DE102009003975A1

DE102009003975A1 - Benzothiazolonderivate

Info

Publication number: DE102009003975A1
Application number: DE102009003975A
Authority: DE
Inventors: Frank Dr. Stieber; Oliver Dr. Schadt; Dieter Dr. Dorsch; Andree Dr. Blaukat
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2009-01-07
Filing date: 2009-01-07
Publication date: 2010-07-08
Also published as: BRPI0923602A2; MX2011007232A; IL213827A; JP2012514610A; AU2009336847A1; IL213827A0; EP2373635A1; CA2748908A1; ZA201105779B; US8877751B2; EA021067B1; EA201101042A1; KR20110102504A; JP5653933B2; CN102272112A; SG172424A1; AR074989A1; WO2010078905A1; CA2748908C; AU2009336847B2

Abstract

Verbindungen der Formel I, $F1 worin R, R, R, R, R, R, E, E', E'' und E''' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere der Met-Kinase, und können u. a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.Compounds of the formula I where R, R, R, R, R, R, E, E ', E' 'and E' '' have the meanings given in claim 1, are inhibitors of the tyrosine kinases, in particular the metabolic Kinase, and can u. a. used for the treatment of tumors.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.Of the Invention was based on the object, new compounds with valuable Find properties, especially those for the production of medicines can be used.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.The The present invention relates to compounds and the use of Compounds in which inhibition, regulation and / or modulation signal transduction of kinases, in particular tyrosine kinases and / or serine / threonine kinases, and also pharmaceutical Compositions containing these compounds, as well as the use the compounds for the treatment of kinase-related diseases.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Met-Kinase eine Rolle spielt.The The present invention relates in particular to compounds and the Use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction of Met kinase plays a role.

Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein-Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Proteinkinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylierungsortes, d. h. der Serin-/Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (Übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229–279 ).One of the major mechanisms by which cell regulation is effected is through the transduction of extracellular signals across the membrane, which in turn modulate biochemical pathways in the cell. Protein phosphorylation is a process by which intracellular signals are propagated from molecule to molecule, ultimately resulting in a cellular response. These signal transduction cascades are highly regulated and often overlap, as evidenced by the presence of many protein kinases as well as phosphatases. Phosphorylation of proteins occurs predominantly at serine, threonine or tyrosine residues, and protein kinases were therefore classified according to their specificity of the phosphorylation site, ie serine / threonine kinases and tyrosine kinases. Since phosphorylation is such a widespread process in cells, and because cell phenotypes are largely influenced by the activity of these pathways, it is presently believed that a number of disease states and / or diseases are due to either aberrant activation or functional mutations in the molecular components of kinase cascades are. Consequently, considerable attention has been paid to the characterization of these proteins and compounds capable of modulating their activity (for reviews see: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279 ).

Die Rolle der Rezeptortyrosinkinase Met bei der menschlichen Onkogenese, sowie die Möglichkeit der Inhibierung der HGF(hepatocycte growth factor)abhängigen Met-Aktivierung wird von S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, Nr. 31, Seiten 5387–5393 (2004) beschrieben. Der dort beschriebene Inhibitor SU11274, eine Pyrrol-Indolin-Verbindung, ist potentiell zur Krebsbekämpfung geeignet.The role of the receptor tyrosine kinase Met in human oncogenesis, as well as the possibility of inhibiting the HGF (hepatocyte growth factor) dependent Met activation is of S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, No. 31, pages 5387-5393 (2004) described. The inhibitor SU11274 described there, a pyrrole-indoline compound, is potentially suitable for combating cancer.

Ein anderer Met-Kinase-Inhibitor zur Krebstherapie ist von J. G. Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63(21), 7345–55 beschrieben.Another met kinase inhibitor for cancer therapy is from JG Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63 (21), 7345-55 described.

Von einem weiterem Tyrosinkinase-Inhibitor zur Krebsbekämpfung berichten H. Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686–6694 (2004) . Die Verbindung PHA-665752, ein Indolderivat, ist gegen den HGF-Rezeptor c-Met gerichtet. Weiter wird dort berichtet, daß HGF und Met erheblich zum malignen Prozess verschiedener Krebsformen, wie z. B. multipler Myeloma, betragen.Report another cancer-fighting tyrosine kinase inhibitor H. Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004) , The compound PHA-665752, an indole derivative, is directed against the HGF receptor c-Met. It is also reported that HGF and Met significantly contribute to the malignant process of various cancers such. B. multiple myeloma.

Die Synthese von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen, insbesondere der Met-Kinase spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.The Synthesis of small compounds involving the signal transduction of Tyrosine kinases and / or serine / threonine kinases, in particular the Therefore, specifically inhibiting, regulating and / or modulating Met kinase is desirable and an object of the present invention.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.It has been found that the inventive Compounds and their salts are very well tolerated possess valuable pharmacological properties.

Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die die Signaltransduktion der Met-Kinase hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Met-Kinasebedingten Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -wachstum und -verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neurodegeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transplantatabstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, auch Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der Blutgefässe, dabei auch Instabilität und Durchlässigkeit (Permeabilität) und dergleichen bei Säugetieren.In particular, the present invention relates to compounds of formula I which inhibit, regulate and / or modulate Met-kinase signal transduction, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of met-kinase-related diseases and conditions, such as angiogenesis, Cancer, tumor development, growth and spread, arteriosclerosis, eye diseases such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomerulonephritis, neurodegeneration, psoriasis, restenosis, wound healing, graft rejection, metabolic and diseases of the Immune system, also autoimmune diseases, cirrhosis, diabetes and diseases of the blood vessels, including In stability and permeability (permeability) and the like in mammals.

Feste Tumore, insbesondere schnell wachsende Tumore, können mit Met-Kinasehemmern behandelt werden. Zu diesen festen Tumoren zählen die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom.firm Tumors, especially fast-growing tumors, can interact with Met kinase inhibitors are treated. These solid tumors include monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, Gastric, laryngeal and lung carcinoma, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma.

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation, Modulation oder Hemmung der Met-Kinase zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen der Formel I auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen. Weiterhin können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebschemotherapien additive oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahlungen wiederherzustellen.The The present invention is directed to methods of regulation, Modulation or Inhibition of Met Kinase for Prevention and / or Treatment of disorders related to unregulated or disturbed Met kinase activity. In particular, the compounds can be Formula I also in the treatment of certain forms of cancer use. Furthermore, the compounds of the formula I can be used be additive to certain existing cancer chemotherapies or to provide and / or synergistic effects be used to determine the effectiveness of some existing ones Restore cancer chemotherapy and radiation.

Weiterhin können die Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zur Untersuchung der Aktivität oder Expression von Met-Kinase verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität.Farther may be the compounds of formula I for isolation and for investigating the activity or expression of Met kinase be used. In addition, they are particularly suitable for use in diagnostic procedures related to diseases with unregulated or disturbed met kinase activity.

Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln” als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.It can be shown that the invention Compounds in a xenograft tumor model in vivo have antiproliferative activity. The invention Compounds are given to a patient with a hyperproliferative Administered disease, z. B. for inhibiting tumor growth, for Reduction of those associated with a lymphoproliferative disorder Inflammation, to inhibit graft rejection or neurological damage due to tissue repair etc. The present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes. As used herein the term "treating" as a reference both on the prevention of diseases as well as the treatment of pre-existing ones Suffering used. Prevention of proliferation is by Administration of the compounds of the invention before developing the obvious disease, z. B. to prevent tumor growth, prevention of metastatic growth, reduction cardiovascular surgery-related restenosis etc. reached. As an alternative, the compounds are for treatment persistent diseases by stabilization or improvement of the used clinical symptoms of the patient.

Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.Of the The host or patient may be of any mammalian species, z. A primate species, especially humans; Including rodents Mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, Dogs, cats, etc. Animal models are for experimental Investigations of interest, being a model for treatment to provide a human disease.

Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt. Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50% Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.The Susceptibility of a particular cell the treatment with the compounds according to the invention can be determined by testing in vitro. Typically will a culture of the cell with an inventive Compound at different concentrations for a period of time combined, sufficient to enable the active agents Induce cell death or inhibit migration, usually between about an hour and a week. For testing in vitro can use cultured cells from a biopsy sample become. The remaining viable after treatment Cells are then counted. The dose varies depending of the specific compound used, the specific disease, patient status etc. Typically, this is a therapeutic Dose sufficient to control the unwanted cell population Target tissues decrease significantly while viability of the patient is maintained. The treatment is generally continued until a significant reduction is present, for. At least Approximately 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells in the body be detected.

Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z. B. Zellkulturmodelle (z. B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783–93 ) und Modelle transgener Tiere (z. B. White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064–7072 ). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z. B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95–105 ). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.To identify a signal transduction pathway and to detect interactions between different signal transduction pathways, suitable models or model systems have been developed by various scientists, e.g. B. cell culture models (e.g. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93 ) and models of transgenic animals (eg White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072 ). To determine certain stages in the signal transmission cascade, interacting connections can be used to modulate the signal (eg. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105 ). The compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent signal transduction pathways in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases mentioned in this application.

Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z. B. Histon (z. B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333–338 ) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z. B. Campos-González, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535 ).The measurement of kinase activity is a technique well known to those skilled in the art. Generic test systems for determining kinase activity with substrates, e.g. B. histone (eg. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338 ) or myelin basic protein are described in the literature (e.g. Campos-González, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535 ).

Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay-Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay ( Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11–19 ) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer-(HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations-(FP-)Technologien als Assay-Verfahren nützlich ( Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191–214 ).Various assay systems are available for the identification of kinase inhibitors. In the Scintillation Proximity Assay ( Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19 ) and the FlashPlate assay, the radioactive phosphorylation of a protein or peptide as a substrate with γATP is measured. In the presence of an inhibitory compound, no or a reduced radioactive signal is detectable. Further, homogenous time-resolved fluorescence resonance energy transfer (HTR-FRET) and fluorescence polarization (FP) technologies are useful as assay methods ( Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214 ).

Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidasekonjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar ( Ross et al., 2002, Biochem. J. ).Other non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK). The phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody by chemiluminescence ( Ross et al., 2002, Biochem. J. ).

Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantatstenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.It There are many with a deregulation of cell proliferation and the Cell death (apoptosis) associated diseases. The suffering of interest include, but are not limited to, the following ailments limited. The compounds of the invention are useful in treating a variety of ailments, in which proliferation and / or migration of smooth muscle cells and / or inflammatory cells in the intimal layer of a vessel present, resulting in limited blood flow this vessel, z. B. in neointimal occlusive Lesions. To occlusive graft vascular disease Of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, vein graft stenosis, peri-anastomotic denture restenosis, Restenosis after angioplasty or stent placement and the like.

STAND DER TECHNIK ZU MET-KINASE-INHIBITORENPRIOR ART TO MET KINASE INHIBITORS

Thiadiazinone sind in WO 03/037349 offenbart 4,5-Dihydropyrazoles zur Krebsbekämpfung kennt man aus WO 03/079973 A2 .Thiadiazinones are in WO 03/037349 discloses 4,5-dihydropyrazoles for the fight against cancer is known WO 03/079973 A2 ,

Chinolinderivate sind in EP 1 411 046 A1 beschrieben.Quinoline derivatives are in EP 1 411 046 A1 described.

Pyrrol-indolin-derivate sind in WO 02/096361 A2 offenbart.Pyrrol-indoline derivatives are in WO 02/096361 A2 disclosed.

1-Acyldihydropyrazolderivate kennt man aus WO 2007/019933 .1-Acyldihydropyrazolderivate known WO 2007/019933 ,

Pyridazinonderivate sind in WO 2006/010668 beschrieben.Pyridazinone derivatives are in WO 2006/010668 described.

Substituierte 5-Phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazine kennt man aus WO 2006/010285 .Substituted 5-phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6H- [1,3,4] thiadiazines are known WO 2006/010285 ,

3,6-Dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4-]thiadiazin-derivate sind in WO 2006/010286 beschrieben.3,6-Dihydro-2-oxo-6H- [1,3,4-] thiadiazine derivatives are in WO 2006/010286 described.

Darüber hinaus sind andere Met-Kinase-Inhibitoren aus WO 2005/004607 , WO 2005/030140 , WO 2006/014325 , WO 2006/021881 und WO 2006/021881 bekannt.In addition, other met kinase inhibitors are made WO 2005/004607 . WO 2005/030140 . WO 2006/014325 . WO 2006/021881 and WO 2006/021881 known.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin
E, E', E'', E''' jeweils unabhängig voneinander C oder N,
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R¹ und R² zusammen auch (CH₂)_p, worin 1 oder 2 CH₂-Gruppe(n) durch O und/oder NH ersetzt sein können,
R³ H, Ar, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONAA', A, COA, OH, OA, CONH(CH₂)_mNH₂, CONH(CH₂)_mNHA, CONH(CH₂)_mNAA', CO(CH₂)_mNH₂, CO(CH₂)_mNHA, CO(CH₂)_mNAA', CO(CH₂)_mHet, CH(OH)A, CN, (CH₂)_nHet, Hal, CONH(CH₂)_mNA-COOA, SO₂A, NH(CH₂)_mNH₂, NH(CH₂)_mNHA, NH(CH₂)_mNAA', (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH₂, O(CH₂)_mHet, N(R⁶)₂, NR⁶COA, NR⁶SO₂A, SO₂N(R⁶)₂, [C(R⁶)₂]_nN(R⁶)₂, S[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂, S[C(R⁶)2]_nHet, -NR⁶[C(R⁶)₂]_nHet, NHCON(R⁶)₂, NHCONH[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂, NHCONH[C(R⁶)₂]_nHet, NHCO[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂, NHCO[C(R⁶)₂]_nHet, CONR⁶[C(R⁶)₂]_nHet, COHet, O[C(R⁶)₂]_pNR⁶COZ, O[C(R⁶)₂]_pNR²COHet¹, O[C(R⁶)₂]_nCyc[C(R⁶)₂]_nN(R⁶)₂, O[C(R⁶)₂]_nCyc[C(R⁶)₂]_nOR⁶, O[C(R⁶)₂]_nCyc[C(R⁶)₂]_nHet¹,

O[C(R⁶)₂]_nCR⁶(NR⁶)₂COOR⁶, O[C(R⁶)₂]_nNR⁶CO[C(R⁶)₂]_nNR⁶COA, O[C(R⁶)₂]_pNR⁶COOA, O[C(R⁶)₂]_nCO-NR⁶-A, O[C(R⁶)₂]_nCO-NR⁶-[C(R⁶)₂]_nHet¹, O[C(R⁶)₂]_nCONH₂, O[C(R⁶)₂]_nCONHA, O[C(R⁶)₂]_nCONA₂, O[C(R⁶)₂]_nCO-NR⁶-[C(R²)₂]_nN(R⁶)2 oder OCOA,
Z CR⁶(NR⁶)₂CR⁶(OR⁶)A,
R^3', H oder Hal,
R⁴ Het¹, NHCOOR⁵, NHCONHR⁵, NHCOCONHR⁵, NO₂ oder NHCOA,
R^4', H oder Hal,
R⁴ und R^4' zusammen auch NHCONH,
R⁵ A, (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_mNHA, (CH₂)_mNAA' oder (CH₂)_mHet,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, N(R⁶)₂, SR⁶, NO₂, CN, COOR⁶, CON(R⁶)₂, NR⁶COA, NR⁶SO₂A, SO₂N(R⁶)₂, S(O)_mA, CO-Het¹, [C(R⁶)₂]_nN(R⁶)₂, [C(R⁶)₂]_nHet¹, O[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂, O[C(R⁶)₂]_nHet¹, NHCOOA, NHCON(R⁶)₂, NHCOO[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂, NHCOO[C(R⁶)₂]_nHet¹, NHCONH[C(R⁶)₂]_pN(R³)₂, NHCONH[C(R⁶)₂]_nHet¹, OCONH[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂ und/oder OCONH[C(R⁶)₂]_nHet¹ substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, COOR⁶, CON(R⁶)₂, NR³COA, NR⁶SO₂A, SO₂N(R⁶)₂, S(O)_mA, NHCOOA, NHCON(R⁶)₂, CHO, COA, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het¹ einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, jeweils unabhängig voneinander, durch R³ substituiert sein kann,
R⁶ H oder A,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können,
und/oder worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O, S, SO, SO₂ und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können,
oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Cyc Cycloalkylen mit 3-7 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1, 2, 3 oder 4,
n 0, 1, 2, 3 oder 4,
p 1, 2, 3, 4 oder 5,
q 1, 2, 3, 4 oder 5
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,The invention relates to compounds of the formula I.

wherein
E, E ', E'',E''' each independently of one another C or N,
R ¹ , R ^{2 are} each independently H or A,
R ¹ and R ² together also represent (CH ₂ ) _p , where 1 or 2 CH ₂ group (s) may be replaced by O and / or NH,
R ³ H, Ar, (CH ₂ ) _n CONH ₂ , (CH ₂ ) _n CONHA, (CH ₂ ) _n CONAA ', A, COA, OH, OA, CONH (CH ₂ ) _m NH ₂ , CONH (CH ₂ ) _m NHA, CONH (CH ₂ ) _m NAA ', CO (CH ₂ ) _m NH ₂ , CO (CH ₂ ) _m NHA, CO (CH ₂ ) _m NAA', CO (CH ₂ ) _m Het, CH (OH ) A, CN, (CH ₂ ) _n Het, Hal, CONH (CH ₂ ) _m NA-COOA, SO ₂ A, NH (CH ₂ ) _m NH ₂ , NH (CH ₂ ) _m NHA, NH (CH ₂ ) _m NAA ', (CH ₂ ) _n COOH, (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _m NH ₂ , O (CH ₂ ) _m NHA, O (CH ₂ ) _m NAA', OHet, N = CH- NAA ', N = CH-NHA, N = CH-NH ₂ , O (CH ₂ ) _m Het, N (R ⁶ ) ₂ , NR ⁶ COA, NR ⁶ SO ₂ A, SO ₂ N (R ⁶ ) ₂ , [C (R ⁶ ) ₂ ] _n N (R ⁶ ) ₂ , S [C (R ⁶ ) ₂ ] _p N (R ⁶ ) ₂ , S [C (R ⁶ ) 2] _n Het, -NR ⁶ [C (R ⁶⁾ _2] _n Het, NHCON (R ⁶⁾ _2, NHCONH [C (R ⁶⁾ _2] _p N (R ⁶⁾ _2, NHCONH [C (R ⁶⁾ _2] _n Het, NHCO [C (R ⁶⁾ _2] _p N (R ⁶⁾ _2, NHCO [C (R ⁶⁾ _2] _n Het, CONR ⁶ [C (R ⁶⁾ _2] _n Het, Cohet, O [C (R ⁶⁾ _2] _p NR ⁶ COZ, O [C (R ⁶ ) ₂ ] _p NR ² COHet ¹ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Cyc [C (R ⁶ ) ₂ ] _n N (R ⁶ ) ₂ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Cyc [C (R ⁶ ) ₂ ] _n OR ⁶ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Cyc [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Het ¹ ,

O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n CR ⁶ (NR ⁶ ) ₂ COOR ⁶ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n NR ⁶ CO [C (R ⁶ ) ₂ ] _n NR ⁶ COA, O [C ( R ⁶ ) ₂ ] _p NR ⁶ COOA, O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n CO-NR ⁶ -A, O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n CO-NR ⁶ - [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Het ¹ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n CONH ₂ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n CONHA, O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n CONA ₂ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n CO-NR ⁶ - [C (R ² ) ₂ ] _n N (R ⁶ ) 2 or OCOA,
Z CR ⁶ (NR ⁶ ) ₂ CR ⁶ (OR ⁶ ) A,
R ^{3 '} , H or Hal,
R ^{4 is} Het ¹ , NHCOOR ⁵ , NHCONHR ⁵ , NHCOCONHR ⁵ , NO ₂ or NHCOA,
R ^{4 '} , H or Hal,
R ⁴ and R ^{4 '} together also NHCONH,
R ⁵ A, (CH ₂ ) _m NH ₂ , (CH ₂ ) _m NHA, (CH ₂ ) _m NAA 'or (CH ₂ ) _m Het,
Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OH, OA, N (R ⁶ ) ₂ , SR ⁶ , NO ₂ , CN, COOR ⁶ , CON (R ⁶ ) ₂ , NR ⁶ COA, NR ⁶ SO ₂ A, SO ₂ N (R ⁶ ) ₂ , S (O) _m A, CO-Het ¹ , [C (R ⁶ ) ₂ ] _n N (R ⁶ ) ₂ , [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Het ¹ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _pN (R ⁶ ) ₂ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Het ¹ , NHCOOA, NHCON (R ⁶ ) ₂ , NHCOO [C (R ⁶ ) ₂ ] _p N (R ⁶⁾ _2, NHCOO [C (R ⁶⁾ _2] _n Het ^1, NHCONH [C (R ⁶⁾ _2] _p N (R ³⁾ _2, NHCONH [C (R ⁶⁾ _2] _n Het ^1, OCONH [C (R ⁶⁾ _2] _p N (R ⁶⁾ ₂ and / or OCONH [C (R ⁶⁾ _2] _n Het ¹ is substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR ⁶ , N (R ⁶ ) ₂ , NO ₂ , CN, COOR ⁶ , CON (R ⁶ ) ₂ , NR ³ COA, NR ⁶ SO ₂ A, SO ₂ N (R ⁶ ) ₂ , S (O) _m A, NHCOOA, NHCON (R ⁶ ) ₂ , CHO, COA, = S, = NH, = NA and / or = O (carbonyl oxygen) may be substituted,
Het ^{1 is} a mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, each independently of one another, may be substituted by R ³ ,
R ^{6 is} H or A,
A, A 'each independently of one another are unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms,
wherein 1-7 H atoms can be replaced by F, Cl and / or Br,
and / or in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O, S, SO, SO ₂ and / or CH = CH groups,
or
cyclic alkyl with 3-7 C atoms,
Cyc cycloalkylene having 3-7 C atoms,
Hal F, Cl, Br or I,
m 1, 2, 3 or 4,
n 0, 1, 2, 3 or 4,
p 1, 2, 3, 4 or 5,
q is 1, 2, 3, 4 or 5
mean,
and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including their Mi in all proportions,

Unter Verbindungen der Formel I versteht man auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen, ferner pharmazeutisch verwendbare Derivate. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.Under Compounds of the formula I are also understood as meaning the hydrates and solvates these compounds, and pharmaceutically acceptable derivatives. The invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Among solvates of the compounds become deposits of inert solvent molecules understood by the connections that are due to their mutual Train attraction. Solvates are z. As mono- or dihydrates or alcoholates.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z. B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.Under pharmaceutically usable derivatives are understood z. As the salts the compounds of the invention as well as so-called Prodrug compounds.

Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.Under Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, Sugars or oligopeptides modified compounds of the formula I, which in the organism rapidly to the effective compounds of the invention be split.

Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61–67 (1995) beschrieben ist.These include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) is described.

Der Ausdruck ”wirksame Menge” bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z. B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.Of the Expression "effective amount" means the amount of one Medicinal product or a pharmaceutical active substance containing a biological or medical response in a tissue, system, animal or causes people who z. B. by a researcher or physician sought or desired.

Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck ”therapeutisch wirksame Menge” eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.Moreover, the term "therapeutically effective amount" means an amount that, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in:
improved curative treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a clinical picture, a disease state, a condition, a disorder or side effects or even a reduction in the progression of a disease, a condition or a disorder.

Die Bezeichnung ”therapeutisch wirksame Menge” umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.The Term "therapeutically effective amount" also the amounts that are effective, the normal physiological Increase function.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z. B. Gemische zweier Diastereomerer z. B. im Verhältnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.object The invention also relates to the use of mixtures of the compounds the formula I, z. B. mixtures of two diastereomers z. B. in proportion 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000.

Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.Especially These are preferably mixtures of stereoisomeric compounds.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1–11 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II
worin E, E', E'', E''', R³ und R^3' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
worin R¹, R², R⁴ und R^4' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

The invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-11 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, characterized in that

a) a compound of formula II
wherein E, E ', E'',E''', R ³ and R ^{3 'have} the meanings given in claim 1, with a compound of formula III
wherein R ¹ , R ² , R ⁴ and R ^{4 'have} the meanings given in claim 1 and L is Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group, and / or converts a base or acid of formula I into one of its salts.

Vor- und nachstehend haben die Reste R¹, R², R³, R^3', R⁴, R^4', E, E', E'' und E''' die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

TFA: Trifluoressigsäure
DCM: Dichlormethan

Above and below, the radicals R ¹ , R ² , R ³ , R ^{3 '} , R ⁴ , R ^4' , E, E ', E''andE''' have the meanings given for the formula I, if not expressly stated otherwise.

TFA: trifluoroacetic
DCM: dichloromethane

A, A' bedeuten, jeweils unabhängig voneinander, Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl.A, A 'is, in each case independently, alkyl unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms. A is preferably methyl, furthermore Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, further preferably z. B. trifluoromethyl.

A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl.A is very particularly preferably alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, Pentafluoroethyl or 1,1,1-trifluoroethyl.

Cyclisches Alkyl (Cycloalkyl) bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.cyclic Alkyl (cycloalkyl) is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, Cylopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.

Ar bedeutet z. B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonyl phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Choorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Methylsulfanylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.Ar means z. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxycarbonylphenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p- (N-ethylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N, N-diethylamino) -phenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p- (methylsulfonamido) -phenyl, o-, m- or p- (methylsulfonyl) -phenyl, o-, m- or p-methylsulfanylphenyl, o-, m- or p-cyanophenyl, o-, m- or p-carboxyphenyl, o-, m- or p-methoxycarbonylphenyl, o-, m- or p-aminosulfonylphenyl, more preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dibromophenyl, 2,4- or 2,5-dinitrophenyl, 2,5- or 3,4-dimethoxyphenyl, 3-nitro-4-chlorophenyl, 3-amino-4-chloro, 2-amino-3-chloro, 2-amino-4-chloro, 2-amino-5-chloro or 2-amino-6-chlorophenyl, 2-nitro-4-N, N-dimethylamino or 3-nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 2,3-diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2-hydroxy-3,5-dichlorophenyl, p-iodophenyl, 3,6-dichloro-4-aminophenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl, 2-fluoro-4-bromophenyl, 2,5-difluoro-4-bromophenyl, 3-bromo-6-methoxyphenyl, 3-chloro-6-methoxyphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-amino-6-methylphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl or 2,5-dimethyl-4-chlorophenyl.

Ar bedeutet besonders bevorzugt ein-, zwei- oder dreifach durch Hal und/oder CN substituiertes Phenyl.Ar is particularly preferably one, two or three times by Hal and / or CN substituted phenyl.

Het bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl oder Dibenzofuranyl.Het means, regardless of other substitutions, eg. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferred 1,2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1,2,4-triazole-1, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4 or 5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1,2,4-thiadiazole-3 or -5-yl, 1,2,3-thiadiazol-4 or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 4- or 5-isoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7- benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4 or 5-yl, 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl or dibenzofuranyl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.The Heterocyclic radicals may also be partially or completely be hydrogenated.

Ungeachtet weiterer Substitutionen kann Het also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)-phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 3,4-Dihydro-2-oxo-1H-chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazolyl, 2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1,3-dihydro-indol oder 2-Oxo-2,3-dihydro-benzimidazolyl.regardless other substitutions can Het so z. B. also mean 2,3-dihydro-2, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2- or -3-furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2-or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1, -2, -3, -4 or 5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1, -2, -3, -4 or 5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, 3- or 4-pyrazolyl, 1,4-dihydro-1-, 2-, -3- or 4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, 2-, -3-, -4-, -5- or -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl, tetrahydro-2, -3- or -4-pyranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxane-2-, -4- or -5-yl, Hexahydro-1-, -3- or -4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-, -4- or 5-pyrimidinyl, 1-, 2- or 3-piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8-quinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-isoquinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (difluoromethylenedioxy) -phenyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5- or 6-yl, 2,3- (2-oxomethylendioxy) -phenyl or 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6 or -7-yl, furthermore preferably 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydro-2-oxofuranyl, 3,4-dihydro-2-oxo-1H-quinazolinyl, 2,3-dihydrobenzoxazolyl, 2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazolyl, 2,3-dihydro-benzimidazolyl, 1,3-dihydroindole, 2-oxo-1,3-dihydro-indole or 2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazolyl.

In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann.In In another embodiment, Het is preferably a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or one, two or three times by A and / or = O (carbonyl oxygen) may be substituted.

Het bedeutet besonders bevorzugt Piperidin-yl, Pyrrolidin-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können.Het is particularly preferably piperidin-yl, pyrrolidin-yl, morpholin-4-yl, Piperazin-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, Thiazolyl, thienyl, furanyl or pyridyl, the radicals also being a or substituted twice by A and / or = O (carbonyl oxygen) could be.

Het¹ bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl oder Pyrazinyl. Het¹ bedeutet besonders bevorzugt 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2-oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl oder Pyrazinyl, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', Hot, OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH₂ und/oder O(CH₂)_mHet substituiert sind.Het ¹ means, notwithstanding further substitutions, e.g. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl , 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl , 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1,2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1,2,4-triazole-1, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1,3,4- Thiadiazol-2 or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1,2,3-thiadiazol-4 or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl or pyrazinyl , Het ¹ particularly preferably denotes 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, 1,2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1,2,4-triazole-1, -3 - or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1,3,4 Thiadiazol-2 or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1,2,3-thiadiazol-4 or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl or Pyrazinyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by A, O (CH ₂ ) _m NH ₂ , O (CH ₂ ) _m NHA, O (CH ₂ ) _m NAA ', Hot, OHet, N = CH-NAA', N = CH-NHA, N = CH-NH ₂ and / or O (CH ₂ ) _m Het.

E bedeutet C oder N; E', E'', E''' bedeuten vorzugsweise C.e means C or N; E ', E' ', E' '' are preferably C.

R⁶ bedeutet vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl.R ⁶ is preferably H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.Hal is preferably F, Cl or Br, but also I, more preferably F or Cl.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.For the entire invention applies that all the radicals, that occur multiple times, may be the same or different, d. H. are independent of each other. The connections of the Formula I can have one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms. The Formula I encompasses all these forms.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
bedeutet;
in Ib Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach durch A und/oder COOR⁶ substituiert sein kann,
bedeutet;
in Ic Het Piperidinyl, Pyrrolidin-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl,
wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A und/oder COOR⁶ substituiert sein können,
bedeutet;
in Id E, E', E'', E''' C,
bedeuten;
in Ie R¹, R² H bedeuten;
in If R³ A, COA, (CH₂)_nHet, Hal, O(CH₂)_mNAA' oder O(CH₂)_mHet
bedeutet;
in Ig R^3' H bedeutet;
in Ih R⁴ Het¹, NHCOOR⁵ oder NO₂
bedeutet;
in Ii R^4' H bedeutet;
in Ij R⁵ (CH₂)_mHet bedeutet;
in Ik R⁶ H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl
bedeutet;
in Il Het¹ 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2,4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl oder Pyrazinyl, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA',
N=CH-NHA, N=CH-NH₂ und/oder O(CH₂)_mHet
substituiert sind
bedeutet;
in Im E, E', E'', E''' C,
R¹, R² H,
R³ A, COA, (CH₂)_nHet, Hal, O(CH₂)_mNAA' oder O(CH₂)_mHet,
R3' H,
R⁴ Het¹, NHCOOR⁵ oder NO₂,
R^4' H,
R⁵ (CH₂)_mHet,
Ar ein-, zwei- oder dreifach durch Hal und/oder CN substituiertes Phenyl,
Het Piperidinyl, Pyrrolidin-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl,
wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A und/oder COOR⁶ substituiert sein können,
Het¹ 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl oder Pyrazinyl, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA',
N=CH-NHA, N=CH-NH₂ und/oder O(CH₂)_mHet
substituiert sind,
R⁶ H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1, 2, 3 oder 4,
bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Accordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ig, which correspond to the formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula I, wherein however
in Ia A, A 'are each independently of one another unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms,
wherein 1-7 H atoms may be replaced by F and / or Cl,
means;
in Ib Het a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by A and / or COOR ⁶ ,
means;
in Ic Het piperidinyl, pyrrolidin-yl, morpholin-4-yl, piperazin-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thienyl, furanyl or pyridyl,
where the radicals can also be monosubstituted or disubstituted by A and / or COOR ⁶ ,
means;
in Id E, E ', E'',E''' C,
mean;
in Ie R ¹ , R ^{2 is} H;
in If R ³ A, COA, (CH ₂ ) _n Het, Hal, O (CH ₂ ) _m NAA 'or O (CH ₂ ) _m Het
means;
in Ig R ^{3 'is} H;
in Ih R ⁴ Het ¹ , NHCOOR ⁵ or NO ₂
means;
in Ii R ^{4 '} H means;
in Ij R ^{5 is} (CH ₂ ) _m Het;
in Ik R ⁶ H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl
means;
in Il Het ¹ 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 2- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5 Pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4 Pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, 1,2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1,2,4-triazole-1, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1,3,4- Thiadiazol-2- or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1,2,3-thiadiazol-4 or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl or pyrazinyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by A, O (CH ₂ ) _m NH ₂ , O (CH ₂ ) _m NHA, O (CH ₂ ) _m NAA ', Het, OHet, N = CH-NAA',
N = CH-NHA, N = CH-NH ₂ and / or O (CH ₂ ) _m Het
are substituted
means;
in E, E ', E'',E''' C,
R ¹ , R ² H,
R ³ A, COA, (CH ₂ ) _n Het, Hal, O (CH ₂ ) _m NAA 'or O (CH ₂ ) _m Het,
R3 'H,
R ^{4 is} Het ¹ , NHCOOR ⁵ or NO ₂ ,
R ^{4 '} H,
R ⁵ (CH ₂ ) _m Het,
Ar mono-, di- or trisubstituted by Hal and / or CN phenyl,
Het piperidinyl, pyrrolidin-yl, morpholin-4-yl, piperazin-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thienyl, furanyl or pyridyl,
where the radicals can also be monosubstituted or disubstituted by A and / or COOR ⁶ ,
Het ^{1 is} 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl , 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl , 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, 1,2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1,2,4-triazole-1, -3 or 5 -yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1,3,4-thiadiazole 2- or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1,2,3-thiadiazol-4 or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl or pyrazinyl, the unsubstituted or mono- or disubstituted by A, O (CH ₂ ) _m NH ₂ , O (CH ₂ ) _m NHA, O (CH ₂ ) _m NAA ', Het, OHet, N = CH-NAA',
N = CH-NHA, N = CH-NH ₂ and / or O (CH ₂ ) _m Het
are substituted
R ^{6 is} H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl,
A, A 'each independently of one another are unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms,
wherein 1-7 H atoms may be replaced by F and / or Cl,
Hal F, Cl, Br or I,
m 1, 2, 3 or 4,
mean;
and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart ) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in US Pat Standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart ), under reaction conditions which are known and suitable for the said reactions. One can also make use of known per se, not mentioned here variants.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The Starting compounds of formulas II and III are known in the rule. If they are new, they can be known Methods are produced.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.links of the formula I can preferably be obtained by a compound of formula II with a compound of the formula III implements.

In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).In In the compounds of formula III, L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactive modified OH group such. As an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-toluenesulfonyloxy).

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.The Reaction usually takes place in the presence of an acid-binding Preferably by means of an organic base such as DIPEA, triethylamine, Dimethylaniline, pyridine or quinoline.

Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.Also the addition of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other weak acid salt the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, Calcium or cesium can be cheap.

Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa –30° und 140°, normalerweise zwischen –10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.The Response time varies depending on the conditions used a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, usually between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, 1-Methyl-pyrrolidinon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.When inert solvents are suitable for. B. hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, Diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, 1-methyl-pyrrolidinone (NMP) or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures the said solvent.

Besonders bevorzugt ist Acetonitril, Dichlormethan, NMP und/oder DMF.Especially preferred is acetonitrile, dichloromethane, NMP and / or DMF.

Pharmazeutische Salze und andere FormenPharmaceutical salts and other forms

Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z. B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Malest, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferst, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Iodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malst, Malest, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.The abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form. On the other hand, the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art. Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt. Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. For example, potassium ethoxide and sodium propoxide; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine. The aluminum salts of the compounds of formula I are also included. For certain compounds of the formula I, acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, eg. As hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate , Malic, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like. Accordingly, pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphor, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate , Cyclopentanepionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate , Iodide, isethionate, isobutyrate, lactate, lactobionate, Malst, Malest, malonate, mandelate, metaphosphate, methanesul fonate, methyl benzoate, monohydrogen phosphate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is not limiting.

Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer Ionenaustauscherharze, z. B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.Farther are among the base salts of the invention Compounds aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III) -, Iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium, Sodium and zinc salts, but not a limitation should represent. Preferred among the above-mentioned salts Ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts Calcium and magnesium. To salts of the compounds of the formula I, derived from pharmaceutically acceptable non-toxic organic Derive bases, salts include primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic Amines and basic ion exchange resins, eg. Arginine, betaine, Caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), Dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, Lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, Piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, Trimethylamine, tripropylamine and tris (hydroxymethyl) methylamine (Tromethamine), which are not limiting should.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C₁-C₄) Alkylhalogeniden, z. B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C₁-C₄)Alkylsulfaten, z. B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C₁₀-C₁₈)Alkylhalogeniden, z. B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(C₁-C₄)Alkylhalogeniden, z. B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl Wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.Compounds of the present invention which contain basic nitrogen-containing groups can be quaternised using agents such as (C ₁ -C ₄₎ alkyl halides, for example. Methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C ₁ -C ₄ ) alkyl sulfates, e.g. For example, dimethyl, diethyl and diamylsulfate; (C ₁₀ -C ₁₈ ) alkyl halides, e.g. Decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl (C ₁ -C ₄ ) alkyl halides, e.g. As benzyl chloride and phenethyl bromide quaternize. With such salts, both water-soluble and oil-soluble compounds according to the invention can be prepared.

Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.To the abovementioned pharmaceutical salts, which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, Gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, Mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, Stearate, sulphate, sulphosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and Tromethamine, which is not a limitation should.

Besonders bevorzugt sind Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Hydrobromid, Maleat, Mesylat, Phosphat, Sulfat und Succinat.Especially preferred are hydrochloride, dihydrochloride, hydrobromide, maleate, Mesylate, phosphate, sulfate and succinate.

Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.The Acid addition salts of basic compounds of the formula I. are prepared by using the free base form with a sufficient amount of the desired acid in contact with it, whereby in the usual way the salt represents. The free base can be brought into contact salt form with a base and isolate the free base to usual Regenerate way. The free base forms differ in certain sense of their corresponding salt forms in relation to certain physical properties such as solubility in polar solvents; in the context of the invention correspond to the Salts, however, otherwise their respective free base forms.

Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.As mentioned are the pharmaceutically acceptable base addition salts the compounds of the formula I with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines. preferred Metals are sodium, potassium, magnesium and calcium. preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, Choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.

Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.The Base addition salts of acidic according to the invention Compounds are made by using the free Acid form with a sufficient amount of the desired Base brings into contact, making the salt on usual Way. Leave the free acid by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner regenerate. The free acid forms differ in a sense, of their corresponding salt forms in relation to certain physical properties such as solubility in polar solvents; correspond within the scope of the invention the salts, however, otherwise their respective free acid forms.

Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.contains a compound of the invention more than one Group which can form such pharmaceutically acceptable salts, thus, the invention also encompasses multiple salts. To typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, Difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this should not be a limitation.

Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck ”pharmazeutisch unbedenkliches Salz” im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.in the In view of the above, it can be seen that under the Expression "pharmaceutically acceptable salt" in The present context is understood to mean an active substance which has a Contains compound of formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form compared to the active ingredient to the free form of the active ingredient or any other salt form the active ingredient used previously improved pharmacokinetic properties. The pharmaceutically acceptable Salt form of the drug can also be a desired confer pharmacokinetic properties on which it used to be did not dispose of, and may even have the pharmacodynamics of this Active substance in terms of its therapeutic efficacy in the body influence positively.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.object The invention furthermore relates to medicaments containing at least one Compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable Derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all circumstances, as well as, if applicable, carrier and / or auxiliaries.

Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.pharmaceutical Formulations may take the form of dosage units containing a contain predetermined amount of active ingredient per unit dose, presented become. Such a unit may for example be 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg contain a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical Formulations may take the form of dosage units containing a contain predetermined amount of active ingredient per unit dose, presented become. Preferred unit dosage formulations are those the one daily dose or partial dose as stated above or a corresponding one Fraction of it containing an active ingredient. You can continue Such pharmaceutical formulations with one of the pharmaceutical Fachgebiet generally produce known method.

Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.pharmaceutical Formulations can be administered via a any suitable route, for example, oral (including buccalemic or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) Ways, adapt. Such formulations can work with everyone are prepared in the pharmaceutical field known methods, for example, by the active substance with the carrier (s) or adjuvant (s) is brought together.

An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z. B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen dargereicht werden.At the oral administration adapted pharmaceutical formulations can be used as separate units, such as B. capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or nonaqueous liquids; Eatable Foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or Water-in-oil liquid emulsions are presented.

So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z. B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u. ä. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z. B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.So can be, for example, in oral administration in the form of a tablet or capsule, the active component with a oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert Carrier, such. As ethanol, glycerol, water u. ä. combine. Powders are made by adding the compound to a suitable fine size crushed and with a similarly, pharmaceutical excipient, such as As an edible carbohydrate such as Starch or mannitol is mixed. A flavor, Preservative, dispersant and dye also be present.

Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z. B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z. B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.capsules are prepared by mixing a powder mixture as described above made and shaped gelatin shells filled with it become. Lubricants and lubricants such. B. fumed silica, Talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol In solid form, the powder mixture before the filling process be added. An explosive or solubilizer, such as As agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate, can also be added to the availability of the drug to improve after ingestion of the capsule.

Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z. B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z. B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u. ä. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u. ä. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u. ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z. B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z. B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z. B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z. B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z. B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.In addition, if desired or necessary, suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, such as. As glucose or beta-lactose, sweeteners from corn, natural and synthetic gums, such as. As acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, u. The lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, and the like. The explosives include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like. The tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent and pressing the whole into tablets. A powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, such as a binder. Car boxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinyl pyrrolidone, a solution slower, such as. As paraffin, a resorption accelerator, such as. B. a quaternary salt and / or an absorbent, such as. As bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed. The powder mixture can be granulated by mixing it with a binder such. B. syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve. As an alternative to granulation, the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules. The granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets. The compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps. A transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.

Orale Flüssigkeiten, wie z. B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z. B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u. ä. können ebenfalls zugegeben werden.oral Liquids, such. Solution, syrups and elixirs, can be prepared in the form of dosage units, so that a given quantity is a given Amount of the compound contains. Syrups can be prepared, by placing the compound in an aqueous solution with appropriate taste is dissolved while Elixir using a non-toxic alcoholic vehicle getting produced. Suspensions can be by dispersion of the compound in a non-toxic vehicle. Solubilizers and emulsifiers, such. B. ethoxylated Isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, Flavor additives, such as. B. peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, u. ä. can also be added.

Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u. ä.The Dosage unit formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules. The formulation can also be prepared in this way that the release is prolonged or retarded is, as for example by coating or embedding of particulate material in polymers, wax u. ä.

Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z. B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z. B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.The Compounds of formula I and salts, solvates and physiological functional derivatives thereof can also be in the form of liposome delivery systems, such as Small unilamellar vesicles, large unilamellar ones Vesicles and multilamellar vesicles, administer. Liposomes can from various phospholipids, such as. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.

Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z. B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.The Compounds of the formula I and the salts, solvates and physiological functional derivatives thereof may also be used monoclonal antibody as an individual carrier, to which the compound molecules are coupled, fed become. The compounds can also be soluble Polymers coupled as targeted drug carrier become. Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol or polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl radicals, include. Furthermore, the connections to a class of biodegradable polymers used to obtain a controlled Release of a drug are suitable, for. B. polylactic acid, Polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoester, Polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.

An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels Iontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.Pharmaceutical formulations adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient. For example, the drug can be delivered from the patch by iontophoresis, as in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986) generally described.

An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.At the topical administration adapted pharmaceutical compounds can be used as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, Solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils be formulated.

Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z. B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Öl-Basis formuliert werden.For Treatments of the eye or other external tissues, z. As mouth and skin, the formulations are preferably as applied topical ointment or cream. When formulated into a Ointment may be the active ingredient with either a paraffinic or an ointment a water-miscible cream base can be used. alternative The active ingredient can be a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil basis.

Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.Among the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye belong Eye drops, wherein the active ingredient in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent, dissolved or suspended.

An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.At the topical application in the mouth adapted pharmaceutical Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.

An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einläufen dargereicht werden.At rectal administration adapted pharmaceutical formulations can be in the form of suppositories or enemas be presented.

An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20–500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d. h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.At the nasal administration adapted pharmaceutical formulations, in which the carrier is a solid a coarse powder with a particle size, for example in the range of 20-500 microns that in the way as snuff is absorbed, d. H. by Quick inhalation via the nasal passages from a close to the nose held container with the powder. suitable Formulations for administration as a nasal spray or nose drops comprising a liquid as a carrier substance Active substance solutions in water or oil.

An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.At administration by inhalation adapted pharmaceutical Formulations include fine particulate dusts or nebulae, which are pressurized by means of various types Dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators produced can be.

An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.At the vaginal administration adapted pharmaceutical formulations Can be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations are presented.

Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z. B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z. B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.To the pharmaceutical adapted for parenteral administration Formulations include aqueous and non-aqueous sterile injectable solutions containing antioxidants, buffers, Bacteriostats and solutes through which the formulation is isotonic is done with the blood of the recipient to be treated, contain; as well as aqueous and non-aqueous sterile suspensions containing suspending agents and thickeners can. The formulations can be administered in single dose or multi-dose containers, e.g. B. sealed ampoules and vials, and in freeze-dried (lyophilized) state, so that only the addition the sterile carrier liquid, z. B. water for Injections, needed immediately before use. the recipe prepared injection solutions and suspensions can from sterile powders, granules and tablets.

Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.It It is understood that the formulations in addition to the above particularly mentioned constituents others common in the art Means with respect to the respective type of formulation included can; for example, for the oral administration suitable formulations flavorings contain.

Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z. B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z. B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z. B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.A therapeutically effective amount of a compound of formula I depends depends on a number of factors, including B. the Age and weight of the animal, the exact disease state, the the treatment needs, as well as its severity, the condition the formulation as well as the route of administration, and ultimately will determined by the attending physician or veterinarian. However, it lies an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth, e.g. Colon or breast carcinoma, generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg Body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg of body weight per day. Thus, would be for a 70 kg adult Mammals the actual amount per day for usually between 70 and 700 mg, this amount being Single dose per day or more commonly in a series of divided doses (such as two, three, four, five or six) per day can be so that the total daily dose is the same. A effective amount of a salt or solvate or a physiological functional derivative thereof may be used as a proportion of the effective amount determined the compound of the invention per se become. It can be assumed that similar Dosages for the treatment of the other, mentioned above Disease conditions are suitable.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.object The invention further comprises medicaments containing at least one Compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable Derivatives, solvates and stereoisomers, including theirs Mixtures in all proportions, and at least one another active pharmaceutical ingredient.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.

The invention is also a set (kit), consisting of separate packages of

(A) an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and
(b) an effective amount of another drug.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.The kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules. The set can z. Containing separate ampoules each containing an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions,
and an effective amount of another drug ingredient is dissolved or in lyophilized form.

VERWENDUNGUSE

Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angiogenese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).The Present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, in particular for the People in the treatment of tyrosine-kinase-related diseases. These diseases include the proliferation of tumor cells, Pathological neovascularization (or angiogenesis), which promotes the growth of solid tumors, the neovascularization in the eye (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like) as well as inflammation (psoriasis, rheumatoid Arthritis and the like).

Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.The The present invention includes the use of the compounds of Formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cancer. Preferred carcinomas for the treatment come from the group cerebral carcinoma, genitourinary tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma. Another group of preferred forms of cancer are monocytic leukemia, Lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, Glioblastomas and breast carcinoma.

Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist. Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.Eben Falls includes the use of the invention Compounds according to claim 1 and / or their physiologically harmless Salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease involving angiogenesis. One such disease involving angiogenesis is an eye disease, such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like.

Die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen.The Use of compounds of the formula I and / or their physiological harmless salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of inflammatory diseases, is also within the scope of the present invention. Such inflammatory diseases include, for example Rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis, late-type the hypersensitivity reaction and the like.

Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.Also includes the use of the compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the production of a drug for the treatment or prevention of tyrosine kinase-related Disease or a tyrosine kinase-related condition in a mammal, one this method a sick mammal, the Such treatment requires a therapeutically effective Amount of a compound of the invention administered. The therapeutic amount depends on the particular disease from and can be determined by the expert without any great effort become.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung.The The present invention also includes the use of compounds of the invention Formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of retinal vascularization.

Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen-Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.method for the treatment or prevention of eye diseases such as diabetic Retinopathy and age-related macular degeneration are also a component of the invention. Use for treatment or Prevention of inflammatory diseases such as rheumatoid Arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-type the hypersensitivity reaction, as well as the treatment or prevention of bone pathologies from the group osteosarcoma, Osteoarthritis and rickets also falls under the Scope of the present invention.

Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden” bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivitäten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).Of the Term "tyrosine kinase-related diseases or conditions" on pathological conditions that depend on the activity one or more tyrosine kinases are dependent. The tyrosine kinases are either directly or indirectly at the signal transduction pathways various cellular activities, including proliferation, Adhesion and migration as well as differentiation involved. Among the diseases associated with tyrosine kinase activity are the proliferation of tumor cells that are pathological Neovascularization, the growth of solid tumors promotes neovascularization in the eye (diabetic Retinopathy, age-related macular degeneration and the like) as well as inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis and the same).

Die Verbindungen der Formel I können an Patienten zur Behandlung von Krebs, insbesondere schnell wachsenden Tumoren, verabreicht werden.The Compounds of formula I may be given to patients for treatment of cancer, especially fast growing tumors become.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.object The invention thus relates to the use of compounds of the formula I, and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and Stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases, which inhibit, regulate and / or modulate signal transduction of kinases plays a role.

Bevorzugt ist hierbei die Met-Kinase.Prefers this is the met kinase.

Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.Prefers is the use of compounds of formula I, as well as their pharmaceutical usable salts, tautomers and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, for the production of a drug used to treat diseases caused by inhibition the tyrosine kinases affected by the compounds of claim 1 become.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met-Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.Especially preferred is the use for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases caused by inhibition of Met kinase be influenced by the compounds according to claim 1.

Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.Especially preferred is the use for treating a disease wherein the disease is a solid tumor.

Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren der Lunge, des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens und/oder des Kehlkopfs.Of the solid tumor is preferably selected from the group Tumors of a lung, squamous epithelium, bladder, stomach, of the kidneys, of the head and neck, of the esophagus, of the cervix, of the thyroid, intestine, liver, brain, the Prostate, genitourinary tract, lymphatic system, stomach and / or the larynx.

Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.Of the solid tumor is further preferably selected from the Group lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, Glioblastomas, colon carcinoma and breast carcinoma.

Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.Farther preferred is the use for treating a tumor of the blood and immune system, preferably selected for the treatment of a tumor from the group of acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.

Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff ”Antikrebsmittel” jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird.The Compounds of formula I disclosed may be used in conjunction with other therapeutics, including anticancer drugs, be administered. As used herein, the term "anticancer agent" refers to any agent, that a patient with cancer for the purpose of treating the cancer is administered.

Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen:

(i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitrosoharnstoffe); Antimetaboliten (z. B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5-Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid, Hydroxyharnstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z. B. Anthracycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase-Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zelldifferenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis-Retinsäure und Fenretinid);
(ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z. B. Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und Iodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z. B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5α-Reduktase, wie Finasterid;
(iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion);
(iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [Herceptin^TM] und den Anti-erbb1-Antikörper Cetuximab [C225]), Farnesyltransferase-Inhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin/Threonin-Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR-Familie, wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (CI 1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachstumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachstumsfaktor-Familie;
(v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor Bevacizumab [Avastin^TM], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596 , WO 97/30035 , WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion und Angiostatin);
(vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166 , WO 00/40529 , WO 00/41669 , WO 01/92224 , WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte Verbindungen;
(vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras-Antisense;
(viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT-(gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-)Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und
(ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In-vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumorzellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.

The anticancer treatment as defined herein may be used as a sole therapy or may include conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy in addition to the compound of the present invention. Such chemotherapy may include one or more of the following categories of anti-tumor agents:

(i) antiproliferative / antineoplastic / DNA damaging agents and combinations thereof as used in medical oncology, such as alkylating agents (for example cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan and nitrosoureas); Antimetabolites (e.g., antifolates such as fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea and gemcitabine); Anti-tumor antibiotics (eg, anthracyclines such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin); antimitotic agents (for example, vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, and taxoids such as taxol and taxotere); Topoisomerase inhibitors (for example epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan, irinotecan and camptothecin) and cell differentiating agents (for example all-trans-retinoic acid, 13-cis-retinoic acid and fenretinide);
(ii) cytostatic agents such as anti-estrogens (eg, tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene, and iodoxyfenfen), estrogen receptor downregulating agents (eg, fulvestrant), anti-androgens (eg, bicalutamide, flutamide, Nilutamide and cyproterone acetate), LHRH antagonists or LHRH agonists (for example, goserelin, leuprorelin and buserelin), progesterone (for example megestrol acetate), aromatase inhibitors (for example anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane) and inhibitors of 5α-reductase, like finasteride;
(iii) agents that inhibit the invasion of cancer cells (for example, metalloproteinase inhibitors, such as Ma rimastat and inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor function);
(iv) inhibitors of growth factor function, for example, such inhibitors include growth factor antibodies, growth factor receptor antibodies (for example, the anti-erbb2 antibody trastuzumab [Herceptin ^™ ] and the anti-erbb1 antibody cetuximab [C225]), Farnesyltransferase inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, and serine / threonine kinase inhibitors, for example, epidermal growth factor family inhibitors (for example, EGFR family tyrosine kinase inhibitors, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7- methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD1839), N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N (3-chloro-4-fluorophenyl) -7- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine (CI 1033)), for example, platelet-derived growth factor family inhibitors and, for example, hepatocyte growth factor inhibitors -Family;
(v) anti-angiogenic agents, such as those that inhibit the effects of vascular endothelial growth factor (for example, the vascular endothelial cell growth factor bevacizumab antibody [Avastin ^™ ], compounds such as those described in published international patent applications WO 97/22596 . WO 97/30035 . WO 97/32856 and WO 98/13354 and compounds acting by other mechanisms (for example, linomide, inhibitors of integrin ανβ3 function and angiostatin);
(vi) vascular damaging agents such as combretastatin A4 and in international patent applications WO 99/02166 . WO 00/40529 . WO 00/41669 . WO 01/92224 . WO 02/04434 and WO 02/08213 disclosed compounds;
(vii) antisense therapies, for example, those directed against the targets listed above, such as ISIS 2503, an anti-Ras antisense;
(viii) gene therapy approaches, including, for example, approaches to replace altered genes, such as altered p53 or altered BRCA1 or BRCA2, GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy) approaches, those that include cytosine deaminase, thymidine kinase or a bacterial nitroreductase Use enzyme as well as approaches to increase patient tolerance to chemotherapy or radiation therapy, such as multi-drug resistance gene therapy; and
(ix) immunotherapy approaches, including, for example, ex vivo and in vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor, approaches to reducing T Cell anergy, batches using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, batches using cytokine-transfected tumor cell lines, and anti-idiotypic antibody approaches.

Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert.Prefers but not exclusively are the medicines of the following Table 1 combined with the compounds of formula I.

Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.A Such joint treatment can be done simultaneously, on top of each other following or separate dosing of the individual components of Treatment be achieved. Such combination products set the compounds of the invention.

ASSAYSASSAYS

Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z. B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189–197 ; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116–9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435–4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237–248 ; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413–427 ; Nicosia et al., In Vitro 18:538–549 ).The compounds of formula I described in the Examples were tested in the assays described below and found to have kinase inhibitory activity. Further assays are known from the literature and could easily be carried out by a person skilled in the art (see, for example, US Pat. Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197 ; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237-248 ; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427 ; Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549 ).

Messung der Met Kinase AktivitätMeasurement of Met kinase activity

Die Met Kinase wird laut Herstellerangaben ( Met, active, Upstate, Katalog-Nr. 14–526 ) zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen (Sf21; S. frugiperda) und der anschließenden affinitätschromatographischen Aufreinigung als „N-terminal 6 His-tagged” rekombinantes humanes Protein in einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert.The Met kinase is according to the manufacturer ( Met, active, Upstate, catalog no. 14-526 ) for the purpose of protein production in insect cells (Sf21; S. frugiperda) and subsequent affinity chromatographic purification as an "N-terminal 6 His-tagged" recombinant human protein in a baculovirus expression vector.

Zur Messung der Kinase-Aktivität kann auf verschiedene zur Verfügung stehender Meßsysteme zurückgegriffen werden. Beim Scintillation-Proximity( Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11–19 ), dem FlashPlate-Verfahren oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv markiertem ATP (³²P-ATP, ³³P-ATP) gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer-(HTR-FREI-) und Fluoreszenzpolarisations-(FP-)Technologien als Assay-Verfahren nützlich ( Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191–214 ).To measure the kinase activity can be made of various available measuring systems. When scintillation proximity ( Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19 ), the FlashPlate method or the filter binding assay, the radioactive phosphorylation of a protein or peptide as a substrate with radioactively labeled ATP ( ³² P-ATP, ³³ P-ATP) is measured. In the presence of an inhibitory compound, no or a reduced radioactive signal is detectable. Furthermore, homogenous time-resolved fluorescence resonance energy transfer (HTR-FRE) and fluorescence polarization (FP) technologies are useful as assay methods ( Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214 ).

Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-Antikörper bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidasekonjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar ( Ross et al., 2002, Biochem. J. ).Other non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK). The phospho-antibody binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated antibody ( Ross et al., 2002, Biochem. J. ).

Flashplate-Verfahren (Met Kinase):Flashplate method (Met kinase):

Als Testplatten dienen 96-well Flashplate^R Mikrotiterplatten der Firma Perkin Elmer (Kat.-Nr. SMP200). In die Assay Platte werden die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion pipettiert.The test plates used are 96-well Flashplate ^R microtiter plates from Perkin Elmer (Cat. No. SMP200). The components of the kinase reaction described below are pipetted into the assay plate.

Die Met Kinase und das Substrat poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1). werden mit radioaktiv markiertem ³³P-ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur 3 Std. inkubiert. Die Reaktion wird mit 150 μl einer 60 mM EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raumtemperatur werden die Überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je 200 μl 0,9% NaCl-Lösung gewaschen. Die Messung der gebundenen Radioaktivität erfolgt mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount NXT, Fa. Perkin-Elmer). Als Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser sollte ca. im Bereich von 6000–9000 cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in einer Endkonzentration von 0,1 mM verwendet. Eine Bestimmung der Hemmwerte (IC50) erfolgt unter Verwendung des Programms RS1_MTS ().The Met kinase and the substrate poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6: 2: 5: 1). are incubated with radioactively labeled ³³ P-ATP in the presence and absence of test substances in a total volume of 100 .mu.l at room temperature for 3 hrs. The reaction is stopped with 150 μl of a 60 mM EDTA solution. After incubation for a further 30 min at room temperature, the supernatants are filtered off with suction and the wells are washed three times with 200 μl each of 0.9% NaCl solution. The measurement of the bound radioactivity is carried out by means of a scintillation meter (Topcount NXT, Perkin-Elmer). As a whole, the inhibitor-free kinase reaction is used. This should be approximately in the range of 6000-9000 cpm. The pharmacological zero value used is staurosporine at a final concentration of 0.1 mM. A determination of the inhibition values (IC50) is carried out using the program RS1_MTS ().

Kinase-Reaktionsbedingungen pro well:Kinase reaction conditions per well:

30 μl assay buffer
10 μl of substance to be tested in assay buffer with 10% DMSO
10 μl ATP (final concentration 1 μM cold, 0.35 μCi 33 P-ATP)
50 μl mixture of Met kinase / substrate in assay buffer; (10 ng enzyme / well, 50 ng pAGLT / well)

Verwendete Lösungen:Used solutions:

Assay buffer: 50mM HEPES 3 mM magnesium chloride 3 μM sodium orthovanadate 3 mM manganese (II) chloride 1 mM dithiothreitol (DTT) pH = 7.5 (adjust with sodium hydroxide)
- Stop solution: 60mM Titriplex III (EDTA)
- 33 P-ATP: Perkin-Elmer;
- Met Kinase: Upstate, cat.-no. 14-526, floor 1 μg / 10 μl; spec. Activity 954 U / mg;
Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6: 2: 5: 1: Sigma Cat. P1152

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet ”übliche Aufarbeitung”: Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
Schmelzpunkt F. in °C; Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)⁺ ESI (Electrospray Ionization) (M+H)⁺ APCI-MS (atmospheric Pressure chemical ionization – mass spectrometry) (M+H)⁺.Above and below, all temperatures are given in ° C. In the following examples, "usual workup" means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent: ethyl acetate / methanol 9: 1.
Melting point F. in ° C; Mass spectrometry (MS): EI (electron impact ionization) M ⁺ FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) ⁺ ESI (Electrospray Ionization) (M + H) ⁺ APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M + H) ⁺ .

HPLC-Methode:HPLC method:

Flow rate: 2 ml / min 99: 01-0: 100 water + 0.1% (vol.) TFA: acetonitrile + 0.1% (vol.) TFA 0.0 to 0.2 min: 99:01 0.2 to 3.8 min: 99:01 → 0: 100 3.8 to 4.2 min: 0: 100
Column: Chromolith Performance RP18e; 100 mm long, inside diameter 3 mm, wavelength: 220 nm

Beispiel 1example 1

Die Herstellung von 3-{3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on (”A1”) erfolgt analog nachstehendem Schema

The preparation of 3- {3- [5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzyl} -5-trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one ("Al") takes place analogously to the following scheme

Stufe 1:Step 1:

Herstellung von 3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-benzoesäure:Preparation of 3- (N-hydroxycarbamimidoyl) benzoic acid:

Zu einer auf 30°C gehaltenen Suspension von 500 g (3.40 mol) 3-Cyanbenzoesäure in 8 l Methanol werden unter Rühren portionsweise 1382 g (10.0 mol) Kaliumcarbonat gegeben. Anschließend werden bei einer Innentemperatur von 40–45°C 695 g (10.0 mol) Hydroxylammoniumchlorid in kleinen Portionen zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 37%iger wässriger Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-benzoesäure als farblose Kristalle; F. 208°; ESI 181 (M+H).To a suspension of 500 g (3.40 mol) maintained at 30 ° C 3-Cyanobenzoic acid in 8 l of methanol are stirred Added portionwise 1382 g (10.0 mol) of potassium carbonate. Subsequently be at an internal temperature of 40-45 ° C 695th g (10.0 mol) of hydroxylammonium chloride added in small portions. Then the reaction mixture is heated to boiling for 15 hours. The Reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue dissolved in water and with 37% aqueous hydrochloric acid acidified. The resulting precipitate is sucked off, washed with water and dried in vacuo: 3- (N-hydroxycarbamimidoyl) benzoic acid as colorless crystals; F. 208 °; ESI 181 (M + H).

Stufe 2:Level 2:

Herstellung von 3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoesäure:Preparation of 3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzoic acid:

Ein Gemisch von 614 g (3.41 mol) 3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-benzoesäure, 756 ml (8.0 mol) Essigsäureanhydrid und 2 l Essigsäure wird 14 Stunden auf eine Temperatur von 118°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 6°C gekühlt und abgesaugt. Der Rückstand wird in 2 l Wasser aufgenommen, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird aus Ethanol/Wasser umkristallisiert: 3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzoesäure als farblose Kristalle; Fp. 225° ; ESI 205 (M+H).One Mixture of 614 g (3.41 mol) of 3- (N-hydroxycarbamimidoyl) benzoic acid, 756 ml (8.0 mol) of acetic anhydride and 2 l of acetic acid is heated to a temperature of 118 ° C for 14 hours. The reaction mixture is cooled to 6 ° C and aspirated. The residue is taken up in 2 liters of water, sucked off and washed well with water. The residue will be recrystallized from ethanol / water: 3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzoic acid as colorless crystals; Mp 225 °; ESI 205 (M + H).

Stufe 3:Level 3:

Herstellung von 3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoesäuremethylester:Preparation of 3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -benzoic acid methyl ester:

Eine Suspension von 30.0 g (147 mmol) 3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoesäure in 150 ml Methanol wird mit 7.83 ml (147 mmol) konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt, mit Wasser versetzt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen: 3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoesäuremethylester als farblose Kristalle; F. 81 °C, ESI 219 (M+H), HPLC: Rt. = 2.65 min (Methode A).A Suspension of 30.0 g (147 mmol) of 3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzoic acid in 150 ml of methanol with 7.83 ml (147 mmol) of concentrated sulfuric acid and heated to boiling for 18 hours. The reaction mixture is cooled in an ice bath, mixed with water, filtered with suction and washed well with water: 3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -benzoic acid methyl ester as colorless crystals; 81 ° C, ESI 219 (M + H), HPLC: Rt. = 2.65 min (method A).

Stufe 4:Level 4:

Herstellung von 3-Carbamimidoyl-benzoesäuremethylester Acetat:Preparation of 3-carbamimidoyl-benzoic acid methyl ester Acetate:

Eine Lösung von 327 g (1.47 mol) 3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoesäuremethylester in 3 l Methanol wird mit 150 ml Essigsäure, 150 ml Wasser und 50 g wasserfeuchtem Raney-Nickel versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in tert.-Butylmethylether aufgenommen, zum Sieden erhitzt und abgesaugt. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet: 3-Methoxycarbonylbenzamidinium-Acetat als farblose Kristalle; F. 222°; ESI 179 (M+H); HPLC: Rt. = 1.40 min (Methode A).A Solution of 327 g (1.47 mol) of methyl 3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzoate in 3 l of methanol with 150 ml of acetic acid, 150 ml of water and 50 g of water-wet Raney nickel and 18 hours at Room temperature and normal pressure hydrogenated. The catalyst is filtered off and the filtrate evaporated. The residue is dissolved in tert-butyl methyl ether taken up, heated to boiling and filtered with suction. The residue is dried in vacuo: 3-Methoxycarbonylbenzamidinium acetate as colorless crystals; F. 222 °; ESI 179 (M + H); HPLC: Rt. = 1.40 min (method A).

Stufe 5:Level 5:

Herstellung von 3-[5-(Dimethylamino-methylenamino)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester:Preparation of 3- [5- (dimethylamino-methyleneamino) -pyrimidin-2-yl] -benzoic acid methyl ester:

Zu einer Suspension von 259 g (1.09 mol) 3-Methoxycarbonylbenzamidinium-Acetat und 528 g (1.08 mol) ({2-Dimethylamino-1-[dimethylimmoniomethyl]-vinylamino}-methylen)-dimethyl-ammonium-di-hexafluorophosphat („aminoreductone precursor”, hergestellt gemäß C. B. Dousson et al., Synthesis 2005, 1817 ) in 11 Methanol werden unter Rühren 2.2 l einer frisch bereiteten 1.5 M Natriummethanolat-Lösung zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch innerhalb von 40 min auf 60°C erwärmt und 30 min bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 l Dichlormethan verdünnt und dreimal mit je 5 l Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert: 3-[5-(Dimethylamino-methylenamino)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester als beige Kristalle; F. 146°C, ESI 285 (M+H), HPLC: Rt. = 2.03 min (Methode A).To a suspension of 259 g (1.09 mol) of 3-methoxycarbonylbenzamidinium acetate and 528 g (1.08 mol) of ({2-dimethylamino-1- [dimethylimmoniomethyl] -vinylamino} -methylene) -dimethylammonium di-hexafluorophosphate ("aminoreductone Precursor ", prepared according to CB Dousson et al., Synthesis 2005, 1817 ) in 11 methanol 2.2 l of a freshly prepared 1.5 M sodium methoxide solution are added dropwise with stirring. Then, the reaction mixture is heated to 60 ° C within 40 min and kept at this temperature for 30 min. Then the reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with 10 l of dichloromethane and washed three times with 5 l of water. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallised from ethyl acetate: methyl 3- [5- (dimethylamino-methyleneamino) -pyrimidin-2-yl] -benzoate as beige crystals; Mp 146 ° C, ESI 285 (M + H), HPLC: Rt = 2.03 min (Method A).

Stufe 6:Level 6:

Herstellung von 3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzoesäure:Preparation of 3- (5-hydroxy-pyrimidin-2-yl) benzoic acid:

Eine Suspension von 103.5 g (364 mmol) 3-[5-(Dimethylamino-methylen-amino)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester in 1.3 l Wasser wird mit 160 ml (2.88 mol) konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und abgesaugt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)-benzoesäure als bräunliche Kristalle; F. 293–295°; ESI 217 (M+H); HPLC: Rt. = 2.19 min (Methode A).A Suspension of 103.5 g (364 mmol) of methyl 3- [5- (dimethylamino-methyl-amino) -pyrimidin-2-yl] -benzoate In 1.3 l of water is added 160 ml (2.88 mol) of concentrated sulfuric acid and heated to boiling for 4 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with water and aspirated. The residue is washed with water and dried in vacuo: 3- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) benzoic acid as brownish crystals; F. 293-295 °; ESI 217 (M + H); HPLC: Rt. = 2.19 min (Method A).

Stufe 7:Level 7:

Herstellung von 3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester:Preparation of 3- (5-hydroxy-pyrimidin-2-yl) -benzoic acid methyl ester:

Eine Suspension von 88.0 g (366 mmol) 3-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)-benzoesäure in 1.4 l Methanol wird mit 32.7 ml (445 mmol) Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann werden 20 ml (276 mmol) Thionylchlorid und nach 2 Stunden noch mal 10 ml (138 mmol) Thionylchlorid zugegeben. Nach jeder Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von ca. 300 ml eingeengt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet: 3-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester als bräunliche Kristalle; F. 219–223°; ESI 231 (M+H); HPLC: Rt. = 2.58 min (Methode A).A Suspension of 88.0 g (366 mmol) of 3- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) benzoic acid in 1.4 l of methanol is added 32.7 ml (445 mmol) of thionyl chloride and heated to 80 ° C for 2 hours. Then 20 ml (276 mmol) Thionyl chloride and after 2 hours again 10 ml (138 mmol) of thionyl chloride added. After each addition, the reaction mixture is allowed to stand for 2 hours stirred at 80 ° C. The reaction mixture is in Concentrated vacuum to a volume of about 300 ml. The resulting Precipitate is filtered off and dried in vacuo: methyl 3- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) benzoate as brownish crystals; F. 219-223 °; ESI 231 (M + H); HPLC: Rt. = 2.58 min (Method A).

Stufe 8:Stage 8:

Herstellung von 3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester:Preparation of 3- [5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzoic acid methyl ester:

Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 10.1 g (44 mmol) 3-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester, 17.3 g (66 mmol) Triphenylphosphin und 5.9 ml (48.4 mmol) 2-Morpholin-4-yl-ethanol in 100 ml THF wird im Eisbad gekühlt und langsam unter Rühren 12.95 ml (66 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert: 3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester als beigefarbene Kristalle; F. 89–91°; ESI 344 (M+H); HPLC: 2.06 min (Methode A).A Nitrogen solution of 10.1 g (44 mmol) Methyl 3- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) benzoate, 17.3 g (66 mmol) triphenylphosphine and 5.9 ml (48.4 mmol) 2-morpholin-4-yl-ethanol in 100 ml of THF is cooled in an ice bath and slowly submerged Stirring 12.95 ml (66 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate was added dropwise. After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction mixture evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of dichloromethane and taken up with 100 ml of water. The organic phase is over sodium sulfate dried and evaporated. The residue is from isopropanol recrystallized: 3- [5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzoic acid methyl ester as beige crystals; F. 89-91 °; ESI 344 (M + H); HPLC: 2.06 min (Method A).

Stufe 9:Level 9:

Herstellung von {3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-phenyl}-methanol:Preparation of {3- [5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -pyrimidin-2-yl] -phenyl} -methanol:

Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 9.5 g (27.5 mmol) 3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester in 180 ml THF werden unter Rühren 138 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in THF zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 100 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zugetropft. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mehrfach mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol/Ether umkristallisiert: {3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-phenyl}-methanol als gelbe Kristalle; F. 101–102°; ESI 316 (M+H); HPLC: Rt. = 1.67 min (Methode A).To a solution of 9.5 g (27.5 mmol) of methyl 3- [5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzoate in 180 ml of THF with stirring, 138 ml of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in THF was added dropwise. After stirring for 1 hour At room temperature, 100 ml of a saturated aqueous Ammonium chloride solution was added dropwise. The resulting precipitate is filtered off with suction and washed several times with dichloromethane. The filtrate is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from a mixture of isopropanol / ether: {3- [5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -pyrimidin-2-yl] -phenyl} -methanol as yellow crystals; F. 101-102 °; ESI 316 (M + H); HPLC: Rt. = 1.67 min (Method A).

Stufe 10: Herstellung von 4-{2-[2-(3-Chlormethyl-phenyl)-pyrimidin-5-yloxy]-ethyl}-morpholin Hydrochlorid:Step 10: Preparation of 4- {2- [2- (3-chloromethyl-phenyl) -pyrimidin-5-yloxy] -ethyl} -morpholine Hydrochloride:

1 g (3.17 mmol) {3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-phenyl}-methanol werden mit 6 ml Thionylchlorid versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Thionylchlorid wurde abdestilliert, 3 mal mit Toluol koevaporiert und ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt: 4-{2-[2-(3-Chloromethyl-phenyl)-pyrimidin-5-yloxy]-ethyl}-morpholin Hydrochlorid; hellgelbe Kristalle, F. 183–184°, HPLC: Rt. = 2.18 min (Methode A)1 g (3.17 mmol) of {3- [5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -pyrimidin-2-yl] -phenyl} -methanol are added with 6 ml of thionyl chloride and 30 min at room temperature touched. The thionyl chloride was distilled off, 3 times coevaporated with toluene and directly without further purification reacted: 4- {2- [2- (3-chloromethyl-phenyl) -pyrimidin-5-yloxy] -ethyl} -morpholine Hydrochloride; pale yellow crystals, mp 183-184 °, HPLC: Rt. = 2.18 min (Method A)

Stufe 11:Stage 11:

Herstellung von 3-{3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on (”A1”):Preparation of 3- {3- [5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzyl} -5-trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one ( "A1"):

Eine Suspension aus 89 mg (0.405 mmol) 5-Trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on, 150 mg (0.405 mmol) 4-{2-[2-(3-Chloromethyl-phenyl)-pyrimidin-5-yloxy]-ethyl}-morpholin Hydrochlorid und 286 mg (2.02 mmol) Kaliumcarbonat in 8 ml Acetonitril werden 5 Tage bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser versetzt, wobei sich langsam ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Produkt: ESI: 517 (M+H); Rt. = 2.72 min (Methode A);
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 8.64 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.8, 1H), 7.96 (d, J = 8.2, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2, 1H), 7.49 (t, J = 7.7, 1H), 7.42 (d, J = 7.6, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.6, 2H), 3.61-3.53 (m, 4H), 2.73 (t, J = 5.6, 2H), 2.49 (m, überlagert, 4H).A suspension of 89 mg (0.405 mmol) of 5-trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one, 150 mg (0.405 mmol) of 4- {2- [2- (3-chloromethyl-phenyl) -pyrimidin-5-yloxy] - Ethyl} -morpholine hydrochloride and 286 mg (2.02 mmol) of potassium carbonate in 8 ml of acetonitrile are stirred at 70 ° C for 5 days. The reaction mixture is mixed with 30 ml of water, which slowly forms a precipitate. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried.
Product: ESI: 517 (M + H); Rt. = 2.72 min (Method A);
¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ [ppm] 8.64 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.8, 1H), 7.96 (d, J = 8.2, 1H ), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2, 1H), 7.49 (t, J = 7.7, 1H), 7.42 (d, J = 7.6, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.6, 2H), 3.61-3.53 (m, 4H), 2.73 (t, J = 5.6, 2H), 2.49 (m, superimposed, 4H).

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen: 5-Chlor-3-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-3H-benzothiazol-2-on (”A2”)

ESI: 483 (M+H); Rt. = 2.65 min (Methode A);
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 8.65 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9, 1H), 7.74 (d, J = 8.4, 1H), 7.49 (dd, J = 4.8, 10.3, 2H), 7.41 (d, J = 7.7, 1H), 7.26 (dd, J = 1.9, 8.4, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.6, 2H), 3.63-3.50 (m, 4H), 2.73 (t, J = 5.6, 2H), 2.49 (m, überlagert, 4H). 6-Acetyl-3-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-3H-benzothiazol-2-on (”A3”)

ESI: 505 (M+H); Rt. = 2.70 min (Methode A);
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 10.20 (b, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.36 (d, J = 1.7, 1H), 8.23 (d, J = 9.2, 2H), 7.93 (dd, J = 1.8, 8.6, 1H), 7.54-7.35 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.0-4.1 (m, 10H), 3.01 (q, J = 7.2, 2H), 1.07 (t, J = 7.2, 3H). 3-{3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-propionyl-3H-benzothiazol-2-on (”A3a”)

5-Brom-3-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)pyrimidin-2-yl]-benzyl}-3H-benzothiazol-2-on (”A4”)

ESI: 527/529 (M+H), Rt. = 2.79 min (Methode A);
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 10.05 (b, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.3, 2H), 7.69 (d, J = 8.4, 1H), 7.59 (d, J = 1.8, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.6, 1H), 7.40 (dd, J = 1.9, 8.4, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.57 (b, 2H), 2.99-3.99 (m, 10H). Herstellung von 3-{3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on (”A5”):

The following compounds are obtained analogously: 5-chloro-3- {3- [5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzyl} -3H-benzothiazol-2-one (" A2 ")

ESI: 483 (M + H); Rt. = 2.65 min (Method A);
¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ [ppm] 8.65 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9, 1H), 7.74 (d, J = 8.4, 1H , 7.49 (dd, J = 4.8, 10.3, 2H), 7.41 (d, J = 7.7, 1H), 7.26 (dd, J = 1.9, 8.4, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.6, 2H), 3.63-3.50 (m, 4H), 2.73 (t, J = 5.6, 2H), 2.49 (m, superimposed, 4H). 6-Acetyl-3- {3- [5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzyl} -3H-benzothiazol-2-one ("A3")

ESI: 505 (M + H); Rt. = 2.70 min (Method A);
¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ [ppm] 10.20 (b, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.36 (d, J = 1.7, 1H), 8.23 (d, J = 9.2, 2H ), 7.93 (dd, J = 1.8, 8.6, 1H), 7.54-7.35 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.0-4.1 (m, 10H), 3.01 (q , J = 7.2, 2H), 1.07 (t, J = 7.2, 3H). 3- {3- [5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzyl} -6-propionyl-3H-benzothiazol-2-one ("A3a")

5-Bromo-3- {3- [5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) pyrimidin-2-yl] -benzyl} -3H-benzothiazol-2-one ("A4")

ESI: 527/529 (M + H), Rt = 2.79 min (Method A);
¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ [ppm] 10.05 (b, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.3, 2H), 7.69 (d, J = 8.4, 1H ), 7.59 (d, J = 1.8, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.6, 1H), 7.40 (dd, J = 1.9, 8.4, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.57 (b, 2H), 2.99-3.99 (m, 10H). Preparation of 3- {3- [5- (3-dimethylamino-propoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzyl} -5-trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one ("A5"):

Eine Suspension von 114 mg (0.52 mmol) 5-Trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-on, 150 mg (0.52 mmol) {3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-phenyl}-methanol und 261 mg (0.78 mmol) polymergebundenes Triphenylphosphin (3 mmol/g) wird 30 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Zu der Suspension werden 178 mg (0.78 mmol) Di-tert.-butylazodicarboxylat zugegeben und nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur werden nochmals 50 mg (0.15 mmol) polymergebundenes Triphenylphosphin (3 mmol/g) und 35 mg (0.15 mmol) Di-tert.-butylazodicarboxylat zugegen und 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat zum Rückstand eingedampft und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als Trifluoracetat vor;
ESI: 489 (M+H); Rt. = 2.81 min (Methode A);
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 9.43 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.7, 1H), 7.97 (d, J = 8.2, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2, 1H), 7.50 (t, J = 7.7, 1H), 7.45 (d, J = 7.7, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.0, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.83 (d, J = 3.4, 6H), 2.22-2.10 (m, 2H).A suspension of 114 mg (0.52 mmol) of 5-trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one, 150 mg (0.52 mmol) of {3- [5- (3-dimethylamino-propoxy) -pyrimidin-2-yl] -phenyl} methanol and 261 mg (0.78 mmol) of polymer-bound triphenylphosphine (3 mmol / g) is shaken for 30 minutes at room temperature. 178 mg (0.78 mmol) of di-tert-butyl azodicarboxylate are added to the suspension and, after stirring for 24 h at room temperature, 50 mg (0.15 mmol) of polymer-bound triphenylphosphine (3 mmol / g) and 35 mg (0.15 mmol) of di-tert Butyl azodicarboxylate and shaken for 2 h at room temperature. The reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is purified by preparative HPLC. The product is present as trifluoroacetate;
ESI: 489 (M + H); Rt. = 2.81 min (Method A);
¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ [ppm] 9.43 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.7, 1H), 7.97 ( d, J = 8.2, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2, 1H), 7.50 (t, J = 7.7, 1H), 7.45 (d, J = 7.7, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.0, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.83 (d, J = 3.4, 6H), 2.22-2.10 (m, 2H).

Analog erhält man die nachstehenden VerbindungenAnalog obtained the following compounds

3-{3-[5-(1-Methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on (”A6”)

3- {3- [5- (1-Methylpiperidin-4-ylmethoxy) pyrimidin-2-yl] benzyl} -5-trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one ("A6")

ESI: 515 (M + H); Rt. = 2.92 min (Method A); 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 8.62 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.8, 1H), 7.96 (d, J = 8.2, 1H ), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2, 1H), 7.48 (t, J = 7.7, 1H), 7.42 (d, J = 7.6, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.05 (d, J = 6.0, 2H), 2.84 (d, J = 11.2, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (d, J = 9.6, 3H), 1.43-1.27 ( m, 2H).

3-{3-[5-(1-tert.-Butoxycarbonyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on (”A7”)

3- {3- [5- (1-tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-ylmethoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzyl} -5-trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one ("A7")

ESI: 545 (M-tert-butyl + H); Rt. = 3.95 min (method A).

Herstellung 3-{3-[5-(Piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on (”A8”)

Preparation of 3- {3- [5- (piperidin-4-ylmethoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzyl} -5-trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one ("A8")

424 mg (0.64 mmol) 3-{3-[5-(1-tert.-Butoxycarbonyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-5-Irifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on wird in 20 ml Dioxan gelöst und mit 6 ml 4N HCl in Dioxan versetzt. Es wird 24 h bei Raumteperatur gerührt. Dabei bildet sich ein zäher Niederschlag, der abgesaugt und mit Isopropanol verrührt wird.
ESI: 501 (M+H); Rt. = 2.87 min (Methode A);
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 8.92 (s, 1H), 8.65 (d, J = 15.2, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.8, 1H), 7.96 (d, J = 8.2, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2, 1H), 7.50 (t, J = 7.7, 1H), 7.43 (d, J = 7.7, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.09 (d, J = 6.4, 2H), 3.30 (d, J = 12.5, 2H), 2.90 (d, J = 10.8, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.93 (d, J = 12.3, 2H), 1.52 (d, J = 10.4, 2H).424 mg (0.64 mmol) of 3- {3- [5- (1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-ylmethoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzyl} -5-irifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one is dissolved in 20 ml of dioxane and treated with 6 ml of 4N HCl in dioxane. It is stirred for 24 h at room temperature. This forms a tough precipitate, which is filtered off with suction and stirred with isopropanol.
ESI: 501 (M + H); Rt. = 2.87 min (method A);
¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ [ppm] 8.92 (s, 1H), 8.65 (d, J = 15.2, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.8, 1H ), 7.96 (d, J = 8.2, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2, 1H), 7.50 (t, J = 7.7, 1H), 7.43 (d, J = 7.7, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.09 (d, J = 6.4, 2H), 3.30 (d, J = 12.5, 2H), 2.90 (d, J = 10.8, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.93 (d, J = 12.3, 2H), 1.52 (d, J = 10.4, 2H).

Herstellung von 3-[3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on (”A9a”):

Preparation of 3- [3- (5-Bromo-pyrimidin-2-yl) -benzyl] -5-trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one ("A9a"):

Stufe a:Stage a:

Herstellung von [3-(5-Brompyrimidin-2-yl)-phenyl]-methanol: Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 6.11 g (21.5 mmol) 5-Brom-2-Iodpyrimidin, 3.91 g (25.7 mmol) 3-(Hydroxymethyl)-benzolboronsäure und 9.11 g (42.9 mmol) Trikaliumphosphat-Trihydrat in 120 ml Dioxan und 14 ml Wasser wird mit 750 mg (0.65 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium versetzt und 18 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit tert.-Butylmethylether und Wasser versetzt und über Kieselgur filtriert. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert; Produkt: 2.49 g;
F. 114–117°; ESI: 265, 267 (M+H); HPLC: Rt. = 2.51 min (Methode A).Preparation of [3- (5-Bromopyrimidin-2-yl) -phenyl] -methanol: A solution of 6.11 g (21.5 mmol) of 5-bromo-2-iodopyrimidine, 3.91 g (25.7 mmol) of 3- (hydroxymethyl ) -benzeneboronic acid and 9.11 g (42.9 mmol) of tripotassium phosphate trihydrate in 120 ml of dioxane and 14 ml of water is treated with 750 mg (0.65 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and stirred at 90 ° C for 18 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, treated with tert-butyl methyl ether and water and filtered through kieselguhr. The organic phase of the filtrate is separated, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on a silica gel column with dichloromethane / methanol as eluent; Product: 2.49 g;
F. 114-117 °; ESI: 265, 267 (M + H); HPLC: Rt. = 2.51 min (Method A).

Stufe b:Stage b:

Herstellung von 5-Brom-2-(3-chlormethyl-phenyl)-pyrimidin:Preparation of 5-bromo-2- (3-chloromethyl-phenyl) -pyrimidine:

80 g (302 mmol) [3-(5-Brompyrimidin-2-yl)-phenyl]-methanol werden in 300 ml Dichlormethan suspendiert und langsam unter Kühlung mit 33 ml (453 mmol) Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, 3 mal mit Toluol koevaporiert und mit Diethylether verrührt;
hellgelbe Kristalle, F. 146–148°; HPLC: Rt. = 3.15 min (Methode A).80 g (302 mmol) of [3- (5-bromopyrimidin-2-yl) -phenyl] -methanol are suspended in 300 ml of dichloromethane and, while cooling, 33 ml (453 mmol) of thionyl chloride are added slowly. The reaction mixture is stirred for 3 h at room temperature. The solvent is distilled off, coevaporated 3 times with toluene and stirred with diethyl ether;
pale yellow crystals, mp 146-148 °; HPLC: Rt. = 3.15 min (method A).

Stufe c:Stage c:

Herstellung von 3-[3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on:Preparation of 3- [3- (5-Bromo-pyrimidin-2-yl) -benzyl] -5-trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one:

1 g (4.56 mmol) 5-Trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on, 1.3 g (4.56 mmol) 5-Brom-2-(3-chlormethyl-phenyl)-pyrimidin und 4.5 g (13.69 mmol) Cäsiumcarbonate werden in 15 ml DMF suspendiert und 15 h bei Raumtemperatur und 3 h bei 80°C gerührt. Die Suspension wird in Wasser gegeben und der Niederschlag abgesaugt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.1 g (4.56 mmol) 5-trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one, 1.3 g (4.56 mmol) of 5-bromo-2- (3-chloromethyl-phenyl) -pyrimidine and 4.5 g (13.69 mmol) cesium carbonates are suspended in 15 ml DMF and Stirred at room temperature for 15 h and at 80 ° C for 3 h. The suspension is poured into water and the precipitate is filtered off with suction, washed with methanol and dried in vacuo.

Man erhält beigefarbene Kristalle; HPLC: Rt. = 3.72 min (Methode A);
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 9.08 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.9, 1H), 7.98 (d, J = 8.2, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47-7.63 (m, 3H), 5.43 (s, 2H).Beige crystals are obtained; HPLC: Rt. = 3.72 min (Method A);
¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ [ppm] 9.08 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.9, 1H), 7.98 (d, J = 8.2, 1H ), 7.72 (s, 1H), 7.47-7.63 (m, 3H), 5.43 (s, 2H).

Herstellung von 3-(3-{5-[1-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-benzyl)-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on (”A9”)

Preparation of 3- (3- {5- [1- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -pyrimidin-2-yl} -benzyl) -5-trifluoromethyl-3H- benzothiazol-2-one ("A9")

Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 233 mg (0.50 mmol) 3-[3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on und 229 mg (1.10 mmol) 1-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazolin in 10 ml 1,2-Dimethoxyethan wird mit 212 mg (1.0 mmol) Trikaliumphosphat-Trihydrat und 28 mg (0.04 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladiumchlorid versetzt und 18 Stunden bei 80°C gerührt. Es wird noch 2 mal je 28 mg (0.04 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladiumchlorid zugegeben und jeweils 24 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol) aufgereinigt.
ESI: 550 (M+H); HPLC: 2.70 min (Methode A);
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 9.17 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.0, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47-7.59 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 4.62 (t, J = 6.0, 2H), 3.77 (t, J = 6.1, 2H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H).A solution, maintained under nitrogen, of 233 mg (0.50 mmol) of 3- [3- (5-bromo-pyrimidin-2-yl) -benzyl] -5-trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one and 229 mg (1.10 mmol). 1- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazoline in 10 ml of 1,2 -Dimethoxyethane is added with 212 mg (1.0 mmol) of tripotassium phosphate trihydrate and 28 mg (0.04 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium chloride and stirred at 80 ° C for 18 hours. 28 mg (0.04 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium chloride are added twice in each case, and the mixture is stirred at 80 ° C. for 24 hours. The reaction mixture is diluted with water, extracted with ethyl acetate, dried and evaporated. The crude product is purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol).
ESI: 550 (M + H); HPLC: 2.70 min (Method A);
¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ [ppm] 9.17 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.0, 1H), 8.23 ( s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47-7.59 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 4.62 (t, J = 6.0, 2H), 3.77 (t, J = 6.1, 2H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H).

Herstellung von 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-3H-benzothiazol-2-on (”A10”):

Preparation of 5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3- {3- [5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzyl} -3H- benzothiazol-2-one ("A10"):

Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 122 mg (0.15 mmol) 5-Brom-3-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-3H-benzothiazol-2-on und 35 mg (0.15 mmol) 1-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole in 4 ml 1,2-Dimethoxyethan wird mit 65 mg (0.30 mmol) Trikaliumphosphat-Trihydrat und 9 mg (0.01 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladiumchlorid versetzt und 18 Stunden bei 80°C gerührt. Es wird noch 2 mal je 9 mg (0.01 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladiumchlorid zugegeben und jeweils 24 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als Trifluoracetat vor.
ESI: 529 (M+H); HPLC: 2.32 min (Methode A);
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 9.95 (b, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.3, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2, 1H), 7.57 (d, J = 1.4, 1H), 7.55-7.45 (m, J = 1.6, 8.2, 2H), 7.40 (dd, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.99-3.99 (m, 10H), 3.84 (s, 3H).A solution of 122 mg (0.15 mmol) of 5-bromo-3- {3- [5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzyl} -3H-benzothiazole, kept under nitrogen. 2-on and 35 mg (0.15 mmol) of 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole in 4 ml of 1,2 -Dimethoxyethane is combined with 65 mg (0.30 mmol) of tripotassium phosphate trihydrate and 9 mg (0.01 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium chloride and stirred at 80 ° C for 18 hours. 9 mg (0.01 mmol) of bis (triphenylphosphine) -palladium chloride are added twice more and the mixture is stirred at 80 ° C. for 24 hours. The reaction mixture is diluted with water, extracted with ethyl acetate, dried and evaporated. The crude product is purified by preparative HPLC. The product is present as trifluoroacetate.
ESI: 529 (M + H); HPLC: 2.32 min (Method A);
¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ [ppm] 9.95 (b, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.3, 1H), 8.14 ( s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2, 1H), 7.57 (d, J = 1.4, 1H), 7.55-7.45 (m, J = 1.6, 8.2, 2H), 7.40 (dd, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.99-3.99 (m, 10H), 3.84 (s, 3H).

Herstellung von 3-{3-[5-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on (”A11”):

Preparation of 3- {3- [5- (4-Methyl-piperazin-1-yl) -pyrimidin-2-yl] -benzyl} -5-trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one ("A11"):

Stufe a:Stage a:

933 mg (2 mmol) 3-[3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on wird in 10 ml Dioxan suspendiert und mit 660 mg (4.4 mmol) Natriumiodid und 19 mg (0.1 mmol) Kupfer(I)-iodid versetzt. Es wurden 35 μl (0.22 mmol) trans-N,N-Dimethyl-1,2-cyclohexandiamin zugegeben und unter Argon wird 48 h refluxiert. Es werden weitere 35 μl (0.22 mmol) trans-N,N-Dimethyl-1,2-cyclohexandiamin und 19 mg (0.1 mmol) Kupfer(I)-iodid zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Tage refluxiert.933 mg (2 mmol) of 3- [3- (5-bromo-pyrimidin-2-yl) -benzyl] -5-trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one is suspended in 10 ml of dioxane and with 660 mg (4.4 mmol) of sodium iodide and 19 mg (0.1 mmol) of copper (I) iodide are added. There were 35 μl (0.22 mmol) of trans-N, N-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine added and under argon is refluxed for 48 h. There will be another 35 μl (0.22 mmol) trans-N, N-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine and 19 mg (0.1 mmol) Copper (I) iodide was added and the reaction mixture was refluxed for 3 days.

Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingerührt, der Niederschlag wird abgesaugt und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
ESI: 514 (M+H); HPLC: 3.72 min (Methode A).The reaction mixture is stirred into water, the precipitate is filtered off with suction and the residue is dried in vacuo.
ESI: 514 (M + H); HPLC: 3.72 min (Method A).

Stufe b:Stage b:

513 mg (1 mmol) 3-[3-(5-Iod-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-5-trifluormethyl-3H-benzothiazol-2-on wird in Toluol suspendiert, kurz auf 100°C erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend werden 134 μl (1.2 mmol) Methylpiperazin, 297 mg (1.4 mmol) Kaliumphosphat Trihydrat, und 33 mg (0.08 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl und 18 mg (0.02 mmol) Tris(benzylidenacetone)dipalladium zugegeben und unter Argonatmosphäre bei 100°C gerührt. Anschließend werden nochmals 33 mg (0.08 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl und 18 mg (0.02 mmol) Tris(benzylidenaceton)dipalladium zugegeben und weitere 24 h unter Argonatmosphäre bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgmisch wird mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert und getrocknet. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als Trifluoracetat vor.
ESI: 486 (M+H); HPLC: 2.53 min (Methode A);
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 8.58 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9, 1H), 7.98 (d, J = 8.2, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2, 1H), 7.46 (t, J = 7.7, 1H), 7.38 (d, J = 7.7, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.3 und 2.5 (überlagert, 8H) 2.27 (s, 3H).513 mg (1 mmol) of 3- [3- (5-iodopyrimidin-2-yl) benzyl] -5-trifluoromethyl-3H-benzothiazol-2-one is suspended in toluene, briefly heated to 100 ° C and auf Room temperature cooled. Subsequently, 134 μl (1.2 mmol) of methylpiperazine, 297 mg (1.4 mmol) of potassium phosphate trihydrate, and 33 mg (0.08 mmol) of 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl and 18 mg (0.02 mmol) of tris (benzylidenacetone) dipalladium are added and stirred under argon atmosphere at 100 ° C. Then another 33 mg (0.08 mmol) of 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl and 18 mg (0.02 mmol) of tris (benzylideneacetone) dipalladium are added and the mixture is stirred at 100 ° C. under an argon atmosphere for a further 24 h. The reaction mixture is mixed with water, extracted with ethyl acetate and dried. The crude product is purified by preparative HPLC. The product is present as trifluoroacetate.
ESI: 486 (M + H); HPLC: 2.53 min (Method A);
¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ [ppm] 8.58 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9, 1H), 7.98 (d, J = 8.2, 1H ), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2, 1H), 7.46 (t, J = 7.7, 1H), 7.38 (d, J = 7.7, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.3 and 2.5 (superimposed, 8H) 2.27 (s, 3H).

Herstellung von 5-Chlor-3-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3H-benzothiazol-2-on (”A12”)

Preparation of 5-chloro-3- [3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzyl] -3H-benzothiazol-2-one ("A12")

Stufe a:Stage a:

50.9 g (233 mmol) 3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoesäuremethylester werden in 500 ml THF gelöst und unter Rühren bei 0°C portionsweise mit 5.6 g (256 mmol) Lithiumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wird mit 1 N HCl ein pH Wert von 7 eingestellt. Es wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt.
ESI: 191 (M+H); F. 42°.50.9 g (233 mmol) of methyl 3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzoate are dissolved in 500 ml of THF and, while stirring at 0 ° C., in portions with 5.6 g (256 mmol) of lithium borohydride added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 20 h and then a pH of 7 is adjusted with 1 N HCl. It is diluted with 500 ml of water and extracted with 3 × 500 ml of dichloromethane. The combined organic phases are washed with water, dried and purified by column chromatography on silica gel.
ESI: 191 (M + H); F. 42 °.

Stufe b:Stage b:

9.83 g (51.7 mmol) [3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanol werden in 150 ml Toluol gelöst; auf 35°C erhitzt und dann werden 4.91 mol (52 mmol) Phosphortribromid, in Toluol gelöst, zugetropft. Der Ansatz wird 1 h bei 35°C und 2 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird in Eiswasser eingerührt. Es wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt (PE/EE; 9:1). Man erhält weiße Kristalle, F. 64°, ESI: 254 (M+H).9.83 g (51.7 mmol) of [3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -phenyl] -methanol are dissolved in 150 ml of toluene; heated to 35 ° C and then 4.91 mol (52 mmol) of phosphorus tribromide, in toluene dissolved, dripped. The approach is 1 h at 35 ° C and stirred at RT for 2 h. The batch is stirred into ice-water. It is extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is dried and concentrated. The crude product is purified by column chromatography purified on silica gel (PE / EA, 9: 1). You get white Crystals, mp 64 °, ESI: 254 (M + H).

Stufe c:Stage c:

Eine Suspension aus 100 mg (0.54 mmol) 5-Chlor-3H-benzothiazol-2-on, 153 mg (0.59 mmol) 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol und 303 mg (2.16 mmol) Kaliumcarbonat in 20 ml Acetonitril werden 1 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser versetzt, mit MTBE extrahiert, getrocknet und zum Rückstand eingedampft. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt und mit Ether verrührt.
Man erhält ”A12”: ESI: 358 (M+H); Rt. = 3.25 min (Methode A);
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.4, 1H), 7.57 (t, J = 7.6, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 2.0, 8.4, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.66 (s, 3H).A suspension of 100 mg (0.54 mmol) of 5-chloro-3H-benzothiazol-2-one, 153 mg (0.59 mmol) of 3- (3-bromomethyl-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole and 303 mg (2.16 mmol) of potassium carbonate in 20 ml of acetonitrile are stirred at 80 ° C. for 1 h. The reaction mixture is mixed with 30 ml of water, extracted with MTBE, dried and evaporated to dryness. The crude product is purified by column chromatography on silica gel and stirred with ether.
One obtains "A12": ESI: 358 (M + H); Rt. = 3.25 min (method A);
¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ [ppm] 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.4, 1H), 7.57 (t, J = 7.6, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 2.0, 8.4, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.66 (s, 3H).

Herstellung von [3-(5-Chlor-2-oxo-benzothiazol-3-ylmethyl)-phenyl]-carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propylester (”A13”):

Preparation of [3- (5-chloro-2-oxo-benzothiazol-3-ylmethyl) -phenyl] -carbamic acid 3- (4-methylpiperazin-1-yl) -propyl ester ("A13"):

Stufe a:Stage a:

4.5 g (12.8 mol) 5-Chlor-3-(3-nitro-benzyl)-3H-benzothiazol-2-on [”A13a”; hergestellt analog ”A12”; ESI: 321 (M+H); Rt. = 3.20 min (Methode A)] werden in 100 ml THF gelöst und mit 2 g Palladium auf Aktivkohle (wasserfeucht, 5% Pd) unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur hydriert. Nach 24 h wird der Katalysator abgesaugt, mit THF nachgewaschen und eingedampft. Man erhält 3-(3-Amino-benzyl)-5-chlor-3H-benzothiazol-2-on, ESI: 291 (M+H); HPLC: Rt. = 2.28 min (Methode A).4.5 g (12.8 mol) of 5-chloro-3- (3-nitrobenzyl) -3H-benzothiazol-2-one ["A13a"; prepared analogously to "A12"; ESI: 321 (M + H); Rt. = 3.20 min (Method A)] are dissolved in 100 ml of THF and with 2 g of palladium on activated carbon (water-wet, 5% Pd) under hydrogen atmosphere hydrogenated at room temperature. After 24 hours, the catalyst is sucked off, washed with THF and evaporated. 3- (3-aminobenzyl) -5-chloro-3H-benzothiazol-2-one is obtained, ESI: 291 (M + H); HPLC: Rt. = 2.28 min (Method A).

Stufe b:Stage b:

4.775 g (30 mmol) 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propan-1-ol werden in 20 ml Dioxan gelöst, mit 20 ml 4 N HCl in Dioxan versetzt und zum Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird in MTBE verrieben, abgesaugt und getrocknet. Dieser Feststoff (6.7 g) wird in 50 ml Acetonitril suspendiert und bei 0° mit 6 g (30 mmol) Trichlormethychoroformiat, gelöst in 10 ml Acetonitril, versetzt. Es wird weitere 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch. wird abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet. Man erhält einen weißen Feststoff, F. 248–250° (Zersetzung).4775 g (30 mmol) of 3- (4-methylpiperazin-1-yl) -propan-1-ol are in 20 ml of dioxane, treated with 20 ml of 4 N HCl in dioxane and concentrated to the residue. This residue is triturated in MTBE, filtered off with suction and dried. This solid (6.7 g) is suspended in 50 ml of acetonitrile and at 0 ° with 6 g (30 mmol) trichloromethychoformate dissolved in 10 ml Acetonitrile, added. It is stirred for a further 48 h at room temperature. The Reaction mixture. is filtered off, washed with acetonitrile and dried. A white solid is obtained F. 248-250 ° (decomposition).

Stufe c:Stage c:

173 mg (0.36 mmol) 3-(3-Amino-benzyl)-5-chlor-3H-benzothiazol-2-on und 198 mg (0.67 mmol) 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propan-1-chloroformiat werden in 3 ml THF suspendiert und mit 253 μl (1.46 mmol) DIPEA versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit 50 ml Dichlormethan versetzt und anschließend mit 10 ml 2N NaOH gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt ”A13” liegt als Trifluoracetat vor.
ESI: 475 (M+H); HPLC: Rt. = 2.43 min (Methode A);
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] δ 9.61 (s, 1H), 9.48-8.86 (b, 1H), 7.74 (d, J = 8.4, 1H), 7.39 (d, J = 8.1, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.5, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.45-3.50 (überlagert, 13H), 1.81 (b, 2H).173 mg (0.36 mmol) of 3- (3-aminobenzyl) -5-chloro-3H-benzothiazol-2-one and 198 mg (0.67 mmol) of 3- (4-methylpiperazin-1-yl) -propane 1-chloroformate are suspended in 3 ml of THF and treated with 253 .mu.l (1.46 mmol) of DIPEA. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature. The suspension is mixed with 50 ml of dichloromethane and then washed with 10 ml of 2N NaOH, dried and evaporated. The crude product is purified by preparative HPLC. The product "A13" is present as trifluoroacetate.
ESI: 475 (M + H); HPLC: Rt. = 2.43 min (Method A);
¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ [ppm] δ 9.61 (s, 1H), 9.48-8.86 (b, 1H), 7.74 (d, J = 8.4, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 1H), 7.34 (s, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.5, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.45-3.50 (overlaid, 13H), 1.81 (b, 2H).

Durch Umsetzung von 3-(3-Amino-benzyl)-5-chlor-3H-benzothiazol-2-on mit Ameisensäureethylester erhält man [3-(5-Chlor-2-oxo-benzothiazol-3-ylmethyl)-phenyl]-carbaminsäure-ethylester (”A14”)

Reaction of 3- (3-aminobenzyl) -5-chloro-3H-benzothiazol-2-one with ethyl formate gives [3- (5-chloro-2-oxo-benzothiazol-3-ylmethyl) -phenyl] - Carbamic acid ethyl ester ("A14")

Analog den oben genannten Vorschriften werden nachstehende Verbindungen erhalten ”A15”:

ESI: 550 (M+H); ”A16”:

ESI: 561 (M+H).Analogous to the above rules, the following compounds are obtained "A15":

ESI: 550 (M + H); "A16":

ESI: 561 (M + H).

Pharmakologische DatenPharmacological data

Met kinase inhibition (enzyme assay)

Tabelle 1 Verbindung Nr. IC₅₀ ”A1” A ”A2” A ”A3” A ”A3a” A ”A4” A ”A5” A ”A6” A ”A7” A ”A8” A ”A9” A ”A10” A ”A11” A ”A12” A ”A13” A ”A14” A IC₅₀: 10 nM – 1 μM = A
1 μM – 10 μM = B
> 10 μM = C Table 1 Connection no. IC ₅₀ "A1" A "A2" A "A3" A "A3a" A "A4" A "A5" A "A6" A "A7" A "A8" A "A9" A "A10" A "A11" A "A12" A "A13" A "A14" A IC ₅₀ : 10 nM - 1 μM = A
1 μM - 10 μM = B
> 10 μM = C

Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:The The following examples refer to drugs:

Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A Solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g Disodium hydrogen phosphate is dissolved in 3 liters of double-distilled water adjusted to pH 6.5 with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars under sterile Conditions lyophilized and sealed sterile. Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.

Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.you melts a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pour into molds and lets cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.

Beispiel C: LösungExample C: Solution

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄·2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄·12 H₂O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution of 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH ₂ PO ₄ · 2 H ₂ O, 28.48 g Na ₂ HPO ₄ · 12 H ₂ O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double-one prepares distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.

Beispiel D: SalbeExample D: Ointment

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.you mixes 500 mg of an active ingredient of the formula I with 99.5 g Vaseline under aseptic conditions.

Beispiel E: TablettenExample E: Tablets

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.One Mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual Pressed into tablets, so that each Tablet contains 10 mg of active ingredient.

Beispiel F: DrageesExample F: dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogous Example E tablets are pressed, which subsequently in the usual way with a coating of sucrose, Potato starch, talc, tragacanth and dye coated become.

Beispiel G: KapselnExample G: Capsules

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I are in the usual way in hard gelatin capsules filled so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient contains.

Beispiel H: AmpullenExample H: Ampoules

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.A Solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l in duplicate distilled water is filtered sterile, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.This list The documents listed by the applicant have been automated generated and is solely for better information recorded by the reader. The list is not part of the German Patent or utility model application. The DPMA takes over no liability for any errors or omissions.

Zitierte PatentliteraturCited patent literature

WO 03/037349 [0022]
WO 03/079973 A2 [0022]
- EP 1411046 A1 [0023]
WO 02/096361 A2 [0024]
- WO 2007/019933 [0025]
WO 2006/010668 [0026]
WO 2006/010285 [0027]
WO 2006/010286 [0028]
WO 2005/004607 [0029]
WO 2005/030140 [0029]
WO 2006/014325 [0029]
WO 2006/021881 [0029, 0029]
WO 97/22596 [0121]
WO 97/30035 [0121]
WO 97/32856 [0121]
WO 98/13354 [0121]
WO 99/02166 [0121]
WO 00/40529 [0121]
WO 00/41669 [0121]
WO 01/92224 [0121]
WO 02/04434 [0121]
WO 02/08213 [0121]

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

- Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279 [0004]
- S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, No. 31, pages 5387-5393 (2004) [0005]
- JG Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63 (21), 7345-55 [0006]
H. Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004) [0007]
Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93 [0017]
White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072 [0017]
Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105 [0017]
Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338 [0018]
Campos-González, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535 [0018]
Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19 [0019]
Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214 [0019]
Ross et al., 2002, Biochem. J. [0020]
- Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) [0034]
- standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart [0058]
Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986) [0088]
Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197 [0124]
Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121 [0124]
Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441 [0124]
- Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237-248 [0124]
Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427 [0124]
Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549 [0124]
- Met, active, upstate, catalog no. 14-526 [0125]
Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19 [0126]
Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214 [0126]
Ross et al., 2002, Biochem. J. [0127]
CB Dousson et al., Synthesis 2005, 1817 [0136]

Claims

Compounds of the formula I

wherein E, E ', E ", E"' each independently of one another are C or N, R ¹ , R ^{2 are} each independently H or A, R ¹ and R ² together also (CH ₂ ) _p , in which 1 or 2 CH ₂ group (s) can be replaced by 0 and / or NH, R ³ H, Ar, (CH ₂ ) _n CONH ₂ , (CH ₂ ) _n CONHA, (CH ₂ ) _n CONAA ', A, COA, OH, OA, CONH (CH ₂ ) _m NH ₂ , CONH (CH ₂ ) _m NHA, CONH (CH ₂ ) _m NAA ', CO (CH ₂ ) _m NH ₂ , CO (CH ₂ ) _m NHA, CO (CH ₂ ) _m NAA ', CO (CH ₂ ) _m Het, CH (OH) A, CN, (CH ₂ ) _n Het, Hal, CONH (CH ₂ ) _m NA-CODA, SO ₂ A, NH (CH ₂ ) _m NH ₂ , NH (CH ₂ ) _m NHA, NH (CH ₂ ) _m NAA ', (CH ₂ ) _n COOH, (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _m NH ₂ , O (CH ₂ ) _m NHA, O (CH ₂ ) _m NAA ', OHet, N = CH-NAA', N = CH-NHA, N = CH-NH ₂ , O (CH ₂ ) m Het, N (R ⁶ ) ₂ , NR ⁶ COA , NR ⁶ SO ₂ A, SO ₂ N (R ⁶ ) ₂ , [C (R ⁶ ) ₂ ] _n N (R ⁶ ) ₂ , S [C (R ⁶ ) ₂ ] _p N (R ⁶ ) ₂ , S [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Het, -NR ⁶ [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Het, NHCON (R ⁶ ) ₂ , NHCONH [C (R ⁶ ) ₂ ] _p N (R ⁶ ) ₂ , NHCONH [C (R ⁶⁾ _2] _n Het, NHCO [C (R ⁶⁾ _2] _p N (R ⁶⁾ _2, NHCO [C (R ⁶⁾ _2] _n Het, CONR ⁶ [C (R ⁶⁾ _2] _n Het, COHet, O [C (R ⁶ ) ₂ ] _p NR ⁶ COZ, O [C (R ⁶ ) ₂ ] _p NR ² COHet ¹ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Cyc [C (R ⁶ ) ₂ ] _n N (R ⁶ ) ₂ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Cyc [C (R ⁶ ) ₂ ] _n OR ⁶ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Cyc [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Het ¹ ,

O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n CR ⁶ (NR ⁶ ) ₂ COOR ⁶ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n NR ⁶ CO [C (R ⁶ ) ₂ ] _n NR ⁶ COA, O [C ( R ⁶ ) ₂ ] _p NR ⁶ COOA, O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n CO-NR ⁶ -A, O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n CO-NR ⁶ - [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Het ¹ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n CONH ₂ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n CONHA, O [C (R ⁶ ) ₂ ] _n CONA ₂ , O [C (R ⁶ ) 2 ] _n CO-NR ⁶ - [C (R ² ) ₂ ] _n N (R ⁶ ) ₂ or OCOA, Z CR ⁶ (NR ⁶ ) ₂ CR ⁶ (OR ⁶ ) A, R ³ ^' H or Hal, R ⁴ Het ¹ , NHCOOR ⁵ , NHCONHR ⁵ , NHCOCONHR ⁵ , NO ₂ or NHCOA, R ^{4 '} H or Hal, R ⁴ and R ^4' together also NHCONH, R ⁵ A, (CH ₂ ) _m NH ₂ , (CH ₂ ) _m NHA, (CH ₂ ) _m NAA 'or (CH ₂ ) _m Het, Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OH, OA, N (R ⁶ ) ₂ , SR ⁶ , NO ₂ , CN, COOR ⁶ , CON (R ⁶ ) ₂ , NR ⁶ COA, NR ⁶ SO ₂ A, SO ₂ N (R ⁶ ) ₂ , S (O) _m A, CO-Het ¹ , [C (R ⁶ ) ₂ ] _n N (R ⁶ ) ₂ , [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Het ¹ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] _p N (R ⁶ ) ₂ , O [C (R ⁶ ) ₂ ] Het ¹ , NHCOOA, NHCON (R ⁶ ) ₂ , NHCOO [C (R ⁶ ) ₂ ] _p N (R ⁶ ) ₂ , NHCOO [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Het ¹ , NHCONH [C (R ⁶ ) ₂ ] _p N (R ³ ) ₂ , NHCONH [C (R ⁶ ) ₂ ] _n Het ¹ , OCO NH [C ^(R6) _2] _p N (R ⁶⁾ ₂ and / or OCONH [C (R ⁶⁾ _2] _n Het ¹ is substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, Het denotes a mono- or bicyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR ⁶ , N (R ⁶ ) ₂ , NO ₂ , CN, COOR ⁶ , CON (R ⁶ ) ₂ , NR ³ COA, NR ⁶ SO ₂ A, SO ₂ N (R ⁶ ) ₂ , S (O) _m A, NHCOOA, NHCON (R ⁶ ) ₂ , CHO, COA, = S, = NH, = NA and / or = O (carbonyl oxygen), Het ^{1 is} a mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, each independently of one another, may be substituted by R ³ , R ^{6 is} H or A, A, A 'are each independently of one another unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, wherein 1-7 H atoms may be replaced by F, Cl and / or Br, and / or wherein one or two CH ₂ groups O, S, SO, SO ₂ and / or CH = CH groups may be replaced, or cyclic alkyl having 3-7 C atoms, Cyc cycloalkylene having 3-7 C atoms, Hal F, Cl, Br or I, m is 1, 2, 3 or 4, n is 0, 1, 2, 3 or 4, p is 1, 2, 3, 4 or 5, q is 1, 2, 3, 4 or 5, and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.

Compounds according to claim 1, wherein A, A 'respectively independently of one another unbranched or branched alkyl with 1-10 C atoms, wherein 1-7 replaces H atoms with F and / or Cl be can, means as well as their pharmaceutical usable salts, tautomers and stereoisomers, including their mixtures in all proportions.

Compounds according to one or more of claims 1-2, wherein Het is a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or one or two times by A and / or COOR ⁶ , as well as their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.

Compounds according to one or more of claims 1-3, wherein Het is piperidinyl, pyrrolidin-yl, morpholin-4-yl, piperazin-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thienyl, furanyl or pyridyl, where the radicals may also be monosubstituted or disubstituted by A and / or COOR ⁶ , as well as their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Compounds according to one or more of the claims 1-4, in which E, E ', E ", E"' C, such as their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including their mixtures in all proportions.

Compounds according to one or more of claims 1-5, wherein R ¹ , R ² signify H, and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Compounds according to one or more of claims 1-6, wherein R ³ signifies A, COA, (CH ₂ ) _n Het, Hal, O (CH ₂ ) _m NAA 'or O (CH ₂ ) _m Het, as well as their pharmaceutically acceptable salts , Tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.

Compounds according to one or more of claims 1-7, wherein R ^{3 'is} H, and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Compounds according to one or more of claims 1-8, wherein R ^{4 is} Het ¹ , NHCOOR ⁵ or NO ₂ , as well as their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Compounds according to one or more of claims 1-9, wherein R ^{4 'is} H, and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Compounds according to one or more of claims 1-10, wherein R ^{5 is} (CH ₂ ) _m Het, and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Compounds according to one or more of claims 1-11, wherein R ^{6 is} H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl, and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Compounds according to one or more of claims 1-12, wherein Het ^{1 is} 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5 Isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, 1,2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1,2, 4-triazole-1, 3 or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4 or 5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 or 5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1,2,3-thiadiazole-4 or -5- yl, 3- or 4-pyridazinyl or pyrazinyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by A, O (CH ₂ ) _m NH ₂ , O (CH ₂ ) _m NHA, O (CH ₂ ) _m NAA ', Het, OHet , N = CH-NAA ', N = CH-NHA, N = CH-NH ₂ and / or O (CH ₂ ) _m Het, as well as their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all conditions.

Compounds according to one or more of claims 1-13, wherein E, E ', E ", E"' C, R ¹ , R ² H, R ³ A, COA, (CH ₂ ) _n Het, Hal, O (CH ₂ ) _m NAA 'or O (CH ₂ ) _m Het, R ^3' H, R ⁴ Het ¹ , NHCOOR ⁵ or NO ₂ , R ^{4 '} H, R ⁵ (CH ₂ ) _m Het, Ar, phenyl which is mono- or trisubstituted by Hal and / or CN, het piperidinyl, pyrrolidin-yl, morpholin-4-yl, piperazin-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thienyl, Furanyl or pyridyl, where the radicals can also be mono- or disubstituted by A and / or COOR ⁶ , Het ¹ 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1 -, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, 1,2,3-triazole-1, -4 - or -5-yl, 1,2,4-triazole-1, -3 or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1 , 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1,2,3-thiadiazol-4 or -5-yl, 3 or 4 Pyridazinyl or pyrazinyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by A, O (CH ₂ ) _m NH ₂ , O (CH ₂ ) _m NHA, O (CH ₂ ) _m NAA ', Het, OHet, N = CH-NAA ', N = CH-NHA, N = CH-NH ₂ and / or O (CH ₂ ) _m Het, R ^{6 is} H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl, A, A' each independently of one another unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F and / or Cl, Hal F, Cl, Br or I, m is 1, 2, 3 or 4, and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Compounds according to claim 1, selected from the group

and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Process for the preparation of compounds of the formula I according to Claims 1-15 and their pharmaceutically usable salts, tautomers and stereoisomers, characterized in that a) a compound of the formula II

wherein E, E ', E'',E''', R ³ and R ^{3 'have} the meanings given in claim 1, with a compound of formula III

wherein R ¹ , R ² , R ⁴ and R ^{4 'have} the meanings given in claim 1 and L is Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group, reacting, and / or a base or acid of the formula I converts to one of their salts.

Medicament containing at least one compound of the formula I according to claims 1-15 and / or their pharmaceutically usable salts, tautomers and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and optionally Carrier and / or auxiliaries.

Use of compounds according to claims 1-15 such as their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, to Manufacture of a medicament for the treatment of diseases, which inhibit, regulate and / or modulate signal transduction of kinases plays a role.

Use according to claim 18 of compounds according to claim 1-8, as well as their pharmaceutically acceptable salts and Stereoisomers, including mixtures thereof in all Conditions for the preparation of a medicament for Treatment of diseases caused by inhibition of tyrosine kinases influenced by the compounds according to claims 1-15 become.

Use according to claim 18, for the preparation of a Drug used to treat diseases caused by inhibition of Met kinase by the compounds according to claims 1-15 to be influenced.

Use according to claim 19 or 20, wherein the treating the disease is a solid tumor.

Use according to claim 21, wherein the solid tumor from the group of tumors of the squamous epithelium, the bladder, the stomach, of the kidneys, of the head and neck, of the esophagus, of the cervix, of the thyroid, intestine, liver, brain, the Prostate, genitourinary tract, lymphatic system, stomach, of the larynx and / or lungs.

Use according to claim 21, wherein the solid tumor from the group monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, Glioblastomas and breast carcinoma.

Use according to claim 21, wherein the solid tumor from the group of lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, Pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and Breast carcinoma is derived.

Use according to claim 19 or 20, wherein the treating disease is a tumor of the blood and immune system.

Use according to claim 25 wherein the tumor is the group of acute myelotic leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.

Medicaments containing at least one compound of the formula I according to one or more of the claims 1 to 15, and / or their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all Conditions, and at least one other drug.

Kit consisting of separate packages of (a) an effective amount of a compound of formula I according to one or more of claims 1 to 15, and / or their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and (b) an effective amount of another drug active ingredient.