulose.
Ferner kann Schelllack als Überzugspolymer II verwendet werden.
Dem Überzugspolymer II wird vorzugsweise ein Weichmacher II zugesetzt, bei dem es sich um Glycerintriacetat handeln kann.
Das Überzugspolymer II löst sich vorzugsweise im oberen Darmabschnitt bei einem pH-Wert von wenigstens 6 auf. Dem Fachmann sind solche Überzugspolymere bekannt. In einer Ausführungsform wird ein Überzugspolymer II verwendet, welches ein Copolymer aus Methacrylsäure- und Alkylmethacrylatmonomeren ist. Dabei ist das Stoffmengenverhältnis von Säuremonomeren zu Estermonomeren, welche vorzugsweise die Ausgangsstoffe dieses Überzugspolymers II darstellen, vorzugsweise wenigstens 45:55 und besonders bevorzugt höchstens 70:30.
Durch dieses Überzugspolymer II wird gewährleistet, dass die Untereinheit II sich erst bei einem pH von wenigstens 6 auflöst. Ein solcher pH-Wert herrscht typischerweise im oberen Darmabschnitt (Jejunum) vor.
Erfindungsgemäß besteht der Überzug der Untereinheit II vorzugsweise zu wenigstens 90 Gew.-% aus dem Überzugspolymer II und dem Weichmacher II. Bevorzugt besteht der Überzug der Untereinheit II zu wenigstens 95 Gew.-%, weiter bevorzugt zu wenigstens 98 Gew.-% aus diesen beiden Komponenten.
Der Verfahrensschritt, in dem die Untereinheit II mit einem Überzug II versehen wird, umfasst vorzugsweise die Bereitstellung einer Überzugsmischung. Die Überzugsmischung umfasst wenigstens ein Überzugspolymer II, einen Weichmacher II und ein Lösungsmittel. Dieses Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkohol und/oder Wasser. Insbesondere ist dieses Lösungsmittel eine Mischung aus einem Alkohol und Wasser. Der Alkohol ist vorzugsweise Isopropanol. Außerdem wird in der Überzugsmischung bevorzugt Talkum dispergiert.
Diese Überzugsmischung wird dann vorzugsweise auf die Untereinheit II aufgesprüht, beispielsweise mit einem dem Fachmann bekannten Wurster-Coater.
3 Untereinheit III
Die Untereinheit III umfasst wenigstens einen Trägerstoff III und wenigstens einen Wirkstoff III sowie optional zusätzliche Inhaltsstoffe. Zu den zusätzlichen Inhaltsstoffen der Untereinheit III zählen vorzugsweise wenigstens ein Komplexbildner III und wenigstens ein Antioxidans III. Ferner bevorzugt zählt zu den zusätzlichen Inhaltsstoffen wenigstens ein weiterer Wirkstoff IIIb.
Als zusätzliche Inhaltsstoffe kommen insbesondere Schmiermittel, Gleitmittel, Bindemittel, weitere Wirkstoffe, Sprengmittel, Antioxidantien, Komplexbildner, Überzugsmittel, Fließmittel, Konservierungsmittel, Füllstoffe, Tenside, Weichmacher und Pigmente in Frage.
3.1 Mischen
Das Bereitstellen der Untereinheit III umfasst vorzugsweise das Mischen des Trägerstoffs III mit dem Wirkstoff III und den optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen.
Das Mischen umfasst vorzugsweise das Auflösen des Trägerstoffes III in einem Lösungsmittel IIIa. Ferner umfasst das Mischen vorzugsweise das Lösen zusätzlicher Inhaltsstoffe, insbesondere des Antioxidans‘ III und des Komplexbildners III, in wenigstens einem Lösungsmittel. Diese Lösungen werden vorzugsweise zu einer Vormischung III vereinigt. Der Wirkstoff III wird vorzugsweise der Vormischung III hinzugefügt, so dass eine Mischung III erhalten wird.
In bevorzugten Ausführungsformen, in denen die optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffe Komplexbildner III und Antioxidantien III umfassen, wird zunächst wenigstens Komplexbildner III in einem Lösungsmittel IIIb und wenigstens Antioxidans III in einem Lösungsmittel IIIc gelöst. Diese werden dann wie oben beschrieben mit der Lösung des Trägerstoffes III vereinigt und sind dann Teil der Vormischung III.
Die Lösungsmittel IIIb und IIIc können gleich oder verschieden sein, vorzugsweise sind sie verschieden.
Lösungsmittel IIIa ist vorzugsweise ein Alkanol, Ester oder Glykol. Am besten werden Alkanole gewählt. Besonders bevorzugt sind kurzkettige Alkanole mit Kohlenstoffkettenlängen von 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 und bevorzugt 1 oder 2.
Lösungsmittel IIIb ist vorzugsweise Wasser oder ein wassermischbares organisches Lösungsmittel. Wasser ist bevorzugt.
Lösungsmittel IIIc ist vorzugsweise ein Alkanol, Ester oder Glykol. Am besten werden Alkanole gewählt. Besonders bevorzugt sind kurzkettige Alkanole mit Kohlenstoffkettenlängen von 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 und bevorzugt 1 oder 2.
3.2 Trocknen
Die wie gerade beschrieben hergestellte Mischung III wird getrocknet. Dies geschieht vorzugsweise durch Gefriertrocknung, Hordentrocknung, Vakuumtrocknung, Walzentrocknung, Wirbelschichttrocknung oder Sprühtrocknung, wobei die Sprühtrocknung bevorzugt ist.
Bei der Sprühtrocknung ist vorzugsweise so zu verfahren, dass der in das Sprühtrocknungsgerät eingeleitete Gasstrom Temperaturen von wenigstens 100°C aufweist. Zu niedrige Temperaturen würden keine ausreichende Trocknung gewährleisten. Bevorzugt soll der eingeleitete Gasstrom Temperaturen von wenigstens 110°C und besonders bevorzugt wenigstens 120°C aufweisen. Um den E nergieverbrauch gering zu halten, soll dieser Gasstrom Temperaturen von höchstens 180°C, weiter bevorzugt 170°C und besonders bevorzugt 160°C nicht übersteig en.
Im Gasstrom verdunstet das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch, die Abgastemperatur liegt daher unterhalb der Temperatur des eingeleiteten Gasstroms. Das Trocknungsverfahren ist vorzugsweise so zu führen, dass die Abgastemperatur höchstens 110°C beträgt. Ist die Abgastemperatur höher, ist der Energieaufwand zu hoch, das Verfahren möglicherweise unwirtschaftlich. Bevorzugt beträgt die Abgastemperatur höchstens 99°C. Damit in der Sprühtrockenanlage kei ne Kondensation des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches auftritt, soll die Abgastemperatur einen Wert von 75°C vorzugsweise nicht unterschreiten. Bevorzugt s ollte die Abgastemperatur wenigstens 80°C betragen.
Durch das Trocknen wird ein Trocknungsgut III erhalten, welches einen Lösungsmittelgehalt von weniger als 5000 ppm aufweist.
Dieses Trocknungsgut III besteht aus einer Wirkstoffmatrix III, die vorzugsweise aus Trägerstoff III, Wirkstoff III und optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen, insbesondere Komplexbildner III und/oder Antioxidans III, besteht. Bevorzugt wird der Trägerstoff III so gewählt, dass das Trocknungsgut III eine feste Dispersion des Wirkstoffes III in der Wirkstoffmatrix III darstellt. Dieses Trocknungsgut III ist besonders wichtig, um die Auflösung des Wirkstoffes III im Magen-Darm-Trakt zu fördern.
Die Partikelgröße des Trocknungsgutes III soll einen Wert von höchstens 0,8 mm, bevorzugt höchstens 0,6 mm aufweisen. Um Agglomeratbildung zu vermeiden soll die Partikelgröße des Trocknungsgutes III wenigstens 200 µm betragen. Dies wird vorzugsweise durch Sieben sichergestellt.
Die Partikelgröße wird vorzugsweise durch lichtmikroskopische Verfahren bestimmt, die bereits weiter oben erwähnt wurden.
3.3 Fertigstellung der Untereinheit III
Die Fertigstellung der Untereinheit III sieht vorzugsweise vor, dass entweder das Trocknungsgut III bereits als Untereinheit III verwendet wird oder die Untereinheit III unter Verwendung des Trocknungsgutes III hergestellt wird. Unter Verwendung des Trocknungsgutes III können vorzugsweise Granulate, Tabletten, überzogene Tabletten oder Pellets, insbesondere Mikrotabletten oder Pellets hergestellt werden.
Um die erfindungsgemäße Aufgabe zu lösen, wurden die einzelnen Inhaltsstoffe des Trocknungsgutes III hinsichtlich ihrer Art und Menge aufeinander abgestimmt.
Das Trocknungsgut III umfasst wenigstens einen Trägerstoff III, wenigstens einen Wirkstoff III, und vorzugsweise zusätzliche Inhaltsstoffe, darunter bevorzugt wenigstens ein Antioxidans III und wenigstens einen Komplexbildner III. Erfindungsgemäß bevorzugt ist der Wirkstoff III in eine Matrix III eingebettet (Wirkstoffmatrix III), die den Trägerstoff III und zusätzliche Inhaltsstoffe umfasst. Dadurch wird unter anderem die Agglomeratbildung der Wirkstoffpartikel unterdrückt. Das Trocknungsgut III ist vorzugsweise eine feste Dispersion des Wirkstoffes III, was die Auflösung des Wirkstoffes III ebenfalls positiv beeinflusst.

Durch die bevorzugte Kombination von Antioxidans III und Komplexbildner III wird eine einzigartige Verbesserung der Haltbarkeit des Wirkstoffes III in der Matrix III erzielt. Besonders stark ausgeprägt ist die antioxidative Wirkung dieser Kombination in einem Trocknungsgut III, das folgende Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen enthält:

Wirkstoff III	0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-%
Trägerstoff III	20 Gew.-% bis 99 Gew.-%
Antioxidans III	0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-%
Komplexbildner III	0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-%
zusätzliche Inhaltsstoffe	0 Gew.-% bis 50 Gew.-%

Es hat sich gezeigt, dass der Effekt besonders hervortritt, wenn als Antioxidans III ein Phenolether und als Komplexbildner III ein Essigsäurederivat eingesetzt wird. Dabei sollte das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans III zu Komplexbildner III wenigstens 0,5 zu 1 und höchstens 10 zu 1 betragen. Wirkstoffe, die bei der Verwendung in einer festen Dispersion sehr zu unerwünschter Oxidation neigen, sind Cinnarizin und seine Salze. Daher profitieren diese Wirkstoffe besonders von der erfindungsgemäßen Matrix III im Trocknungsgut III.
Das Trocknungsgut III kann neben den Komponenten Trägerstoff III, Wirkstoff III, Antioxidans III und Komplexbildner III auch zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten. Diese zusätzlichen Inhaltsstoffe können Lösungsvermittler umfassen. Bevorzugte Lösungsvermittler sind Cyclodextrine, Zuckerester und andere Tenside. Besonders bevorzugt sind Sucrose-Fettsäureester und/oder Natriumlaurylsulfat. Die Lösungsvermittler können in einem Anteil von wenigstens 1 Gew.-% und bevorzugt in Mengen von höchstens 20 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 10 Gew.-% im Trocknungsgut III eingesetzt werden.
3.4 Der Trägerstoff der Untereinheit III
Der erfindungsgemäß verwendete Trägerstoff III muss im Trocknungsgut III in einem ausreichenden Anteil vorhanden sein. Wird der Trägerstoff III in einem zu geringen Anteil im Trocknungsgut III eingesetzt, kann er die Auflösung des Wirkstoffes nicht hinreichend unterstützen. Die Obergrenze des Anteils an Trägerstoff III im Trocknungsgut III wird üblicherweise durch das begrenzte Volumen entsprechender Arzneiformen vorgegeben. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, den Trägerstoff III in einem Anteil von wenigstens 20 Gew.-% im Trocknungsgut III zu verwenden. Besonders bevorzugt soll der Gehalt an Trägerstoff III im Trocknungsgut III wenigstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 40 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 45 Gew.-% betragen. In besonderen Ausführungsformen beträgt der Gehalt an Trägerstoff III am Trocknungsgut III wenigstens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 60 Gew.-%. Üblicherweise wird der Trägerstoff III in Mengen von höchstens 99 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 95 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 90 Gew.-% im Trocknungsgut III eingesetzt. Besonders bevorzugte Ausführungsformen enthalten den Trägerstoff III in Mengen von höchstens 80 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 70 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 68 Gew.-%. Der Trägerstoff III ist vorzugsweise ein Polymer.
Der Trägerstoff III ist vorzugsweise wasserlöslich. Dadurch wird erreicht, dass sich das Trocknungsgut III nach Eintritt in den Magen-Darm-Trakt zügig auflöst und es dem Wirkstoff erlaubt, sich bei Kontakt mit der im Magen-Darm-Trakt enthaltenen Flüssigkeit zu lösen. Die Wasserlöslichkeit des Trägerstoffs III beträgt vorzugsweise wenigstens 1 g/100 ml, weiter bevorzugt wenigstens 5 g/100 ml und besonders bevorzugt wenigstens 10 g/100 ml.
Bevorzugte Trägerstoffe III haben eine Glasübergangstemperatur von wenigstens 85°C und weiter bevorzugt wenigstens 100°C. Liegt die Gl asübergangstemperatur der Trägerstoffe III unterhalb dieser Werte, so ist die Verarbeitbarkeit der Trägerstoffe III im Rahmen des Herstellungsverfahrens des Trocknungsgutes III erschwert. Erfindungsgemäß einsetzbare Trägerstoffe III haben insbesondere eine Glasübergangstemperatur von höchstens 225°C, weiter bevorzugt höchstens 190 °C. Es hat sich gezeigt, dass der Einsatz solcher Trägerstoffe III die Agglomeration der Wirkstoffpartikel in der Matrix III unterdrückt.
Die als Trägerstoffe III bevorzugt eingesetzten Substanzen sind überwiegend amorph. Insbesondere weisen die Trägerstoffe III kristalline Anteile von höchstens 20 Vol.-% auf. Kristallinität verzögert die Auflösungsgeschwindigkeit des Trägerstoffs III, was wiederum die Auflösung des Wirkstoffes III behindert und damit seine Resorption beeinträchtigt.
Wenn ein Polymer als Trägerstoff III verwendet wird, hat dieses vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht (Zahlenmittel M_N) von wenigstens 5.000, weiter bevorzugt wenigstens 12.000 und besonders bevorzugt wenigstens 20.000. Polymere mit kleineren mittleren Molekulargewichten weisen oft nicht die nötigen Festigkeiten auf, um stabile und abriebfeste Arzneiformen mit dem Trocknungsgut III herstellen zu können. Polymere mit zu hohen mittleren Molekulargewichten hingegen lösen sich oft schlechter auf, so dass die Trägerstoffe III vorzugsweise mittlere Molekulargewichte von höchstens 200.000, weiter bevorzugt höchstens 100.000 und am meisten bevorzugt höchstens 50.000 aufweisen. Überzeugende Ergebnisse wurden mit Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 35.000 bis 45.000 als Trägerstoff III erzielt.
Der Trägerstoff III ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidonen, Cellulosederivaten, Polyethern, Poloxameren, Harnstoff, Zuckern, Zuckeralkoholen, Zuckerderivaten, Bernsteinsäure und Mischungen daraus.
Unter den Zuckeralkoholen ist Mannit besonders bevorzugt, unter den Zuckerderivaten Dextrin.
Der Trägerstoff III kann ein Polymer umfassen oder daraus bestehen. Der Trägerstoff III ist vorzugsweise wasserlöslich und insbesondere ein wasserlösliches Polymer. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Polyvinylpyrrolidon, wasserlösliche Cellulosen, Polyethylenglykole und Poloxamere. Bevorzugte Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykole mit mittleren Molekülmassen von 6000 bis 20000.
Unter den Cellulosederivaten sind solche besonders bevorzugt, die Hydroxylgruppen aufweisen. Besonders bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose. Unter den Polyethern sind Poloxamere und Polyethylenglykole besonders bevorzugt. Ein besonders bevorzugter Trägerstoff III ist Polyvinylpyrrolidon.
Der Trägerstoff III im Trocknungsgut III dieser Erfindung ist vorzugsweise bei Raumtemperatur fest.
Um eine hinreichende Wasserlöslichkeit und Förderung der Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes III zu ermöglichen, weist der Trägerstoff III eine Wasserspeicherkapazität von vorzugsweise wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 30 Gew.-% auf. Damit ist die Wasserspeicherkapazität bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75 % und einer Temperatur von 23 °C gemeint. Die Wasserspeicherkapazität sollte gleichwohl vorzugsweise einen Wert von höchstens 50 Gew.-% und insbesondere höchstens 45 Gew.-% nicht überschreiten, um die Stabilität des Trocknungsgutes III und insbesondere des Wirkstoffes nicht zu gefährden.
Der Fachmann wird zweckmäßigerweise solche Trägerstoffe III einsetzen, die physiologisch unbedenklich und inert gegenüber den Wirkstoffen sind.
3.5 Antioxidans III Untereinheit III
Das Antioxidans III im Trocknungsgut III dient der Eindämmung der Oxidation des Wirkstoffes III. Dies ist besonders wichtig, wenn der Wirkstoff III in kleinen Partikeln vorliegt. Zu diesem Zweck beträgt der Anteil an Antioxidans III am Trocknungsgut III vorzugsweise wenigstens 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,2 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 0,3 Gew.-%. Die Menge an Antioxidans III ist gesetzlichen Grenzen unterworfen. Deshalb sollte die Menge nicht zu hoch sein. Es ist ein Vorteil dieser Erfindung, dass der Gehalt des Antioxidans‘ III gering gehalten werden kann. Vorzugsweise ist der Gehalt des Antioxidans‘ III am Trocknungsgut III höchstens 5 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 3 Gew.-%, insbesondere höchstens 2 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 1,1 Gew.-%.
Das Antioxidans III dient in erster Linie dazu, die Oxidation des Wirkstoffes III zu verhindern. Da der Wirkstoff III vorteilhaft in kleinen Partikelgrößen eingesetzt wird, ist die Oberfläche der Wirkstoffpartikel sehr groß und den Angriffen oxidativ wirksamer Stoffe ausgesetzt. Daher orientiert sich die Menge des Antioxidans‘ III an der Wirkstoffmenge. Das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans III zu Wirkstoff III soll vorzugsweise wenigstens 1 zu 50, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 30 und besonders bevorzugt wenigstens 1 zu 15 betragen. Dadurch wird gewährleistet, dass die antioxidative Aktivität zur effektiven Verhinderung der Oxidation ausreicht. Dieses Stoffmengenverhältnis soll dabei vorzugsweise höchstens 1 zu 5, weiter bevorzugt höchstens 1 zu 7 und besonders bevorzugt höchstens 1 zu 10 betragen.
Das Antioxidans III wirkt synergistisch mit dem erfindungsgemäß eingesetzten Komplexbildner III. Daher orientiert sich die Menge des Antioxidans‘ III auch an der Menge an eingesetztem Komplexbildner III in der Wirkstoffmatrix III. Das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans III zu Komplexbildner III soll vorzugsweise wenigstens 0,5 zu 1, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 1, besonders bevorzugt wenigstens 1,15 zu 1 und insbesondere wenigstens 1,18 zu 1 betragen. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, eine Obergrenze dieses Stoffmengenverhältnisses von vorzugsweise höchstens 10 zu 1, weiter bevorzugt höchstens 5 zu 1, besonders bevorzugt höchstens 3 zu 1 und insbesondere höchstens 2 zu 1 einzuhalten. Werden diese Verhältnisse eingehalten, kommt der synergistische Effekt dieser beiden zusätzlichen Inhaltsstoffe im Trocknungsgut III besonders ausgeprägt zum Tragen.
Bevorzugte Antioxidantien III sind Ascorbinsäure, Hydrogensulfite, Sulfite, Disulfit, Cystein, Butylhydroxyanisol (BHA), Tocopherole, Nordihydroguajaretsäure (NDGA), Coniferylbenzoat, Isoascorbinsäure, Gallate (Ester der Gallussäure), t-Butylhydrochinon (TBHQ), Butylhydroxytoluol (BHT).
Das Antioxidans III kann auch in Kombination mit Säuren, insbesondere Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure und deren Salzen eingesetzt werden. Es wurde gefunden, dass die Oxidationshemmung dadurch weiter verstärkt wird.
Das Antioxidans III ist vorzugsweise ein Radikalfänger oder eine leicht oxidierbare Substanz, wobei auch Kombinationen mehrerer Antioxidantien und auch Kombinationen von Radikalfänger mit leicht oxidierbarer Substanz eingesetzt werden können. Zu den leicht oxidierbaren Substanzen zählen Hydrogensulfite, Sulfite, Disulfit, Ascorbinsäure und Isoascorbinsäure.
Zu den Radikalfängern zählen BHA, BHT, NDGA, TBHQ, Tocopherole, Coniferylbenzoat und Gallate.
Das Antioxidans III ist vorzugsweise ein Radikalfänger. Insbesondere ist das Antioxidans III ausgewählt aus Phenolderivaten. Phenolderivate sind insbesondere substituierte und unsubstituierte Phenolether sowie substituierte Phenole. Bevorzugt sind alkylsubstituierte Phenolderivate wie BHA, BHT und TBHQ. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Antioxidans BHA.
3.6 Komplexbildner III Untereinheit III
Der Komplexbildner III im Trocknungsgut III wirkt synergistisch mit dem Antioxidans III, insbesondere dann, wenn er in den Verhältnissen eingesetzt wird, die weiter oben beschrieben wurden. Um sicherzustellen, dass die Wirkung des Komplexbildners III ausreichend ist, soll sein Gehalt vorzugsweise wenigstens 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,2 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 0,3 Gew.-% bezogen auf das Trocknungsgut III betragen. Besonders gute Wirkung wird erzielt, wenn der Gehalt an Komplexbildner III einen Wert von höchstens 5 Gew.-%, insbesondere höchstens 3 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 2 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 1 Gew.-% beträgt.
Die synergistische Wirkung von Antioxidans III und Komplexbildner III ist am stärksten ausgeprägt, wenn Komplexbildner verwendet werden, die stabile Komplexe mit zweiwertigen Metallionen bilden. Besonders geeignet sind Chelatbildner. Bevorzugt ist der Komplexbildner III im Trocknungsgut III ein organisches Molekül. Der Komplexbildner III weist vorzugsweise wenigstens 2 Carboxylgruppen und besonders bevorzugt wenigstens 3 Carboxylgruppen pro Molekül auf. Der bevorzugte Komplexbildner III ist ein Essigsäurederivat. Besonders bevorzugte Substanzen sind Nitrilotriessigsäure (NTA), Ethylenglykol-bis(aminoethylether)-N,N'-tetraessigsäure (EGTA), Ethylendiamindibernsteinsäure (EDDS), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Zitronensäure, Polycarboxylate und Mischungen daraus. Die besten Ergebnisse werden mit EDTA erzielt.
Wenn das Trocknungsgut III selbst nicht die Untereinheit III darstellt, wird das Trocknungsgut III vorzugsweise mit zusätzlichen Inhaltsstoffen weiter verarbeitet.
Die zusätzlichen Inhaltsstoffe sind abhängig von der Form, in welcher die Untereinheit III verwendet werden soll. Mögliche Formen sind unter anderem Tabletten, überzogene Tabletten, Pellets, Pulver, Granulate und MUPS. Eine bevorzugte Form sind Tabletten, insbesondere Mikrotabletten. Eine andere bevorzugte Form sind Pellets.
3.7 Wirkstoff III
Grundsätzlich kann erfindungsgemäß nahezu jeder Wirkstoff in die Untereinheit III eingearbeitet werden. Der bevorzugte Wirkstoffgehalt der Untereinheit III hängt stark von der geplanten Indikation einer entsprechenden Arzneiform und somit vom eingesetzten Wirkstoff III ab. Es ist allerdings erfindungsgemäß bevorzugt, dass der Wirkstoffgehalt wenigstens 0,01 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,25 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 1 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit III beträgt. In besonders bevorzugten Ausführungsformen kann die Wirkstoffmatrix III sogar wenigstens 4 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 5 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 7 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Damit die Förderung der Auflösung des Wirkstoffes III allerdings ausreichend stattfinden kann, sollte der Wirkstoffanteil vorzugsweise nicht höher als 40 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit III betragen. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoffanteil höchstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 10 Gew.-%. In besonderen Ausführungsformen kann der Anteil des Wirkstoffes III an der Untereinheit III bis zu 50 Gew.-% betragen.
Werden die hierin beschriebenen Herstellungsvorschriften eingehalten, liegt der Wirkstoff III in kleinen Partikelgrößen in der Wirkstoffmatrix des Trocknungsgutes III vor. Es ist wichtig, die Vorschriften hinsichtlich der Herstellung und der Zusammensetzung des Trocknungsgutes III einzuhalten, damit die Partikelgrößen auch bei längerer Lagerung der daraus hergestellten Arzneiformen erhalten bleiben.
Der Wirkstoff III liegt, um die Auflösung zu vereinfachen, vorzugsweise in kleinen Partikelgrößen von höchstens 1000 nm, insbesondere höchstens 800 nm, besonders bevorzugt höchstens 500 nm und insbesondere höchstens 300 nm vor. Dadurch wird die spezifische Oberfläche des Wirkstoffes III vergrößert und die Auflösung erleichtert. Um die Oxidationsgefahr für den Wirkstoff III allerdings nicht zu sehr zu erhöhen und die Agglomeration der Wirkstoffpartikel zu größeren Agglomeraten zu unterdrücken, sollte die Partikelgröße vorzugsweise wenigstens 50 nm, weiter bevorzugt wenigstens 100 nm und besonders bevorzugt wenigstens 150 nm betragen.
Die mittlere Partikelgröße des Wirkstoffes III in der Wirkstoffmatrix wird wie folgt bestimmt: der Trägerstoff wird in einem Medium aufgelöst, in dem die Wirkstoffpartikel unlöslich sind. Aus dieser Suspension wird mittels Laserdiffraktion die Partikelgrößenverteilung bestimmt. Alle anderen Partikelgrößen und mittleren Partikelgrößen, die in dieser Beschreibung erwähnt werden, werden auf analoge Weise bestimmt, sofern nichts Anderes beschrieben wird.
Entscheidend für die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes III ist neben der Partikelgröße auch das Masseverhältnis von Wirkstoff III zu Trägerstoff III. Dieses beträgt vorzugsweise wenigstens 1 zu 1000, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 100, besonders bevorzugt wenigstens 1 zu 50 und insbesondere wenigstens 1 zu 30. In besonders bevorzugten Ausführungsformen beträgt dieses Masseverhältnis wenigstens 1 zu 15 und insbesondere wenigstens 1 zu 10. Ein zu geringer Wirkstoffanteil an der Untereinheit III kann dazu führen, dass eine Arzneiform, die die Untereinheit III enthält, bei ausreichender Wirkstoffmenge ein zu großes Volumen einnehmen würde und dadurch die Einnahme durch den Patienten beeinträchtigt wird. Daher beträgt das Masseverhältnis von Wirkstoff III zu Trägerstoff III in der erfindungsgemäßen Untereinheit III vorzugsweise höchstens 1 zu 1, insbesondere 1 zu 2, besonders bevorzugt höchstens 1 zu 4, weiter bevorzugt höchstens 1 zu 5 und besonders bevorzugt höchstens 1 zu 6.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff III, der in der Untereinheit III enthalten ist, schlecht wasserlöslich. Schlecht wasserlösliche Wirkstoffe profitieren besonders von den vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Untereinheit III. Dies trifft ganz besonders auf Wirkstoffe zu, die zwar im Magen bei genügendem Flüssigkeitsangebot noch ausreichend löslich sind, aber im Darm aufgrund der dort vorhandenen geringen Flüssigkeitsmenge nicht ausreichend resorbiert werden.
Der Wirkstoff III weist vorzugsweise wenigstens eine Aminogruppe auf. Dadurch ist der Wirkstoff III im Magen üblicherweise protoniert und somit in diesem sauren Milieu wasserlöslich. Bei höheren pH-Werten im Darm hingegen kann sich der Wirkstoff III nicht auflösen. Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff III hat bei einem pH von 1,1 eine Löslichkeit von vorzugsweise weniger als 10 mg/ml. Dieser Wirkstoff III braucht zur ausreichenden Resorption, insbesondere bei Arzneiformen mit verlängerter Freisetzung, die technologische Unterstützung durch die erfindungsgemäße Matrix III.
Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff III hat vorzugsweise einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logP_OW) bei 20 °C von mehr als 1, vorzugsweise mehr als 2, mehr bevorzugt mehr als 3 und besonders bevorzugt mehr als 4, insbesondere mehr als 5. Dieser Verteilungskoeffizient ist ein Maß für die Lipophilie einer Substanz. Wie zuvor erwähnt profitieren besonders lipophile Wirkstoffe von der Untereinheit III dieser Erfindung. Der Vorteil für solche Wirkstoffe ist auch deswegen besonders hoch, weil üblicherweise die Resorption lipophiler Wirkstoffe sehr gut funktioniert, sobald diese Substanzen gelöst sind. Mit anderen Worten ist die Auflösung dieser Wirkstoffe aus einer Arzneiform der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Aufnahme des Wirkstoffes in den Körper. Trotzdem gibt es auch Wirkstoffe, deren Lipophilie so ausgeprägt ist, dass die hier vorgeschlagene Untereinheit III nicht ausreicht, um eine ausreichende Bioverfügbarkeit sicher zu stellen. Daher weisen die Wirkstoffe, die erfindungsgemäß in der Untereinheit III eingesetzt werden n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logP_OW) bei 20 °C von vorzugsweise höchstens 100, weiter bevorzugt höchstens 50, insbesondere höchstens 30, besonders bevorzugt höchstens 15 und insbesondere höchstens 7 auf.
Beispiele für Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als Wirkstoff III im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind:
Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe:
Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat.
Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin, Maprotilin, Triptane wie z.B. Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon.
Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, z.B. Anfallsleiden (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid, Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon).
Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam, Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thioridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytlin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzinsuffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil).
Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin, Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid, Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.).
Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin, Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cefprozil, Ceftriaxon, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin, Mezlozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.).
Bevorzugter Wirkstoff III ist Cinnarizin und/oder ein Cinnarizinsalz.
3.8 Tabletten
Wie oben erwähnt, wird das Trocknungsgut III je nach gewünschter Form der Untereinheit III weiter verarbeitet. Eine bevorzugte Möglichkeit der Weiterverarbeitung ist die Zubereitung von Tabletten, welche das Trocknungsgut III enthalten.
Zur Herstellung von Tabletten wird vorzugsweise das Trocknungsgut III mit zusätzlichen Inhaltsstoffen versetzt.
Die Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Tabletten aus dem Trocknungsgut III verwendet werden, sind vorzugsweise ausgewählt aus Fließmitteln, weiteren Wirkstoffen, Bindemitteln, Sprengmitteln, Füllmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Feuchthaltemitteln, Antioxidantien, Komplexbildner, Überzugsmittel, Fließmittel, Konservierungsmittel, Tenside, Weichmacher und Pigmenten sowie Mischungen daraus.
Bevorzugtes Fließmittel ist hochdisperses Siliciumdioxid. Der Gehalt an Fließmittel soll vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 7 Gew.-%, insbesondere wenigstens 2 Gew.-% und höchstens 5 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit III betragen.
Bevorzugte Schmiermittel sind hydrogeniertes Pflanzenöl und Metallseifen. Der Gehalt an Schmiermittel soll vorzugsweise einen Wert von wenigstens 0,5 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 5 Gew.-%, insbesondere wenigstens 1 Gew.-% und höchstens 3 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit III betragen. Bevorzugtes Gleitmittel ist Talkum.
Beispiele für weitere Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als weiterer Wirkstoff IIIb im Rahmen der Untereinheit III eingesetzt werden können, sind:
Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe:
Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat.
Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin, Maprotilin, Triptane wie z.B. Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon.
Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, z.B. Anfallsleiden (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid, Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon).
Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam, Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thioridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytlin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzinsuffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil).
Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin, Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid, Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.).
Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin, Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cefprozil, Ceftriaxon, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin, Mezlozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.).
Bevorzugter weiterer Wirkstoff IIIb in der Untereinheit III ist Dimenhydrinat.
Der Gehalt an weiterem Wirkstoff IIIb an der Untereinheit III ist vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 35 Gew.-%, insbesondere wenigstens 10 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 25 Gew.-%.
Die zusätzlichen Inhaltsstoffe werden mit dem Trocknungsgut III vermischt und optional gesiebt. Die so erhaltene Mischung wird auf einer Tablettenpresse verpresst.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Untereinheit III mit kleinem Durchmesser auszugestalten, um die Kontaktfläche der Untereinheit III mit der vorhandenen Flüssigkeit im Gastrointestinaltrakt zu vergrößern. Um die Freisetzung des Wirkstoffes III zu erleichtern, sollte der Durchmesser der Untereinheit III 7,5 mm vorzugsweise nicht überschreiten. Vorzugsweise beträgt der Durchmesser der Untereinheit III nicht mehr als 5,5 mm und besonders bevorzugt nicht mehr als 3 mm. Insbesondere sind Untereinheiten III bevorzugt, die Durchmesser von nicht mehr als 2 mm und besonders bevorzugt nicht mehr als 1,8 mm aufweisen.
Sofern nichts anderes angegeben ist, ist mit „Durchmesser“ derjenige Durchmesser gemeint, den die Untereinheit III an ihrer dicksten Stelle aufweist.
Ist die Untereinheit III zu klein, wird die Herstellung und Handhabung erschwert. Deshalb beträgt der Durchmesser der Untereinheit III vorzugsweise wenigstens 0,1 mm, ferner bevorzugt wenigstens 0,2 mm, insbesondere wenigstens 0,5 mm, und weiter bevorzugt wenigstens 1 mm. Durch diese kleinen Durchmesser der Untereinheit III wird erreicht, dass sich der Wirkstoff III sowie die optional enthaltenen weiteren Wirkstoffe dort, wo wenig Flüssigkeit zur Verfügung steht, insbesondere im Darm, besser lösen.
Die Untereinheit III hat vorzugsweise eine Oberfläche von wenigstens 5 mm² und vorzugsweise höchstens 2000 mm². Insbesondere hat die Untereinheit III eine Oberfläche von wenigstens 25 mm², weiter bevorzugt wenigstens 50 mm² und insbesondere höchstens 1500 mm² und weiter bevorzugt höchstens 1000 mm². Große Oberflächen erleichtern die Auflösung der Untereinheit III und damit die Auflösung und Resorption des Wirkstoffes III oder der Wirkstoffe.
Grundsätzlich kann die Untereinheit III jede erdenkliche Form haben. Es hat sich allerdings als vorteilhaft erwiesen, die Untereinheit III in sphärischer (z.B. Pellets) oder zylindrischer Form (z.B. Tabletten) auszugestalten. Die Herstellung von Pellets und Tabletten aus dem Trocknungsgut III erfolgt vorzugsweise nach dem Fachmann bekannten Verfahren. Vorzugsweise wird dem Trocknungsgut III vor der Herstellung der Pellets oder Tabletten der weitere Wirkstoff IIIb hinzugefügt.
Insbesondere ist die Untereinheit III vorzugsweise ein fester Körper eines Volumens von wenigstens 1 mm³, bevorzugt wenigstens 3 mm³ und weiter bevorzugt wenigstens 5 mm³. Die Mindestgröße sollte eingehalten werden, um eine gute Verarbeitbarkeit zu ermöglichen. Um gutes Auflösungsverhalten sicherzustellen, sollte das Volumen der Untereinheit III einen Wert von bevorzugt 20 mm³, weiter bevorzugt 10 mm³ und mehr bevorzugt 8,5 mm³ nicht überschreiten.
3.9 Pellets
Aus dem Trocknungsgut III können Pellets hergestellt werden. Zu diesem Zweck wird das Trocknungsgut III optional mit weiteren Inhaltsstoffen gemischt und durch Verwendung bekannter Verfahren zu Pellets geformt. Geeignete Pelletiermaschinen, die dabei zum Einsatz kommen können sind Dragierkessel und Pelletierteller.
3.10 Überziehen
Sowohl die Pellets als auch die Pulver, Granulate und Tabletten, welche unter Verwendung des Trocknungsgutes III hergestellt wurden, können wiederum mit einem Überzug versehen werden. Der Überzug, der auf die Untereinheit III aufgebracht wird, wird Überzug III genannt.
Der Überzug III ist vorzugsweise so ausgestaltet, dass sich die damit überzogene Untereinheit III im Magensaft nicht auflöst, es wird also ein magensaftresistenter Überzug erzeugt.
Vorzugsweise weist der Überzug III ein Überzugspolymer III auf.
Der Überzug III umfasst vorzugsweise ein Überzugspolymer III, welches Säuregruppen aufweist, die im deprotonierten Zustand geladen sind. Überzugspolymere, die solche Säuregruppen aufweisen, lösen sich im basischen Milieu des Darms besser als andere Polymere. Ferner lösen sie sich im sauren Milieu des Magens nicht auf, sie sind magensaftunlöslich. Die Säurefunktion kann eine Carbonsäuregruppe sein. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Überzugspolymer III ein Polymer, das Methacrylsäuremonomere umfasst, wie insbesondere Eudragit^® L 100-55, Eudragit^® S 100 und Eudragit^® L 100.
Weitere bevorzugte Überzugspolymere III sind Cellulosederivate, insbesondere solche, die mit organischen Säuren verestert sind. Die organischen Säuren können aromatisch und/oder aliphatisch sein, wobei in einer bevorzugten Ausführungsform ein Cellulosederivat eingesetzt wird, dass sowohl aromatisch als auch aliphatisch verestert ist. Die organischen Säuren sollten vorzugsweise nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise sollten sie aber wenigstens 2 Kohlenstoffatome umfassen. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das Überzugspolymer III Celluloseacetatphthalat.
Ferner können als Cellulosederivate auch Celluloseether verwendet werden. In diesem Fall ist es bevorzugt, Cellulose, die mit kurzkettigen Alkylresten verethert ist, zu verwenden. „Kurzkettig“ bedeutet, dass die Alkylreste vorzugsweise bis zu vier Kohlenstoffatome aufweisen. Die Alkylreste sind ferner vorzugsweise unverzweigt. Ein besonders bevorzugter Celluloseether ist Ethylcellulose.
Ferner kann Schelllack als Überzugspolymer III verwendet werden.
Dem Überzugspolymer III wird vorzugsweise ein Weichmacher III zugesetzt, bei dem es sich um Glycerintriacetat handeln kann.
Vorzugsweise weist der Überzug III ein Überzugspolymer III auf. Das Überzugspolymer III ist vorzugsweise so gewählt, dass es sich erst in unteren Darmabschnitten auflöst. Im unteren Darmabschnitt herrschen höhere pH-Werte als im oberen Darmabschnitt. Daher wird der Überzug III so ausgestaltet, dass er sich erst bei pH-Werten von wenigstens 7 auflöst. Dem Fachmann sind solche Überzüge bekannt. Insbesondere kann es sich bei dem Überzug III um einen polymeren Überzug handeln. Vorzugsweise wird dieser Überzug durch Mischung von Eudragit^® L100 und Eudragit^® S100 hergestellt. Das Mischungsverhältnis beträgt dabei vorzugsweise 1 zu 10 bis 5 zu 10 bezogen auf die Masse.
Eudragit^® L100 entspricht Poly(methacrylsäure-co-methyl methacrylat) 1:1 (CAS 25086-15-1). Eudragit^® S100 entspricht Poly(methacrylsäure-co-methylmethacrylat) 1:2 (CAS 25086-15-1). Eudragit^® L100-55 entspricht Poly(methacrylsäure-co-ethylacrylat) 1:1 (CAS 25212-88-8).
Erfindungsgemäß besteht der Überzug der Untereinheit III vorzugsweise zu wenigstens 90 Gew.-% aus dem Überzugspolymer III und dem Weichmacher III. Bevorzugt besteht der Überzug der Untereinheit III zu wenigstens 95 Gew.-%, weiter bevorzugt zu wenigstens 98 Gew.-% aus diesen beiden Komponenten.
Der Verfahrensschritt, in dem die Untereinheit III mit einem Überzug III versehen wird, umfasst vorzugsweise die Bereitstellung einer Überzugsmischung. Die Überzugsmischung umfasst wenigstens ein Überzugspolymer III, einen Weichmacher III und ein Lösungsmittel. Dieses Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkohol und/oder Wasser. Insbesondere ist dieses Lösungsmittel eine Mischung aus einem Alkohol und Wasser. Der Alkohol ist vorzugsweise Isopropanol. Außerdem wird in der Überzugsmischung bevorzugt Talkum dispergiert.
Diese Überzugsmischung wird dann vorzugsweise auf die Untereinheit III aufgesprüht, beispielsweise mit einem dem Fachmann bekannten Wurster-Coater.
4 Arzneiform
Erfindungsgemäß ist auch eine Arzneiform, die wenigstens die Untereinheit I und die Untereinheit II und vorzugsweise auch die Untereinheit III umfasst.
Vorzugsweise sind die Wirkstoffe I, II und III gleich. Vorzugsweise sind Trägerstoff II und Trägerstoff III gleich. Vorzugsweise ist Trägerstoff I verschieden von Trägerstoff II und III. Vorzugsweise ist Antioxidans II gleich Antioxidans III. Vorzugsweise ist Komplexbildner II gleich Komplexbildner III.
Um eine möglichst große Oberfläche bereitzustellen und damit die Auflösungsgeschwindigkeiten der Untereinheiten und damit des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe zu erhöhen, enthält die erfindungsgemäße Arzneiform vorzugsweise insgesamt wenigstens 10 Untereinheiten, ausgewählt aus Untereinheiten I, II und optional III. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Arzneiform sogar wenigstens 20, weiter bevorzugt wenigstens 30 und besonders bevorzugt wenigstens 40 Untereinheiten. Es sind auch Ausführungsformen erfindungsgemäß, die wenigstens 100 Untereinheiten aufweisen. Allerdings muss berücksichtigt werden, dass die erfindungsgemäße Arzneiform nicht zu groß sein darf, da ansonsten die Einnahme erschwert werden könnte. Daher enthält die erfindungsgemäße Arzneiform vorzugsweise höchstens 500 Untereinheiten. Vorzugsweise enthält die Arzneiform höchstens 400, weiter bevorzugt höchstens 200 und besonders bevorzugt höchstens 150 Untereinheiten. Beispielsweise kann die Arzneiform eine Vielzahl von Untereinheiten II in Form von Pellets oder Mikrotabletten, eine Vielzahl von Untereinheiten III in Form von Pellets oder Mikrotabletten und eine Untereinheit I in Form von Pulver enthalten. Ein Quantum eines Pulvers wird erfindungsgemäß als eine Einheit verstanden.
Die erfindungsgemäße Arzneiform ist vorzugsweise so ausgestaltet, dass sie die Untereinheiten nach Einnahme der Arzneiform durch den Patienten freigibt. Dies kann grundsätzlich auf verschiedene Arten verwirklicht werden. Die Arzneiform kann beispielsweise eine Trägermatrix aufweisen, in welche die Untereinheiten eingebettet sind. Die Trägermatrix ist dann vorzugsweise so ausgewählt, dass sie sich bei Kontakt mit dem Magensaft sehr schnell auflöst. Dem Fachmann sind entsprechende Matrixmaterialien bekannt, insbesondere kann es sich dabei um wasserlösliche Polymere handeln. Beispielsweise können dies Polymere sein, die weiter oben als wasserlöslich beschrieben wurden.
In einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform weist die Arzneiform eine Hülle auf, welche die Untereinheiten umschließt. Die Hülle ist vorzugsweise so ausgestaltet, dass sie sich bei Kontakt mit dem Magensaft sehr schnell auflöst. Insbesondere kann es sich bei der Hülle um die Hülle einer in der pharmazeutischen Technologie üblicherweise verwendeten Hartkapsel handeln. Bevorzugte Materialien, aus denen die Hülle gefertigt werden kann, sind wasserlösliche Polymere, insbesondere Gelatine.
Es sind auch Arzneiformen erfindungsgemäß, die keine Hülle aufweisen. Insbesondere können die Untereinheiten in einem Beutel enthalten sein, der vom Patienten geöffnet wird und dessen Inhalt eingenommen werden kann. Die Arzneiform kann auch in Form von Sticks vorliegen, welche die Untereinheiten enthalten.
Ferner können die Untereinheiten auch zu einem Körper komprimiert werden, so dass die Arzneiform in Form eines MUPS (Multiple Unit Pellet System) vorliegt.
Mit der erfindungsgemäßen Arzneiform lässt sich eine sequenzielle Wirkstofffreigabe erzielen, wobei eine mehrmals tägliche Einnahme simuliert wird. Dadurch wird die Compliance der Patienten, die mit einer solchen Arzneiform behandelt werden, gegenüber solchen, die mehrmals täglich eine schnellfreisetzende Form einnehmen müssen, verbessert. Durch die Kombination verschiedener kleiner Untereinheiten, die einen oder mehrere Wirkstoffe in unterschiedlichen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes freisetzen mit einem in einer Matrix fein dispergierten Wirkstoff kann selbst bei schlecht löslichen Wirkstoffen eine hinreichende Bioverfügbarkeit erzielt werden. Dabei ist die Art des Wirkstoffes für den erfindungsgemäßen Erfolg nicht entscheidend. Tatsächlich kann diese Erfindung auch bei Wirkstoffen eingesetzt werden, die sich sowohl im Magen als auch im Darm schlecht lösen. In diesem Falle wäre es besonders vorteilhaft in allen drei Untereinheiten den Wirkstoff in einer Matrix zu dispergieren, so dass seine Auflösung bereits im Magen unterstützt wird.
Die Arzneiformen dieser Erfindung sind orale Arzneiformen. Das bedeutet, dass sie zur oralen Einnahme bestimmt sind. Es kann sich bei den erfindungsgemäßen Arzneiformen beispielsweise um Kapseln, Pulver, Tabletten, überzogenen Tabletten, Granulate, Beutel, Sachets, Pellets oder Sticks handeln.
Aufgrund des vorzugsweise einfacheren Aufbaus der Untereinheit I im Vergleich zu den Untereinheiten II und III, werden in dieser Einheit weniger Hilfsstoffe benötigt. Daher ist der Gewichtsanteil der Untereinheit I an der Arzneiform vorzugsweise verhältnismäßig gering. So beträgt der Gewichtsanteil der Untereinheit I an der Arzneiform üblicherweise weniger als 25 Gew.-%, bevorzugt sogar weniger als 20 Gew.-%. Erfindungsgemäß wird der Anteil der Untereinheit I vorzugsweise wenigstens 8 Gew.-% und weiter bevorzugt wenigstens 12 Gew.-% betragen.
Der Gewichtsanteil der Untereinheit II an der Arzneiform soll erfindungsgemäß vorzugsweise wenigstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 40 Gew.-% und bevorzugt höchstens 60 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 50 Gew.-% betragen. Wenn keine Untereinheit III vorhanden ist, kann der Gehalt auch höher sein, insbesondere bis zu 80 Gew.-% oder bis zu 75 Gew.-%.
Der Gewichtsanteil der optionalen Untereinheit III an der Arzneiform soll erfindungsgemäß vorzugsweise wenigstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 40 Gew.-% und bevorzugt höchstens 60 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 50 Gew.-% betragen.
Der erfindungsgemäße Nutzen dieser Arzneiform kann etwa darin bestehen, dass die Untereinheit I einen Wirkstoff im Magen sofort freisetzt, die Untereinheit II eine weitere Portion eines Wirkstoffes im Dünndarm freisetzt und eine optionale Untereinheit III im Dickdarm eine weitere Portion eines Wirkstoffes freisetzt. Diese Arzneiform ist dann keine Retardarzneiform im herkömmlichen Sinne, denn der Wirkstoff wird, einmal am Ort der Freisetzung angekommen, nicht verlangsamt, sondern sofort freigesetzt. Schlecht lösliche Wirkstoffe lassen sich erfindungsgemäß so freisetzen. Mit einer konventionellen retardierten Form ließe sich dieser Effekt nicht erreichen. Die sequentielle Freisetzung kann durch die Auswahl der Überzugspolymere erzielt werden.
Erfindungsgemäß ist also eine Arzneiform, die einen Wirkstoff an mehreren verschiedenen Orten im Gastrointestinaltrakt schnell freisetzt und so die Resorption schlecht löslicher Wirkstoffe ermöglicht.

Erfindungsgemäß ist auch eine Arzneiform, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde. Erfindungsgemäß ist auch die Verwendung der Arzneiform zur Behandlung des Schwindels. 5 Beispiele Beispiele Herstellung einer Arzneiform mit Mikrotabletten

Inhaltsstoff	Menge pro Arzneiform	Funktion	Monographie
Wirkstoffe
Dimenhydrinat	120.00 mg	Wirkstoff Ib, IIb, IIIb	Ph. Eur.
Cinnarizin	60.00 mg	Wirkstoff I, II, III	Ph. Eur.
Andere Inhaltsstoffe
Povidon K30	40.00 mg	Trägerstoff II, III	Ph. Eur.
Siliciumdioxid, hochdispers	2.00 mg	Fließmittel	Ph. Eur.
microkrystalline Cellulose	252.00 mg	Füllstoff, Sprengmittel	Ph. Eur.
Pflanzenöl, hydrogeniert	8.00 mg	Schmiermittel	BP
Talk	20.20 mg	Schmiermittel	Ph. Eur.
Magnesiumstearat	1.00 mg	Schmiermittel	Ph. Eur.
Methacrylsäure- ethylacrylatcopolymer (1:1)	17.20 mg	Überzugspolymer II	Ph. Eur.
Methacrylsäure- methylmethacrylatcopolymer (1:2)	3,44 mg	Überzugspolymer III	Ph. Eur.
Methacrylsäure- methylmethacrylatecopolymer (1:1)	13,76 mg	Überzugspolymer III	Ph. Eur.
Triacetin	10.32 mg	Weichmacher	Ph. Eur.
Isopropanol ¹⁾	(550.00 mg)	Lösungsmittel	Ph. Eur.
Methanol ¹⁾	(4260.00 mg)	Lösungsmittel	Ph. Eur.
gereinigtes Wasser ¹⁾	(47.60 mg)	Lösungsmittel	Ph. Eur.
Gesamtmasse Kapselinhalt	529.92 mg
Kapsel
Hartkapsel Größe 00eL

Es wurde eine erfindungsgemäße Arzneiform mit dem Wirkstoff Cinnarizin (Wirkstoff I, II und III) und dem weiteren Wirkstoff Dimenhydrinat (Wirkstoff Ib, IIb und IIIb) hergestellt. Cinnarizin ist eine schwache Base, die bei einem pH-Wert von 1,1 eine Wasserlöslichkeit von 1,55 mg/ml aufweist. Bei pH 3,0 beträgt die Löslichkeit nur noch etwa 0,05 mg/ml, bei pH 6,5 noch etwa 0,00025 mg/ml. Damit ist Cinnarizin der ideale Wirkstoff, um die Vorteile der vorliegenden Erfindung zu zeigen.
Zunächst wurde eine molekulardisperse Mischung von Cinnarizin mit dem Trägerstoff (II und III) Polyvinylpyrrolidon (PVP) hergestellt. Das Cinnarizin wurde also in einer Matrix aus einem wasserlöslichen Polymer dispergiert. In dieser Dispersion liegt der Wirkstoff in Partikeln unterhalb der sichtbaren Grenze (< 150 nm) oder teilgelöst vor. Die Dispersion wurde wie folgt hergestellt: Cinnarizin wurde mit PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 40.000 in Aceton versetzt und in einer Sprühtrockenanlage versprüht. Das erhaltene Produkt hatte eine durchschnittliche Korngröße von 10–25 µm und einen Cinnarizingehalt von 12,38 Gew.-% in einer PVP-Matrix.
Als Untereinheiten II und III wurden Mikrotabletten mit einem Durchmesser von 1,7 mm und einer durchschnittlichen Höhe von 1,7 mm hergestellt. Diese Mikrotabletten lassen sich sehr gut auf einer Rundlaufpresse mit Mehrfachwerkzeug herstellen, insbesondere wenn die oben aufgeführte Rezeptur eingehalten wird. Es wird dabei das erhaltene Granulat mit den oben genannten Hilfsstoffen zu einer Tablette verpresst.
Die Mikrotabletten wurden wie folgt hergestellt: 161,6 mg des in PVP-Matrix dispergierten Cinnarizins wurden mit 40 mg Dimenhydrinat und einigen Hilfsstoffen zur Fließregulierung sowie zur Verhinderung des Klebens gemischt und auf einer Rundlaufpresse mit Mehrfachwerkzeugen zu Mikrotabletten mit 1,7 mm Durchmesser und 1,7 mm Höhe verpresst.
Die Überzüge wurden in einer Wirbelschichtanlage mit Wurstereinsatz auf die Mikrotabletten aufgebracht.
Zur Herstellung der Untereinheit II wurden die Mikrotabletten mit einem Überzug aus Eudragit^® L100-55 mit entsprechender Menge an Weichmacher (Glycerintriacetat) überzogen. Der Überzug ist mindestens 60 Minuten bei einem pH-Wert von 1,2 stabil.
Der Überzug wird bei einem pH-Wert von 6,0 bis 6,5 aufgelöst, die Mikrotabletten zerfallen und setzen die Wirkstoffe frei.
Zur Herstellung der Untereinheit III wurden die Mikrotabletten mit einem Überzug aus Eudragit^® L100 und S100 in einem Massenverhältnis von 2 zu 8 und Glycerintriacetat als Weichmacher überzogen. Die Mikrotabletten haben eine Resistenz von mindestens 60 Minuten im Magen, zerfallen aber noch nicht bei einem pH-Wert von 6,0 bis 6,5 sondern der Überzug löst sich ab einem pH-Wert von 7,0 auf. Auch hier zerfallen anschließend die Multikompartimente und setzen die Wirkstoffe frei.
Außerdem wurde eine Untereinheit I in Form eines Pulvers vorbereitet. Diese erste wirkstoffhaltige Einheit enthielt 20 mg Cinnarizin und 40 mg Dimenhydrinat und Hilfsstoffe.
Darauf wurde eine Kapselmaschine (Zanasi 48E) mit einer Pulverdosierstation und zwei Füllstationen für Mikrotabletten eingerüstet, um die Untereinheiten in Kapseln der Größe 00eL einzufüllen. Diese Kapseln wurden mit jeweils 246 mg der Untereinheiten II und III sowie 80 mg der Untereinheit I befüllt.
Somit wurden Arzneiformen mit drei Untereinheiten in einer Kapsel erhalten. Jede Untereinheit umfasste 20 mg Cinnarizin und 40 mg Dimenhydrinat.
Die Arzneiform soll 25–45% beider Wirkstoffe innerhalb von 60 Minuten in 0,1 N HCl freigeben. Innerhalb weiterer 60 Minuten bei pH 6,5 sollen insgesamt 60–80% freigegeben werden und nach weiteren 120 Minuten sollen mehr als 80% freigesetzt sein.
5.1.1 Oxidationsversuche
Die folgenden Beispiele sollen den erfindungsgemäßen Effekt der Oxidationsunterdrückung in der Wirkstoffmatrix durch die Kombination von Antioxidans und Komplexbildner zeigen. Zu diesem Zweck wurden mehrere Textmatrices hergestellt und bei Raumtemperatur über einen längeren Zeitraum gelagert.

Die Tabelle zeigt, dass ein synergistischer Effekt hinsichtlich der Lagerstabilität auftritt, der umso größer wird, je länger die Proben gelagert werden. Am stärksten ausgeprägt ist dieser Effekt bei der Kombination EDTA + BHA, aber auch Disulfit und Cystein in Kombination mit EDTA zeigen den Effekt deutlich. Diese Verbesserung lässt sich noch

	Gesamtverunreinigung in Stoffmengen-% relativ zum Wirkstoff nach Tagen
	3 d	10 d	14 d	21 d	24 d	28 d	56 d	90 d
BHA 0,5%	0,06	0,08	0,08	0,15	0,14	0,16	0,37	0,37
EDTA 0,5%	0,33	0,46	0,58	0,88	1,12	1,09	2,28	2,66
Disulfit 0,5%	0,43	0,59	0,58	0,95	1,02	1,06	1,66	2,31
EDTA 0,5% Disulfit 0,5%	0,44	0,54	0,56	0,84	0,98	0,99	1,49	1,89
EDTA 0,5% Cystein 1,0%	0,15	0,27	0,33	0,50	0,48	0,60	1,16	1,56
EDTA 0,5% BHA 0,5%	0,04	0,07	0,06	0,07	0,08	0,08	0,24	0,22

steigern, indem höhere Anteile an Antioxidans verwendet werden.

Beschreibung der Abbildungen
zeigt ein theoretisches Freisetzungsprofil einer handelsüblichen Arzneiform, die einen Wirkstoff über einen verlängerten Zeitraum freisetzt.
zeigt die Plasmaspiegel eines schlecht löslichen Wirkstoffes, die mit einem solchen herkömmlichen Präparat in vivo erzielt werden am Beispiel des Cinnarizins. Wie oben diskutiert, ist diese herkömmliche Arzneiform nicht geeignet, eine dreimal tägliche Gabe eines schwach basischen, schlecht wasserlöslichen Arzneistoffes zu simulieren.
zeigt den Freisetzungsverlauf einer erfindungsgemäßen Arzneiform. Die erfindungsgemäße Form setzt den Wirkstoff stufenweise frei, so dass die dreimal tägliche Einnahme simuliert wird. Durch die besondere Ausgestaltung der Untereinheiten wird ein gutes Freisetzungsprofil erzielt. Es ist zu erwarten, dass sich dies auch in vivo bestätigen wird.

Claims

Herstellungsverfahren für eine Arzneiform, die wenigstens eine Untereinheit I und wenigstens eine Untereinheit II umfasst, mit den Schritten • Bereitstellen der Untereinheit I • Bereitstellen der Untereinheit II • Zusammenfügen der Untereinheiten, gegebenenfalls mit weiteren Inhaltsstoffen, wobei die Untereinheit II einen Wirkstoff II in einer Matrix umfasst, die einen Trägerstoff II und den Wirkstoff II umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass das Masseverhältnis von Wirkstoff II zu Trägerstoff II höchstens 1 zu 1 beträgt und das Bereitstellen der Untereinheit II den folgenden Schritt umfasst • Mischen von Wirkstoff II und Trägerstoff II in einem Lösungsmittel, um eine Mischung II zu erhalten und • Trocknen der Mischung II.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, wobei der Trägerstoff II ein Polymer ist.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, wobei der Trägerstoff II ausgewählt ist aus Polyvinylpyrrolidonen, Cellulosederivaten, Polyethern, Poloxameren, Harnstoff, Zuckern, Zuckeralkoholen, Zuckerderivaten, Bernsteinsäure und Mischungen daraus.
Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Verfahren den folgenden weiteren Schritt umfasst • Bereitstellen einer Untereinheit III.
Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Untereinheit II wenigstens ein Antioxidans II und wenigstens einen Komplexbildner II umfasst.
Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Bereitstellen der Untereinheit II das Überziehen der Untereinheit II mit einem Überzugspolymer II umfasst.
Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Trocknen der Mischung II mittels Sprühtrocknung erfolgt.
Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Untereinheit II einen magensaftresistenten Überzug umfasst.
Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Trägerstoff II ein Polyvinylpyrrolidon ist und der Wirkstoff II in einer Partikelgröße von weniger als 1000 nm vorliegt.
Arzneiform, hergestellt nach einem Verfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche.