[go: up one dir, main page]

DE102010013716A1 - Verwendung von Cytohesin-Inhibitoren - Google Patents

Verwendung von Cytohesin-Inhibitoren Download PDF

Info

Publication number
DE102010013716A1
DE102010013716A1 DE201010013716 DE102010013716A DE102010013716A1 DE 102010013716 A1 DE102010013716 A1 DE 102010013716A1 DE 201010013716 DE201010013716 DE 201010013716 DE 102010013716 A DE102010013716 A DE 102010013716A DE 102010013716 A1 DE102010013716 A1 DE 102010013716A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cancer
group
branched
linear
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE201010013716
Other languages
English (en)
Inventor
Prof. Famulok Michael
Anke Bill
Anton Schmitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rheinische Friedrich Wilhelms Universitaet Bonn
Original Assignee
Rheinische Friedrich Wilhelms Universitaet Bonn
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rheinische Friedrich Wilhelms Universitaet Bonn filed Critical Rheinische Friedrich Wilhelms Universitaet Bonn
Priority to DE201010013716 priority Critical patent/DE102010013716A1/de
Publication of DE102010013716A1 publication Critical patent/DE102010013716A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebserkrankungen sowie Arzneimittel enthaltend wenigstens ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder wenigstens ein sekundäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) und wenigstens einen Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib zur Behandlung von Krebserkrankungen sowie Arzneimittel enthaltend wenigstens ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder wenigstens ein sekundäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) und wenigstens einen Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib.
  • Die Behandlung von Krebserkrankungen hat in der Medizin eine große Bedeutung. Krebserkrankungen stehen an zweiter Stelle der Todesursachen-Statistik, wobei Lungenkrebs zu den häufigsten Krebsarten in Europa gehört. Lungenkrebs wird häufig erst entdeckt, wenn eine operative Entfernung nicht mehr möglich ist und hat insgesamt eine schlechte Prognose.
  • Es besteht ein weltweiter Bedarf an zusätzlichen, wirksamen Therapiemöglichkeiten. Dies zeigt sich in der großen Anzahl wissenschaftlicher Arbeiten auf dem Gebiet der Krebsforschung und Krebsbekämpfung, sowie der ständigen Bemühung, neue Therapieformen und Medikamente zu entwickeln. Eine neuere Entwicklung der letzten Jahre sind Alternativen zur Chemotherapie, beispielsweise Krebsmedikamente, die den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (engl. epidermal growth factor receptor, abgekürzt EGF-Rezeptor oder EGFR) als Angriffspunkt haben. Diese werden auch als EGFR-Blocker oder EGFR-Inhibitoren bezeichnet. Einer der bekanntesten Wirkstoffe dieser Gruppe ist Gefitinib, das unter der Bezeichnung IRESSA® erhältlich ist und insbesondere bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, einem Subtyp des Adenokarzinoms, klinischen Nutzen zeigt. Der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und sein Rezeptor (EGFR) spielen in der Steuerung von Vorgängen des Zellwachstums und der Proliferation bei gesunden Zellen sowie bei Krebszellen eine wichtige Rolle. Der EGF-Rezeptor ist ein transmembranes Glykoprotein mit einer intrazellulären Tyrosinkinase, deren Aktivierung bzw. Autophosphorylierung eine Signalkaskade auslöst, die mit einer erhöhten Proliferationsrate der Tumorzelle korreliert und einer schlechteren Prognose der Erkrankungen einhergeht. Gefitinib, ein Anilinchinazolin, hemmt selektiv die zum EGF-Rezeptor gehörende Tyrosinkinase, indem es mit Adenosintriphosphat (ATP) um die Bindung an dieses Enzym konkurriert.
  • Auch wenn diese Krebsmedikamente wirksam sind, so können doch Nebenwirkungen auftreten, insbesondere für die Patienten unangenehme Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Hautreaktionen. Weiterhin kann sich gegen einen Wirkstoff eine Resistenz ausbilden, die die Wirkung der Substanz abschwächen oder ganz neutralisieren kann.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue Stoffkombinationen aufzufinden, die zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignet sind.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) wie nachstehend angegeben
    Figure 00020001
    worin:
    A ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, das mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Cl, Br und/oder F substituiert ist, und/oder Strukturelemente (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7), (A8), (A9), (A10), (A11), (A12) und/oder (A13) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00030001
    Figure 00040001
    B ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Strukturelemente (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11), (B12), (B13), (B14), (B15), (B16) und/oder (B17) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00040002
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    D ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Strukturelemente (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6) und/oder (D7) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00060002
    Figure 00070001
    E ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl und/oder Strukturelemente (E1), (E2) und/oder (E3) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00070002
    G ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl und/oder Strukturelemente (G1), (G2), (G3), (G4) und/oder (G5) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00070003
    Figure 00080001
    oder
    E und G bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Heterozyklus aus ausgewählt aus der Gruppe umfassend Strukturelemente (EG1), (EG2) und/oder (EG3) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00080002
    oder
    D und G bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Heterozyklus (DG1) aus wie nachstehend angegeben:
    Figure 00090001
    R1 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl und/oder lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl;
    R2 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl und/oder lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl;
    R3 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl und/oder lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkoxy;
    R4 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, CF3 und/oder Halogen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Cl, Br, F;
    R5 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff und/oder lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkoxy,
    in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebserkrankungen.
