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DE102008062689A1 - Modifikation I der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure - Google Patents

Modifikation I der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure Download PDF

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DE102008062689A1
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DE
Germany
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modification
compound
ethyl
carboxybutyl
phenylethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE102008062689A
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English (en)
Inventor
Alfons Dr. Grunenberg
Franz-Josef Dr. Mais
Katharina Dr. Tenbieg
Birgit Keil
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Publication date
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Priority to CA2746870A priority patent/CA2746870A1/en
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Formen der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl] amino}methyl)benzoesäure, insbesondere die Modifikation I, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Formen der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure, insbesondere die Modifikation I, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
  • 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure wird in WO 01/019780 beschrieben und entspricht der Verbindung der Formel (I):
    Figure 00010001
  • Die Herstellung und Verwendung der Verbindung der Formel (I) zur Behandlung von beispielsweise Herz-Kreislauferkrankungen ist bereits aus der WO 01/019780 bekannt. Auf die dort beschriebene Weise wird die Verbindung der Formel (I) in Form einer Kristallmodifikation erhalten, die im Folgenden als Modifikation IV bezeichnet wird. Modifikation IV hat einen Schmelzpunkt von 129°C und ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum, NIR-Spektrum und 13C-Festkörper-NMR-Spektrum (Tab. 1–7, 1–7).
  • Es wurde mm gefunden, dass Modifikation IV metastabil und deshalb nicht für die Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, wie beispielsweise festen und halbfesten Zubereitungen, geeignet ist.
  • Überraschenderweise wurden vier weitere polymorphe Formen und die amorphe Form gefunden. Die polymorphen Formen haben im Vergleich zur aus WO 01/019780 bekannten Modifikation IV deutlich unterschiedliche Schmelzpunkte von 170°C (Modifikation I), 142°C (Modifikation II), 135°C (Modifikation III) und 99°C (Modifikation V) und besitzen jeweils ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum, NIR-Spektrum und 13C Festkörper-NMR-Spektrum (Tab. 1–7, 1–7). 8 zeigt zusätzlich die Kristallstruktur der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I.
  • Des weiteren wurden überraschenderweise zwei polymorphe Monohydrate A und B, ein Semihydrat, ein Methanol-Solvat und ein Methanol-Wasser-Solvat der Verbindung der Formel (I) gefunden. Die Monohydrate enthalten jeweils ein Molekül Wasser, das Semihydrat enthält ½ Molekül Wasser und das Methanol-Solvat enthält 1 Molekül Methanol pro Verbindung der Formel (I). Das Methanol-Wasser-Solvat ist eine Mischform des isomorphen Semi-Hydrats und des Methanol-Solvats. Die zwei polymorphen Monohydrate A und B, das Semihydrat, das Methanol-Solvat und das Methanol-Wasser-Solvat der Verbindung der Formel (I) besitzen jeweils ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum, NIR-Spektrum und 13C Festkörper-NMR-Spektrum (Tab. 1–7). Vom Semi-Hydrat und dem Methanol-Solvat wurde eine Kristallstrukturaufklärung durchgeführt (Tab. 8).
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I.
  • Überraschenderweise ist die Modifikation I der Verbindung der Formel (I) thermodynamisch stabil und auch nach Verarbeitung über Suspensionen lagerstabil. Durch den erfindungsgemäßen Einsatz der Verbindung der Formel (I) in der stabilen Modifikation I wird sichergestellt, dass eine unerwünschte Umwandlung in eine andere Modifikation und eine damit einhergehende Veränderung der Eigenschaften der Verbindung der Formel (I) wie beispielsweise Löslichkeit oder Bioverfügbarkeit vermieden werden. Dies erhöht die Sicherheit und Qualität von Zubereitungen enthaltend die Verbindung der Formel (I) und das Risiko für den Patienten wird verringert.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I wird in pharmazeutischen Formulierungen in hoher Reinheit eingesetzt. Aus Stabilitätsgründen enthält eine pharmazeutische Formulierung hauptsächlich die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I und keine größeren Anteile einer anderen Form der Verbindung der Formel (I). Bevorzugt enthält das Arzneimittel mehr als 90 Gewichtsprozente, besonders bevorzugt mehr als 95 Gewichtsprozente der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I).
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen.
  • Die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I führt zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt.
  • Sie kann daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, fibrotischen Erkrankungen wie Leberfibrose oder Lungenfibrose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz sowie zur Behandlung von Glaucoma eingesetzt werden.
  • Sie kann auch zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem eingesetzt werden, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere ist sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignet sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
  • Weiterhin eignet sie sich auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellt somit ein wirkungsvolles Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
  • Auch eignet sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso kann sie zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
  • Zudem besitzt sie antiinflammatorische Wirkung und kann daher als entzündungshemmendes Mittel eingesetzt werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I.
  • Die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I kann auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch, vaginal oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege kann die erfindungsgemäße Verbindung in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Suspensionen oder Aerosole.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektion- und Infusionszubereitungen in Form von Suspensionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulver.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Pasten, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen wie beispielsweise Binder, Füllstoffe, etc. enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgemäße Verbindung in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erreichung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den Wirkstoff in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, vorzugsweise 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, indem man die Verbindung der Formel (I) beispielsweise in der Modifikation IV in einem inerten Lösungsmittel suspendiert und bis zum Erreichen des gewünschten Umwandlungsgrads, besonders bevorzugt bis zur quantitativen Umwandlung in die Modifikation I bei einer Temperatur von 10°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt bei 15°C bis 35°C, besonders bevorzugt bei 20 bis 30°C rührt oder schüttelt. Die erhaltenen Kristalle der Modifikation I werden abgetrennt und zur Entfernung des vorhandenen Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
  • Ebenfalls kann die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I hergestellt werden, indem beispielsweise die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation IV in einem inerten Lösungsmittel löst und bei Raumtemperatur stehen lässt, bis das Lösungsmittel abgedampft ist.
  • Bevorzugt erfolgt die Herstellung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, indem man die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation IV in Ethanol löst und die Lösung bei Raumtemperatur stehen lässt, bis die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I auskristallisiert ist.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, sec-Butanol, iso-Butanol, 1-Pentanol oder Ketone wie Aceton, oder Alkane wie n-Pentan, Cyclopentan, n-Hexan, Cyclohexan, oder Tetrahydrofuran, Acetonitril, Toluol, Ethylacetat, 1,4-Dioxan oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Bevorzugt sind Acetonitril, Isopropanol, Ethanol oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
  • Generell werden die Herstellungsprozesse unter Atmosphärendruck ausgeführt. Jedoch ist es auch möglich bei einem erhöhtem oder erniedrigtem Druck, beispielsweise von 0.5 bis 5 bar, zu arbeiten.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • Ausführungsbeispiele:
  • Die DSC- und TGA-Thermogramme wurden unter Verwendung eines Differential Scanning Calorimeters DSC 7 bzw. Pyris-1 und eines Thermogravimetric Analyser TGA 7 der Fa. Perkin-Elmer erhalten. Die Röntgendiffraktogramme wurden in einem Stoe-Transmissionsdiffraktometer registriert. Die IR-, FIR-, NIR- und Raman-Spektren wurden mit Fourier-IR-Spektrometern IFS 66v (IR, FIR), IFS 28/N (NIR) und RFS 100 (Raman) der Fa. Broker aufgenommen. Die 13C-Festkörper-NMR-Spektren wurden mit einem Broker DRX 400 registriert.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation I
  • Beispiel 1.1
  • Ca. 100 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 1 ml Ethylacetat suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation I.
  • Beispiel 1.2
  • Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 5 ml Acetonitril suspendiert und bei 50°C am Rückfluss gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation I.
  • Beispiel 1.3
  • Ca. 400 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 200 ml Ethanol heiß gelöst und filtriert.
  • Ein Viertel der Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Der Rückstand wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation I.
  • Beispiel 1.4
  • Ca. 0,3 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 5 ml Isopropanol suspendiert und bei 80°C am Rückfluss gerührt. Nach 4 Tagen wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Modifikation I.
  • Beispiel 2
  • Herstellung des Monohydrats A der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure
  • Beispiel 2.1
  • Ca. 1 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 40 ml Ethanol:Wasser (1:1) suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Monohydrat A.
  • Beispiel 2.2
  • Ca. 80 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 1 ml Tetrahydrofuran:Wasser (1:3) suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Monohydrat A.
  • Beispiel 2.3
  • Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 5 ml Ethanol:Wasser (1:1) suspendiert und bei 50°C am Rückfluss gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Monohydrat A.
  • Beispiel 2.4
  • Ca. 80 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 1,5 ml Isopropanol:Wasser (2:1) suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Monohydrat A.
  • Beispiel 2.5
  • Ca. 0,3 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 5 ml Ethanol:Wasser (1:1) suspendiert und bei 80°C am Rückfluss gerührt. Nach 4 Tagen wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Monohydrat A.
  • Beispiel 3
  • Herstellung des Monohydrats B der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure
  • Beispiel 3.1
  • Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 200 ml Aceton heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Der Rückstand wird röntgendiffraktometrisch untersuch und entspricht der Titelverbindung als Monohydrat B.
  • Beispiel 3.2
  • Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 200 ml Isopropanol heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird mit Wasser versetzt, bis der Wirkstoff ausfällt. Der gefällte Wirkstoff wird isoliert und bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Monohydrat B.
  • Beispiel 3.3
  • Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 200 ml Aceton heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird bei 5 bis 8°C stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Der Rückstand wird thermoanalytisch untersuch und entspricht der Titelverbindung als Monohydrat B.
  • Beispiel 3.4
  • Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 200 ml Acetonitril heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird mit Wasser versetzt, bis der Wirkstoff ausfällt. Der gefällte Wirkstoff wird isoliert und bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Monohydrat B.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation II
  • Beispiel 4.1
  • Ca. 100 mg Monohydrat A der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure werden 10 min bei 70°C im Trockenschrank getempert. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation II.
  • Beispiel 4.2
  • Ca. 100 mg Monohydrat A der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure werden 5 min bei 100°C im Trockenschrank getempert. Der Wirkstoff wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation 11.
  • Beispiel 4.3
  • Ca. 100 mg Monohydrat A der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure werden 2 Tage über Phosphorpentoxid bei Raumtemperatur gelagert. Der Wirkstoff wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation II.
  • Beispiel 5
  • Herstellung des Semihydrats der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure
  • Beispiel 5.1
  • Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation II werden in ca. 200 ml Methanol heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird bei ca. –20°C stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Vom Rückstand wird eine Kristallstrukturaufklärung durchgeführt. Er entspricht der Titelverbindung als Semihydrat.
  • Beispiel 6
  • Herstellung des Methanol-Solvats der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure
  • Beispiel 6.1
  • 4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 1,5 1 Methanol heiß gelöst und filtriert. Die Lösungen werden gefünftelt, bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist und zu einer Probe vereinigt. Vom Rückstand wird eine Kristallstrukturaufklärung durchgeführt. Er entspricht der Titelverbindung als Methanol-Solvat.
  • Beispiel 7
  • Herstellung des Methanol-Wasser-Solvats der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure
  • Beispiel 7.1
  • Ca. 0,6 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 500 ml Methanol heiß gelöst und filtriert. Die Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Der Rückstand wird röntgendiffraktometrisch untersuch und entspricht der Titelverbindung als Methanol-Wasser-Solvat.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation III
  • Beispiel 8.1
  • 2–3 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden im DSC-Kalorimeter aufgeheizt. Aus der Schmelze der Modifikation IV kristallisiert beim weiteren Aufheizen die Modifikation III.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation V
  • Beispiel 9.1
  • Ca. 100 mg des Methanol-Wasser-Solvat der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)-benzoesäure werden 3 h bei 70°C im Trockenschrank getempert. Der Wirkstoff wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation V.
  • Beispiel 9.2
  • Ca. 70 mg des Methanol-Wasser-Solvat der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)-benzoesäure werden 2 Tage über Phosphorpentoxid bei Raumtemperatur gelagert. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation V.
  • Beispiel 10
  • Herstellung der amorphen Form von 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure
  • Beispiel 10.1
  • Ca. 80 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden auf der Kofler-Heizbank durchgeschmolzen und schnell auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in amorpher Form.
  • Beispiel 10.2
  • Ca. 100 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden 10 min bei 180°C im Trockenschrank durchgeschmolzen und schnell auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in amorpher Form. Tab. 1: Differential Scanning Calorimetry und Thermogravimetrie
    Schmelzpunkt [°C] Masseverlust [Gewichts-%]
    Modifikation I 170 ≤ 0,2
    Modifikation II 142 ≤ 0,3
    Modifikation III 135 -
    Modifikation IV 129 ≤ 1
    Modifikation V 99 ≤ 2
    Amorphe Form 51–61 (Glasumwandlung) ≤ 1
    Monohydrat A - 3,1
    Monohydrat B - 3,1
    Methanol-Wasser Solvat - 1,6–5,4 abhängig von der Zusammensetzung
    Tab. 2: Röntgendiffraktometrie
    Modifikation I Modifikation II Modifikation IV Modifikation V Monohydrat A Monohydrat B Methanol-Wasser Solvat
    4,9 4,8 4,8 7,3 5,1 5,0 6,7
    9,6 10,0 5,0 9,4 9,1 9,5 7,2
    10,2 11,9 9,1 11,9 10,1 10,7 9,3
    10,5 14,4 10,7 13,1 11,0 15,2 12,1
    11,4 17,6 11,5 13,6 12,8 16,2 12,9
    12,1 18,3 14,4 14,7 13,2 17,6 13,4
    12,7 19,3 16,1 16,5 14,5 17,8 16,2
    14,7 21,8 17,6 16,8 15,4 19,8 16,5
    15,3 22,9 18,3 17,8 16,0 20,4 17,5
    15,4 23,4 19,2 19,3 16,7 21,7 17,8
    15,8 24,2 19,7 20,2 17,6 19,1
    16,2 25,7 20,4 20,5 18,4 20,5
    16,6 28,1 21,7 20,9 18,8 20,8
    17,5 23,3 21,2 19,3 21,2
    18,8 24,0 22,4 19,9 22,0
    19,1 23,1 20,6 22,8
    19,3 24,3 21,8 23,4
    19,6 24,9 22,4 24,0
    20,2 25,9 23,1 24,4
    20,4 28,3 24,0 25,6
    21,1 29,1 25,9 27,8
    21,5 30,1 27,3 29,5
    22,2 30,9 29,7 30,3
    22,3 34,8
    22,7
    22,9
    23,6
    24,3
    24,7
    25,6
    25,9
    26,5
    27,5
    28,1
    28,8
    29,4
    30,5
    31,1
    31,8
    32,4
    32,8
    34,2
    34,8
    36,8
    Tab. 3: IR-Spektroskopie
    Modifikation I Modifikation II Modifikation IV Modifikation V amorphe Form Monohydrat A Monohydrat B Methanol-Wasser Solvat
    3437 3431 3424 3421 3408 3396 3397 3420
    3061 3058 3059 3060 3058 3058 3059 3060
    3028 3026 3026 3027 3025 3026 3027 3028
    3004 3000 3003 2941 2928 2941 2940 2941
    2961 2983 2961 2928 2859 2863 2861 2926
    2929 2962 2940 2875 1710 2663 2660 2872
    2908 2940 2860 2727 1601 2606 2604 1714
    2857 2860 2719 1711 1590 1704 2529 1611
    2451 2719 2686 1600 1554 1602 1706 1601
    1699 2684 2639 1565 1516 1589 1602 1565
    1614 2638 2608 1517 1494 1561 1590 1517
    1601 2607 1703 1490 1454 1518 1558 1491
    1588 1700 1602 1466 1417 1495 1517 1466
    1542 1602 1589 1454 1380 1478 1495 1455
    1516 1590 1572 1383 1314 1467 1478 1417
    1492 1572 1518 1339 1241 1454 1467 1372
    1467 1518 1495 1302 1180 1419 1454 1335
    1453 1495 1474 1289 1122 1380 1419 1314
    1432 1474 1454 1239 1074 1339 1378 1303
    1418 1455 1419 1182 1050 1323 1339 1289
    1381 1419 1379 1163 1030 1297 1319 1283
    1330 1380 1324 1124 1017 1284 1297 1239
    1241 1359 1286 1105 947 1240 1284 1199
    1217 1325 1242 1081 872 1217 1242 1183
    1188 1300 1182 1046 848 1191 1218 1124
    1174 1286 1123 1032 809 1182 1191 1106
    1155 1243 1103 1007 752 1122 1181 1079
    1135 1216 1091 950 699 1104 1122 1047
    1120 1195 1062 872 652 1066 1104 1030
    1109 1183 1046 855 637 1047 1066 1021
    1098 1161 1018 848 613 1032 1047 1007
    1051 1124 975 827 574 1013 1032 948
    1012 1102 949 817 516 976 1017 873
    976 1091 920 793 949 976 849
    948 1061 882 768 940 930 827
    915 1045 873 759 931 875 811
    896 1029 860 737 883 861 795
    885 1019 839 726 876 845 781
    872 974 802 703 861 802 760
    842 946 770 660 846 777 703
    809 919 752 636 803 771 659
    789 883 724 630 778 751 637
    767 872 698 608 771 700 609
    755 861 650 577 751 650 578
    745 839 634 554 730 615 553
    716 799 585 536 708 585 527
    702 771 552 516 701 541
    651 754 515 651 518
    636 723 615
    615 697 585
    584 649 543
    527 635 514
    618
    586
    553
    515
    Tab. 4: Raman-Spektroskopie
    Modifikation I Modifikation II Modifikation IV Modifikation V amorphe Form Monohydrat A Monohydrat B Methanol-Wasser Solvat
    3074 3062 3064 3061 3062 3061 3062 3060
    3053 3052 3003 3015 3013 3008 3007 3015
    3037 3000 2981 2974 2925 2978 2978 2938
    3010 2981 2913 2942 1708 2924 2926 2875
    2977 2942 2884 2916 1614 2879 2879 2834
    2961 2915 2861 2876 1584 1611 1612 2725
    2946 2886 1612 1713 1443 1588 1583 1713
    2930 2861 1584 1612 1382 1582 1467 1613
    2904 1611 1508 1584 1345 1510 1450 1602
    2880 1584 1465 1509 1241 1474 1439 1583
    2858 1497 1446 1490 1205 1449 1387 1467
    1616 1466 1422 1467 1183 1439 1355 1445
    1602 1454 1379 1447 1162 1388 1316 1373
    1506 1444 1316 1430 1139 1356 1242 1334
    1467 1421 1286 1419 1052 1336 1216 1285
    1446 1382 1243 1383 1032 1316 1205 1240
    1435 1359 1216 1318 1003 1287 1184 1211
    1373 1316 1205 1239 862 1237 1161 1183
    1355 1288 1182 1216 851 1216 1135 1161
    1240 1239 1160 1183 765 1207 1093 1132
    1213 1205 1131 1164 730 1184 1051 1082
    1205 1184 1093 1137 642 1161 1033 1048
    1182 1163 1062 1108 622 1135 1002 1031
    1165 1131 1047 1084 108 1094 916 1003
    1135 1112 1032 1062 1050 861 946
    1119 1094 1002 1048 1033 849 873
    1085 1074 952 1031 1015 819 850
    1053 1062 910 1003 1002 800 795
    1034 1046 862 951 933 771 752
    1014 1031 846 936 912 727 736
    1003 1002 804 876 877 642 641
    979 990 771 849 862 636 621
    950 954 727 828 849 621 512
    914 913 643 812 818 515 468
    871 863 637 792 800 463 293
    858 847 622 754 771 396 251
    844 803 615 737 760 350 216
    829 773 515 706 726 310 98
    796 759 465 642 643 228 30
    768 727 342 638 636 108
    752 644 296 621 619 85
    723 638 217 578 516 29
    641 621 109 512 458 21
    621 615 86 473 388
    601 515 29 407 337
    551 465 369 309
    512 409 342 227
    489 344 301 201
    459 317 251 101
    406 295 219 29
    340 219 103
    286 111 86
    252 29 29
    197
    121
    92
    29
    23
    Tab. 5: FIR-Spektroskopie
    Modifikation I Modifikation II Modifikation IV Modifikation V Monohydrat A Monohydrat B Methanol-Wasser Solvat
    485 492 495 466 497 464 482
    458 473 486 457 491 446 465
    405 467 475 435 484 321 431
    324 457 466 409 464 277 409
    289 413 450 371 446 370
    260 364 414 364 370 351
    236 317 363 321 320 320
    201 285 320 300 277 297
    161 217 278 250 248
    120 179 218 233 229
    96 160 199 220
    179 167
    118 128
    110
    102
    98
    Tab. 6: NIR-Spektroskopie
    Modifikation I Modifikation II Modifikation IV Modifikation V amorphe Form Monohydrat A Monohydrat B Methanol-Wasser Solvat
    8767 8753 8759 8748 8750 8763 8756 8757
    8371 8382 8391 8347 8358 8345 8347 8338
    7101 7137 7133 7124 7091 7243 5974 7141
    5974 5954 5957 5936 5956 6444 5710 5943
    5724 5727 5740 5824 5697 5974 5031 5824
    5669 5684 4665 5740 5243 5678 4666 5677
    4669 4662 4616 5678 4668 5032 4614 5266
    4613 4618 4572 5255 4613 4664 4571 4669
    4576 4569 4442 4668 4570 4615 4377 4614
    4439 4442 4350 4613 4363 4568 4351 4559
    4343 4354 4288 4560 4259 4439 4311 4379
    4279 4320 4064 4378 4197 4378 4255 4301
    4197 4286 4299 4057 4354 4193 4248
    4053 4200 4249 4311 4150 4197
    4066 4129 4252 4062 4054
    4072 4193
    4054 4064
    Tab. 7: 13C-Festkörper-NMR-Spektroskopie
    Modifikation I Modifikation II Modifikation IV Modifikation V amorphe Form Monohydrat A Monohydrat B Methanol-Wasser Solvat
    176 179 172 167 157 172 172 188
    174 171 165 150 142 167 166 169
    158 158 151 139 129 151 150 165
    142 143 136 133 121 138 136 150
    140 137 129 124 111 136 133 136
    138 135 125 119 70 133 130 133
    132 134 121 117 53 130 126 127
    131 132 114 105 36 126 122 126
    130 129 103 65 23 125 120 124
    129 128 62 51 123 118 120
    127 127 49 46 119 114 117
    121 125 44 40 115 104 115
    110 123 36 29 105 64 103
    71 110 28 17 64 50 64
    57 69 15 50 47 49
    51 56 47 36 46
    36 54 36 29 41
    27 43 31 16 39
    26 36 29 28
    22 33 16 16
    22
    Tab. 8: Kristallstrukturdaten
    Modifikation I Semihydrat Monomethanol Solvat
    Temperatur [K] 100 100 90
    Kristallsystem triklin orthorhombisch orthorhombisch
    Raumgruppe P1 P212121 P212121
    Moleküle pro Elementarzelle 2 4 4
    Länge der Achse a [A] 8,9765(4) 8,89810(10) 9,1457(9)
    Länge der Achse b [A] 9,5982(10) 13,2961(2) 13,4840(13)
    Länge der Achse c [A] 18,318(2) 26,0435(5) 25,655(2)
    α [°] 95,636(9) 90 90
    β [°] 99,451(10) 90 90
    γ [°] 103,645(10) 90 90
    Berechnete Dichte [g cm–3] 1,255 1,237 1,255
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - WO 01/019780 [0002, 0003, 0005]

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00260001
    in der Modifikation I.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgendiffraktogramm der Verbindung ein Peakmaximum des 2 Theta Winkels bei 9,6 zeigt.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Raman-Spektrum der Verbindung ein Peakmaximum bei 2930 cm–1 zeigt.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Krankheiten.
  5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und keine größeren Anteile einer anderen Form der Verbindung der Formel (I).
  6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in mehr als 90 Gewichtsprozente bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I).
  7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, indem die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation IV in einem inerten Lösungsmittel suspendiert und bis zur quantitativen Umwandlung in die Modifikation I bei einer Temperatur von 10°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels gerührt oder geschüttelt wird.
  8. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen.
  9. Methode zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.
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