  • Es wurde überraschend gefunden, dass die Verwendung eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib eine hervorragende Inhibition der Zellproliferation zeigen.
  • Weiter erwies sich die Verwendung eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib als deutlich über das Erwartete hinaus wirksam. Die kombinierte Verwendung der Amide mit einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib ist somit vorteilhaft gegenüber einer Behandlung von Krebserkrankungen durch einen jeweiligen Einzelwirkstoff.
  • Die kombinierte Verwendung der Amide mit einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib hat beispielsweise den Vorteil, dass die kombinierten Wirkstoffe niedriger dosiert eingesetzt werden können. Dadurch ist zu erwarten, dass die bei höheren notwendigen Dosierungen auftretenden Nebenwirkungen deutlich zurückgehen können.
  • Ohne auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu sein wird angenommen, dass für den synergistischen Effekt auf die Zellproliferation wesentlich sein könnte, dass ein direkter Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors mit den erfindungsgemäß verwendbaren Amiden kombiniert wird, die eine Klasse von Cytohesine genannten Proteinen inhibieren können, von denen angenommen wird, dass diese eine regulierende Funktion auf den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor ausüben. Insbesondere wird angenommen, dass die erfindungsgemäß verwendbaren Amide für eine vollständige Aktivierung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors benötigt werden. So konnte überraschend festgestellt werden, dass die Inhibition der Cytohesine, einer Familie von Guaninnucleotid-Austauschfaktoren, durch die primären Amide gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder der sekundären Amide gemäß der allgemeinen Formel (2) die Autophosphorylierung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors und dessen Funktion deutlich inhibierten.
  • Vorzugsweise ist B ausgewählt aus der Gruppe umfassend die Strukturelemente (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11) und/oder (B12), insbesondere (B1) und/oder (B2). In bevorzugten Ausführungsformen ist insbesondere ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) verwendbar, wobei B ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend die Strukturelemente (B1), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10) und/oder (B12), insbesondere (B1). In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen ist insbesondere ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) verwendbar, wobei B ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend die Strukturelemente (B2), (B3), (B4), (B5) und/oder (B11), insbesondere (B2).
  • Vorzugsweise ist A ausgewählt aus der Gruppe umfassend die Strukturelemente (A1) und/oder (A2).
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) verwendbar, wobei das Strukturelement A ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend (A1) und/oder (A2) und das Strukturelement B ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend (B1) und/oder (B2).
  • Vorzugsweise ist R1 ein lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, bevorzugt ein lineares oder verzweigtes C1-C5-Alkyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend Methyl, Ethyl, Isopropyl und/oder tert-Butyl, insbesondere Methyl oder tert-Butyl.
  • Vorzugsweise ist R2 ein lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, bevorzugt ein lineares oder verzweigtes C1-C5-Alkyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend Methyl, Ethyl und/oder Isopropyl, insbesondere Methyl.
  • In ganz besonders bevorzugten Ausführungsformen ist ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) verwendbar, wobei A das Strukturelement (A1) und R2 Methyl ist und B das Strukturelement (B1) ist. In weiter ganz besonders bevorzugten Ausführungsformen ist ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) verwendbar, wobei A das Strukturelement (A2) und R1 tert-Butyl ist und B das Strukturelement (B2) ist.
  • In vorteilhafter Weise können insbesondere verwendbare primäre Amide gemäß der allgemeinen Formel (1), wobei das Strukturelement A ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend (A1) und/oder (A2) und das Strukturelement B ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend (B1) und/oder (B2) in Kombination mit einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib einen synergistischen Effekt auf die Inhibition der Proliferation von Krebszellen zeigen.
  • Ein besonders bevorzugt verwendbares primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) ist ein Amid gemäß der allgemeinen Formel (3) wie nachstehend angegeben, das auch als SecinH3 bezeichnet wird:
    Figure 00120001
  • Ein weiter besonders bevorzugt verwendbares primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) ist ein Amid gemäß der allgemeinen Formel (31) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00130001
  • Weiter bevorzugt verwendbare primäre Amide gemäß der allgemeinen Formel (1) sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (4), (5) und/oder (6) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00130002
    Figure 00140001
  • Weitere bevorzugt verwendbare primäre Amide gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder sekundäre Amide gemäß der allgemeinen Formel (2) sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (7) bis (30) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00140002
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
  • Weiter bevorzugt verwendbare primäre Amide gemäß der allgemeinen Formel (1) sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (31) und/oder (32) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00170002
  • Ein weiter verwendbares sekundäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (33) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00170003
  • Weiter verwendbare primäre Amide gemäß der allgemeinen Formel (1) sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (34) und/oder (35) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00180001
  • Ein weiter verwendbares primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (36) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00180002
  • Weiter verwendbare sekundäre Amide gemäß der allgemeinen Formel (2) sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (37) und/oder (38) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00190001
  • Die Verbindungen sind nach üblichen Synthesemethoden darstellbar.
  • Wenn nicht abweichend angegeben unterscheiden sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen und Strukturelemente, die mit arabischen Ziffern nummeriert sind, von Strukturelementen, die mit arabischen Ziffern und Buchstaben nummeriert sind, d. h. es handelt sich beispielsweise bei den Strukturelementen (1) und (A1) jeweils um unterschiedliche Strukturelemente.
  • Weiter bevorzugte Ausführungsformen umfassen die Verwendung von Racematen, Enantiomeren, Diastereomeren, Solvaten, Hydraten sowie pharmazeutisch verträglichen Salzen und/oder Estern der primären Amide gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder der sekundären Amide gemäß der allgemeinen Formel (2).
  • Verwendbar sind insbesondere Salze oder Ester der primären Amide gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder der sekundären Amide gemäß der allgemeinen Formel (2), insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Ester, sowie Solvate, insbesondere Hydrate.
  • Unter dem Begriff ”Salz” sind im Sinne der vorliegenden Erfindung Formen der erfindungsgemäß verwendbaren Amide zu verstehen, in denen diese eine ionische Form annehmen bzw. geladen sind und mit einem Kation oder Anion als Gegenion vorliegen oder sich in Lösung befinden.
  • Insbesondere versteht man unter pharmazeutisch verträglichen Salzen im Sinne dieser Erfindung mit einer physiologisch verträglichen anorganischen bzw. organischen Säure gebildete Salze des jeweiligen Amids, die physiologisch insbesondere bei Anwendung im Menschen verträglich sind. Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Chloride, Bromide, Iodide, Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfonate, Methansulfonate, Sulfate, Hydrogensulfate, Sulfite, Hydrogensulfite, Phosphate, Nitrate, Methanoate, Acetate, Prioionate, Lactate, Citrate, Glutarate, Maleate, Malonate, Malate, Succinate, Tartrate, Oxalate, Fumarate, Benzoate, p-Toluolsulfonate und/oder Salze der Aminosäuren, vorzugsweise der proteinogenen Aminosäuren.
  • Unter dem Begriff ”Salz” sind im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere auch pharmazeutisch verträgliche Additionssalze zu verstehen. Pharmazeutisch verträgliche Additionssalze können Basenadditionssalze sein, beispielsweise Salze der Verbindungen mit anorganischen Basen, wie Alkalihydroxiden, Erdalkalihydroxiden oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin. Pharmazeutisch verträgliche Salze können weiter Säureadditionssalze sein, insbesondere mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, oder mit Aminosäuren. Organische Säuren sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Essigsäure, Propionsäure, Brenztraubensäure, Buttersäure, alpha-, beta- oder gamma-Hydroxybuttersäure, Valeriansäure, Hydroxyvaleriansäure, Capronsäure, Hydroxycapronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, D-Glucuronsäure, L-Glucuronsäure, D-Galacturonsäure, Glycin, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Gallussäure, Salicylsäure, Vanillinsäure, Cumarsäure, Kaffeesäure, Hippursäure, Orotsäure, L-Weinsäure, D-Weinsäure, D,L-Weinsäure, meso-Weinsäure, Fumarsäure, L-Aepfelsäure, D-Aepfelsäure, D,L-Aepfelsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Glutarsäure, Hydroxyglutarsäure, Ketoglutarsäure, Adipinsäure, Ketoadipinsäure, Pimelinsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Phthalsäure, Propantricarbonsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Embonsäure und/oder Trifluormethansulfonsäure.
  • Verwendbare pharmazeutisch verträgliche Ester sind insbesondere physiologisch leicht hydrolisierbare Ester, beispielsweise Alkylester.
  • Erfindungsgemäß verwendbare Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib. Besonders bevorzugt ist Gefitinib, das unter der Bezeichnung IRESSA® vertrieben wird. Auch bevorzugt ist Erlotinib, das unter der Bezeichnung Tarceva® vertrieben wird.
  • Die Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere krebsartiges Zellwachstum und insbesondere durch den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor vermitteltes krebsartiges Zellwachstum ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Unter dem Begriff ”Krebserkrankung” werden im Sinne der vorliegenden Erfindung bösartige (maligne) Erkrankungen, die durch eine unkontrollierte Vermehrung von veränderten Zellen gekennzeichnet sind, verstanden wie Geschwulste oder Tumore. Diese Zellen können das umliegende Gewebe zerstören und Tochtergeschwülste (Metastasen) ausbilden. Unter dem Begriff ”Krebserkrankung” werden im Sinne der vorliegenden Erfindung die Gruppe der festen bzw. harten (soliden) Tumore umfassend Karzinome (maligne epitheliale Geschwülste) und Sarkome (maligne mesenchymale Geschwülste) verstanden.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die Krebserkrankung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Lungenkrebs, Kopf- und Halstumore, Dickdarmkrebs, Mastdarmkrebs, Enddarmkrebs, gastrointestinale Tumore, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Lymphkrebs, oder Blutkrebs, Harnblasenkrebs, Nierenkrebs, Brustkrebs und/oder Gebärmutterkrebs. Besonders bevorzugte Krebserkrankung sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Lungenkrebs, Kopf- und/oder Halstumore.
  • Lungenkrebs wird synonym auch als Bronchialkrebs oder Bronchialkarzinom bezeichnet und in zwei Untergruppen unterteilt, die kleinzelligen sowie die nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Lungenkrebs ein Bronchialkarzinom ausgewählt aus der Gruppe umfassend kleinzelliges Bronchialkarzinom (Small Cell Lung Cancer, SCLC) und/oder nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC). Die nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinome werden in die Adenocarcinome, in großzellige Karzinome und in Plattenepithelkarzinome unterteilt. Unter dem Begriff ”Adenokarzinom” werden im Sinne der vorliegenden Erfindung Karzinome verstanden, die aus schleimproduzierenden Zellen entstehen.
  • Insbesondere bei der Therapie des kleinzelligen oder nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms ist die erfindungsgemäße Verwendung eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib von Vorteil, da hier üblicherweise Operationen und Bestrahlungen im Vordergrund der Behandlung stehen.
  • Eine synergistische Wirkungen der Kombination eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib kann insbesondere eine deutlich über eine rein additive Inhibition der Zellproliferation hinausgehende Wirkung zeigen. So konnte festgestellt werden, dass in Zelllinien, die aus humanem Adenokarzinomgewebe gewonnen wurden, die Zellproliferation bei einer kombinierten Gabe der Verbindung der Formel (3) und Gefitinib sowie der Verbindung der Formel (31) und Gefitinib deutlich stärker inhibiert wurde, als dies bei einer rein additiven Wirkung zu erwarten war. Dies hat den großen Vorteil, dass ein größerer Behandlungserfolg eintreten kann und/oder ein schnellerer Eintritt eines Behandlungserfolgs ermöglicht wird.
  • Die synergistische Wirkung ermöglicht nicht nur einen schnelleren und besseren Erfolg der Behandlung, sondern auch, dass die Nebenwirkungen einer Therapie mit Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors wie kutane Toxizitäten wie Exantheme, Akne, Pruritus und trockene Haut und die ebenfalls häufig auftretende Diarrhoe reduziert werden können.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder sekundäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder wenigstens ein sekundäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) und wenigstens einen Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib.
  • Die erfindungsgemäße Kombination wenigstens eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder wenigstens eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) und wenigstens eines Inhibitors des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib ist in vorteilhafter Weise toxikologisch unbedenklich.
  • Die Amide gemäß der allgemeinen Formeln (1) und (2) sind in vorteilhafter Weise zellgängig, vorzugsweise sehr gut zellgängig. Unter dem Begriff ”zellgängig” wird im Sinne der Erfindung verstanden, dass die Verbindungen durch die Zellmembran hindurch treten und in Zellen gelangen können. Dies ermöglicht zum einen eine hohe Verfügbarkeit an ihrem Wirkort. Vorteilhaft ist ferner, dass ein Arzneimittel umfassend die erfindungsgemäß verwendbaren Amide nach üblichen Methoden beispielsweise oral, dermal und/oder intravenös verabreichbar ist. Besonders bevorzugt ist eine orale Verabreichung. Ebenso sind beispielsweise Gefitinib und Erlotinib üblicher Weise für eine orale Verabreichung formuliert.
  • Ein weiterer großer Vorteil liegt somit darin, dass ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder ein sekundäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) und wenigstens einen Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib für eine orale Verabreichung formuliert werden kann. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Arzneimittel daher für eine orale Verabreichung formuliert.
  • Das Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Kapseln oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und/oder verabreicht werden. Für eine orale Verabreichung eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Granulaten.
  • Das Arzneimittel kann sterilisiert sein. Das Arzneimittel kann gegebenenfalls geeignete Zusatz-, Träger- und/oder Hilfsstoffe umfassen.
  • Die Art der Zusatz-, Träger- und/oder Hilfsstoffe hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tablette, Filmtablette oder Kapsel, auch in retardierter Form, vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, desintegrierende Mittel wie Stärke oder Netzmittel. Vorzugsweise ist eine Tablette in Wasser lösbar. Bevorzugt sind weiterhin Filmtabletten. Deren Tablettenkern ist vorzugsweise mit einem dünnen Film eines Filmbildners überzogen. Orale flüssige Präparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen oder können als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vorliegen.
  • Als Trägersubstanzen sind beispielsweise organische oder anorganische Stoffe verwendbar, die sich für eine enterale, beispielsweise orale oder rektale, oder parenterale Applikation eignen und mit den Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talkum oder Cellulose.
  • Das wenigstens eine primäre Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder das wenigstens eine sekundäre Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) kann simultan mit einer Verabreichung des wenigstens einen Inhibitors des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib verabreicht werden. Eine gleichzeitige Verabreichung kann in Form getrennt vorliegender Darreichungsformen erfolgen. Insbesondere kann eine Verabreichung in Form einer oralen Verabreichungsform, beispielsweise einer Tablette, Filmtablette oder Kapsel erfolgen, die das wenigstens eine primäre Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder das wenigstens eine sekundäre Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) und wenigstens einen Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib enthält.
  • Alternativ kann das wenigstens eine primäre Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder das wenigstens eine sekundäre Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) und der wenigstens eine Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib separat in irgendeiner Reihenfolge innerhalb eines therapeutisch wirksamen Intervalls verabreicht werden.
  • Beispiele und Figuren, die der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung dienen, sind nachstehend angegeben.
  • In den Figuren zeigt:
  • 1 den synergistischen Effekt der Verbindung gemäß der Formel (3) in Kombination mit Gefitinib auf die Zellproliferation in Tumorzellen H460, einer Tumorlinie des humanen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms.
    Das Diagramm zeigt die bezüglich der mit DMSO behandelten Kontrolle normalisierte relative Zellzahl nach 72 Stunden Inkubation mit der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3), Gefitinib und deren Kombination. Die Werte sind angegeben als Mittelwert +/– Standardfehler, n = 24. I: p < 0,001 für den Vergleich mit der Kontrolle; II: p < 0,001 für den Vergleich mit Zellen, die nur mit Gefitinib behandelt wurden.
  • 2 den synergistischen Effekt der Verbindung gemäß der Formel (31) in Kombination mit Gefitinib auf die Zellproliferation in Tumorzellen H460.
    Das Diagramm zeigt die bezüglich der mit DMSO behandelten Kontrolle normalisierte relative Zellzahl nach 72 Stunden Inkubation mit der Verbindung gemäß der Formel (31) (Secin16), Gefitinib und deren Kombination. Die Werte sind angegeben als Mittelwert +/– Standardfehler, n = 24. I: p < 0,001 für den Vergleich mit Zellen, die nur mit Gefitinib behandelt wurden.
  • Beispiel 1
  • Proliferationsassay unter Verwendung der Verbindung gemäß der Formel (3) in Kombination mit Gefitinib
  • Der synergistische Effekt der Verbindung gemäß der Formel (3) in Kombination mit Gefitinib auf die Zellproliferation in Tumorzellen wurde in H460-Zellen, einer Tumorlinie des humanen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms, untersucht.
  • Humane H460-Zellen (ATCC) wurden in RPMI (PAA), supplementiert mit 10% fetalem Kälberserum (FCS, Lonza) und 100 U/ml Penicillin und Streptomycin (PAA) und bei 37°C und 5% CO2 gehalten.
  • In einer farblosen 96-well-Platte (TPP) wurden 3 × 103 H460-Zellen pro well ausgesät. Nach 24 Stunden wurden die Zellen zwei Mal mit 1 × DPBS (PAA) gewaschen und mit der Verbindung gemäß der Formel (3), die auch als SecinH3 bezeichnet wird, Gefitinib oder SecinH3 und Gefitinib behandelt. Hierzu wurden Zellen jeweils mit 1 μl Iressa® (Astra Zeneca), einem kommerziell erhältlichen Inhibitor der EGFR-Kinase, mit 5 μM, 10 μM oder 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3), sowie mit 1 μM Iressa® und 5 μM, 10 μM oder 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3), oder mit 15 μM einer Kontrollverbindung XH1009 gemäß der Formel (40) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00280001
    in RPMI ohne FCS inkubiert. Kontrollen wurden mit einer Endkonzentration von 0,4% (v/v) des Lösungsmittels DMSO (Dimethylsulfoxid) inkubiert. Alle Versuchsgruppen wurden zumindest als dreifacher Ansatz durchgeführt. Das Medium wurde täglich gewechselt.
  • Nach 72 Stunden wurde die Anzahl der verbliebenen lebenden Zellen mittels eines kommerziell erhältlichen 3-(4,5-Dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) Assays (CellTiter 96® Non-Radioactive Cell Proliferation Assay, Promega) entsprechend den Angaben des Herstellers bestimmt. Dieser Assay basiert auf der zellulären Umwandlung eines Tetrazolium-Salzes zu Formazan, das kolorimetrisch nachgewiesen werden kann. Hierzu wurden 15 μl der Farbstofflösung direkt in die 100 μl Zellmedium gegeben und für vier Stunden bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Anschließend wurden 100 μl Solubilisierungslösung zum Lösen des Formazanproduktes hinzugegeben und die Extinktion wurde auf der Mikrotiterplatte bei 570 nm in einem Varioscan Microplate Reader (Thermo Scientific) bestimmt.
  • Zur Berechnung der relativen Zellproliferation/Zellzahl wurde die mittlere Absorption der mit dem Lösungsmittel DMSO behandelten Zellen gleich Eins gesetzt. Zur Bestimmung des Effektes der kombinierten Gabe der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) und Gefitinib wurde jede potenzierte Wirkung durch Multiplizieren der relativen Zellzahl der verbliebenen Zellen mit jeder einzelnen Verbindung berechnet. Der synergistische Effekt wurde berechnet wie von Morgillo, F., J. K. Woo, et al. "Heterodimerization of insulin-like growth factor receptor/epidermal growth factor receptor and induction of survivin expression counteract the antitumor action of erlotinib" Cancer Res, 2006, 66(20): 10100–11 beschrieben wurde. Hierzu wurden in den Gleichungen A und B als relative Zellzahl jeder Verbindung gesetzt und AB als Effekt der Kombination als Effekt A multipliziert mit Effekt B berechnet. Ein synergistischer Effekt wurde als AB < (A × B) definiert. Die Einzelwerte für die erwarteten und die wirklich beobachteten Werte wurden ermittelt, wobei die Ergebnisse aus der Gleichung A multipliziert mit B dem jeweils erwarteten Wert entsprechen.
  • Das Diagramm der 1 zeigt die bezüglich der mit DMSO behandelten Kontrolle normalisierte relative Zellzahl nach 72 Stunden Inkubation mit SecinH3, Gefitinib und deren Kombination. Die Werte sind angegeben als Mittelwert +/– Standardfehler, n = 24. I: p < 0,001 für den Vergleich mit der Kontrolle; II: p < 0,001 für den Vergleich mit Zellen, die nur mit Iressa® behandelt wurden. Statistische Analysen wurden mittels des zweiseitigen t-Tests oder einseitiger Varianzanalyse (one-way ANOVA) mit Graph PadPrism Software Version 5 durchgeführt. Alle Werte bestanden den Kolmogorov und Smirnov Test für die Gaussverteilung. Differenzen wurden ab einem Signifikanzniveau von 0,05 als signifikant angenommen.
  • Die Kontrollsubstanz XH1009 gemäß der Formel (40) zeigte keinen Effekt. Es konnte festgestellt werden, dass die Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) die Zellproliferation signifikant in konzentrationsabhängiger Weise inhibierte, wie der 1 entnommen werden kann. Die Zellanzahl wurde bei einer Konzentration an der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) von 5 μM auf 77% der mit DMSO behandelten Kontrolle, bei einer Konzentration von 10 μM auf 64% der Kontrolle und bei einer Konzentration von 15 μM SecinH3 auf 50% der Kontrolle gesenkt. Eine Behandlung mit 1 μM Iressa® zeigte eine nur geringe Inhibition der Zellproliferation. Die Zellanzahl lag bei 90% verglichen mit der Kontrolle. Dies steht in Einklang mit der bekannten Resistenz der H460-Zellen gegenüber Gefitinib.
  • Eine kombinierte Behandlung der H460-Zellen mit 1 μM Iressa® und 5 μM, 10 μM oder 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) zeigte eine deutlich ausgeprägtere Inhibition des Zellwachstums als die jeweilige Einzelbehandlung, wie der 1 entnommen werden kann, wobei die Zellanzahl bei einer Konzentration von 1 μM Iressa® und 5 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) auf 61% der mit DMSO behandelten Kontrolle, bei einer Konzentration von 1 μM Iressa® und 10 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) auf 37% der Kontrolle und bei einer Konzentration von 1 μM Iressa® und 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) auf 13% der Kontrolle gesenkt wurde.
  • Ein Vergleich des berechneten additiven Effekts von Iressa® und der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) und des experimentell bestimmten Effekts zeigte, dass die Kombination von Iressa® und der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) jeweils eine geringere Zellzahl an Tumorzellen zeigte, als erwartet wurde. Eine Synergie wurde angenommen, wenn der Effekt, der durch die Kombination von Iressa® und der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) erzielt wurde, größer war als der erwartete additive Effekt der einzelnen Verbindungen als Einzelbehandlung.
  • So konnte bei Konzentrationen von 5 μM, 10 μM und 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) in Kombination mit 1 μM Gefitinib (Iressa®, Astra Zeneca) jeweils eine deutliche Verstärkung der Wirkung erzielt werden. Die Zellzahl wurde bei einer Kombination von 1 μM Gefitinib mit 5 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) auf 61% gesenkt, während durch einen rein additiven Effekt nur eine relative Zellzahl von 69% erwartet wurde. Ebenso wurde die Zellzahl bei einer Kombination von 1 μM Gefitinib mit 10 μM und 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) auf 37% bzw. 13% gesenkt, während durch einen rein additiven Effekt nur eine relative Zellzahl von 58% bzw. 45% erwartet wurde.
  • Ein Vergleich des berechneten additiven Effekts von Iressa® und der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) und des bestimmten Effekts, zeigte somit einen synergistischen Effekt auf die Inhibition der Zellproliferation durch die Kombination von Iressa® und der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3).
  • Beispiel 2
  • Proliferationsassay unter Verwendung der Verbindung gemäß der Formel (31) in Kombination mit Gefitinib
  • Der synergistische Effekt der Verbindung gemäß der Formel (31) in Kombination mit Gefitinib auf die Zellproliferation in Tumorzellen wurde in H460-Zellen untersucht wie unter Beispiel 1 beschrieben, wobei abweichend die Zellen jeweils mit 1 μl Iressa® (Astra Zeneca), mit 0,5 μM der Verbindung gemäß der Formel (31) (Secin16), sowie mit 1 μM Iressa® und 0,5 μM der Verbindung gemäß der Formel (31) (Secin16) in RPMI ohne FCS inkubiert wurden. Kontrollen wurden mit einer Endkonzentration von 0,4% (v/v) des Lösungsmittels DMSO (Dimethylsulfoxid) inkubiert.
  • Während die alleinige Behandlung mit 500 nM der Verbindung gemäß der Formel (31) (Secin16) die Proliferation der Zellen nur schwach auf 94% der Zellzahl im Vergleich zur DMSO behandelten Kontrolle hemmte, konnte in Kombination mit 1 μM Gefitinib (Iressa®, Astra Zeneca) eine deutliche Verstärkung der Wirkung erzielt werden. So ergab sich eine Inhibierung der Zellzahl bei Kombination von 1 μM Gefitinib und 500 nM der Verbindung gemäß der Formel (31) auf 63%, während durch einen rein additiven Effekt nur eine relative Zellzahl von 84% (94%*90%) erwartet wurde.
  • Somit konnte festgestellt werden, dass auch die Kombination der Verbindung gemäß der Formel (31) (Secin16) mit Gefitinib eine synergistische Wirkungsverstärkung zeigte, wie der 2 entnommen werden kann.
  • Beispiel 3
  • Kolonietest
  • Der Effekt einer Behandlung mit Gefitinib und der Verbindung gemäß der Formel (3) wurde weiter in Kolonietests untersucht.
  • H460-Zellen wurden auf 6-well Mikrotiterplatten in geringer Dichte von 3000 Zellen pro well ausgesät. Nach 24 Stunden wurden die Zellen zwei Mal mit PBS gewaschen und für 72 Stunden jeweils mit 1 μM Iressa® (Astra Zeneca), mit 5 μM oder 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3), oder mit 1 μM Iressa® und 5 μM oder 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3), sowie mit 15 μM der Kontrollverbindung XH1009 gemäß der Formel (40) in RPMI ohne FCS inkubiert. Kontrollen wurden mit einer Endkonzentration von 0,4% (v/v) des Lösungsmittels DMSO (Dimethylsulfoxid) inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Zellen trypsinisiert, auf 6-well Mikrotiterplatten erneut ausgesät und 5 bis 7 Tage in RPMI mit 10% FCS kultiviert. Die gebildeten Zellkolonien wurden mit einer Lösung von 0,1% Coomassie Blau in 30% Methanol und 10% Essigsäure fixiert. Bilder wurden mit einem Odyssey Scanner (Licor) aufgenommen.
  • Es konnte festgestellt werden, dass unbehandelte Zellen oder mit der Kontrollsubstanz XH1009 gemäß der Formel (40) behandelte Zellen große Kolonien ausbildeten. Eine Behandlung mit der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) verhinderte hingegen beinahe vollständig die Koloniebildung, wobei gebildete Kolonien wesentlich kleiner waren, als die Kolonien unbehandelter Zellen. Dies deutet auf eine anhaltende Inhibierung des Zellwachstums hin. Demgegenüber zeigten lediglich mit Iressa® behandelte Zellen einen gegenüber den Kontrollen unverändertes Wachstum.
  • Es konnte festgestellt werden, dass eine Behandlung mit Iressa® und SecinH3 eine deutlich stärkere Inhibition zeigte, als eine Behandlung mit der jeweiligen Verbindung alleine.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Morgillo, F., J. K. Woo, et al. ”Heterodimerization of insulin-like growth factor receptor/epidermal growth factor receptor and induction of survivin expression counteract the antitumor action of erlotinib” Cancer Res, 2006, 66(20): 10100–11 [0062]

Claims (10)

  1. Verwendung eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00340001
    worin: A ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, das mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Cl, Br und/oder F substituiert ist, und/oder Strukturelemente (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7), (A8), (A9), (A10), (A11), (A12) und/oder (A13) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00340002
    Figure 00350001
    B ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Strukturelemente (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11), (B12), (B13), (B14), (B15), (B16) und/oder (B17) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00350002
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    D ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Strukturelemente (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6) und/oder (D7) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00370002
    Figure 00380001
    E ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl und/oder Strukturelemente (E1), (E2) und/oder (E3) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00380002
    G ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl und/oder Strukturelemente (G1), (G2), (G3), (G4) und/oder (G5) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00380003
    Figure 00390001
    oder E und G bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Heterozyklus aus ausgewählt aus der Gruppe umfassend Strukturelemente (EG1), (EG2) und/oder (EG3) wie nachstehend angegeben:
    Figure 00390002
    oder D und G bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Heterozyklus (DG1) aus wie nachstehend angegeben:
    Figure 00400001
    R1 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl und/oder lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl; R2 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl und/oder lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl; R3 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl und/oder lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkoxy; R4 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, CF3 und/oder Halogen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Cl, Br, F; R5 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff und/oder lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkoxy, in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebserkrankungen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend die Strukturelemente (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11) und/oder (B12), insbesondere (B1) und/oder (B2).
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass A ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend die Strukturelemente (A1) und/oder (A2).
  4. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das primäre Amid die nachstehende Formel (3) aufweist:
    Figure 00410001
  5. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das primäre Amid die nachstehende Formel (31) aufweist:
    Figure 00410002
  6. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Krebserkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Lungenkrebs, Kopf- und Halstumore, Dickdarmkrebs, Mastdarmkrebs, Enddarmkrebs, gastrointestinale Tumore, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Lymphkrebs, oder Blutkrebs, Harnblasenkrebs, Nierenkrebs, Brustkrebs und/oder Gebärmutterkrebs.
  7. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Lungenkrebs ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend kleinzelliges Bronchialkarzinom und/oder nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom.
  8. Primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder sekundäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen.
  9. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder wenigstens ein sekundäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) und wenigstens einen Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib.
  10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel für eine orale Verabreichung formuliert ist.
DE201010013716 2010-03-31 2010-03-31 Verwendung von Cytohesin-Inhibitoren Withdrawn DE102010013716A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE201010013716 DE102010013716A1 (de) 2010-03-31 2010-03-31 Verwendung von Cytohesin-Inhibitoren

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE201010013716 DE102010013716A1 (de) 2010-03-31 2010-03-31 Verwendung von Cytohesin-Inhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102010013716A1 true DE102010013716A1 (de) 2011-10-06

Family

ID=44650064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE201010013716 Withdrawn DE102010013716A1 (de) 2010-03-31 2010-03-31 Verwendung von Cytohesin-Inhibitoren

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE102010013716A1 (de)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104478822A (zh) * 2014-11-26 2015-04-01 张�焕 一种治疗骨质疏松的药物组合物
US9242994B2 (en) 2012-03-23 2016-01-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Treatment of pancreatic and related cancers with 5-acyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridines
US9359365B2 (en) 2013-10-04 2016-06-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2916656A4 (de) * 2012-11-09 2016-09-14 Univ Cornell Kleinmolekülige malt1-hemmer
CN106146476A (zh) * 2015-03-24 2016-11-23 重庆大学 一种抗前列腺癌转移的化合物及其应用
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9775844B2 (en) 2014-03-19 2017-10-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
WO2020140529A1 (zh) * 2019-01-03 2020-07-09 京东方科技集团股份有限公司 一种类肽及其制备方法和用途
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Morgillo, F., J. K. Woo, et al. "Heterodimerization of insulin-like growth factor receptor/epidermal growth factor receptor and induction of survivin expression counteract the antitumor action of erlotinib" Cancer Res, 2006, 66(20): 10100-11

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9597320B2 (en) 2012-03-23 2017-03-21 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Treatment of pancreatic and related cancers with 5-acyl-6,7-Dihydrothieno[3,2-C]pyridines
US9943507B2 (en) 2012-03-23 2018-04-17 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Treatment of pancreatic and related cancers with 5-acyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridines
US9242994B2 (en) 2012-03-23 2016-01-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Treatment of pancreatic and related cancers with 5-acyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridines
US9255108B2 (en) 2012-04-10 2016-02-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2916656A4 (de) * 2012-11-09 2016-09-14 Univ Cornell Kleinmolekülige malt1-hemmer
AU2013342267B2 (en) * 2012-11-09 2017-01-12 Cornell University Small molecule inhibitors of MALT1
US9592223B2 (en) 2012-11-09 2017-03-14 Cornell University Small molecule inhibitors of MALT1
US9359365B2 (en) 2013-10-04 2016-06-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9828377B2 (en) 2013-10-04 2017-11-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10329299B2 (en) 2013-10-04 2019-06-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US12152032B2 (en) 2013-10-04 2024-11-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10675286B2 (en) 2014-03-19 2020-06-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US11541059B2 (en) 2014-03-19 2023-01-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9775844B2 (en) 2014-03-19 2017-10-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10941162B2 (en) 2014-10-03 2021-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10253047B2 (en) 2014-10-03 2019-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
CN104478822A (zh) * 2014-11-26 2015-04-01 张�焕 一种治疗骨质疏松的药物组合物
CN106146476A (zh) * 2015-03-24 2016-11-23 重庆大学 一种抗前列腺癌转移的化合物及其应用
US11247995B2 (en) 2015-09-14 2022-02-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
US11939333B2 (en) 2015-09-14 2024-03-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2020140529A1 (zh) * 2019-01-03 2020-07-09 京东方科技集团股份有限公司 一种类肽及其制备方法和用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE102010013716A1 (de) Verwendung von Cytohesin-Inhibitoren
DE69431568T2 (de) Inhibierung der migration und proliferation glatter muskeln mit hydroxycarbazolverbindungen
DE69631134T2 (de) Verfahren zur bekämpfung infektiöser krankheiten unter verwendung dikationischer bis-benzimidazole
EP0240829B1 (de) Cancerostatisches Mittel
DE60005504T2 (de) Chinolinderivate als mek enzym-inhibitoren
DE60006099T2 (de) Chinolinderivate als mek enzym-inhibitoren
DE69703617T2 (de) Verwendung von optisch reines (+) norcisapride zur behandlung von erbrechen und zns-störungen
EP1399423A2 (de) Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe
JP2020516591A (ja) Ｍｏｒアゴニストおよびｋｏｒアゴニストを含有する医薬組成物、およびその用途
WO2009115084A2 (de) Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
DE69837564T2 (de) Azaheterozyklische derivate zur behandlung von haarausfall und neurologischer krankheiten
WO2009018811A1 (de) Neue pharmazeutika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der medizinischen therapie
DD295088A5 (de) Verwendung von aryl-substituierten aminderivaten zur herstellung von arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
DE10202468A1 (de) Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DD144763A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenethanolaminen
WO2004099188A1 (de) Antiandrogene pyrrolidine mit tumorhemmender wirksamkeit
WO2002087568A1 (de) Verwendung von anthranilsäureamiden als medikament zur behandlung von arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE60034494T2 (de) Verwendung von Diphenylmethylpiperazin-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Unterdrückung der Proliferation von Fibroblasten
DE69304895T2 (de) Aufhebung von Multi-Drug-Resistenz durch Tetraarylethylene
DE60021075T2 (de) Verwendung von 1,4-benzothiazepinderivaten als arzneimittel zur überwindung einer resistenz gegenüber einem arzneimittel gegen krebs
DE69316018T2 (de) Carbostyrilderivate als antiarrhytmika
DE2802864A1 (de) 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-n-phenyl- n-benzylpropylamin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE2416491C3 (de) 13.02.74 V.SLVAmerika 442033 Dibenzopyranverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel Abbott Laboratories, North Chicago, 111. (V.StA.)
DE602004009113T2 (de) Antimykobakterielle pharmazeutische zusammensetzung mit einem arzneimittel gegen tuberkulose
EP0419998A2 (de) Verwendung von Alkylphosphorsäure-Verbindungen zur Bekämpfung von Psoriasis-Erkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
R163 Identified publications notified
R163 Identified publications notified

Effective date: 20120320

R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee