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Die
vorliegende Patentanmeldung betrifft neue Pharmazeutika, beispielsweise
auf der Basis neuartig substituierter Chinazoline, Verfahren zu
Ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie, beispielsweise in
der Therapie von Krebserkrankungen.
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Hintergrund und Stand der Technik
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Krebserkrankungen
sind nach wie vor eine häufige Todesursache von Menschen
in den Industrieländern. Allein in Deutschland werden jährlich
ca. 395.000 neue Krebserkrankungen diagnostiziert. Die Heilungsrate
liegt bei 30–60%. Trotz einer Reihe bekannter Medikamente
zur Therapie von Krebs ist festzustellen, dass es eine Reihe von
Tumore gibt, die nicht auf Therapeutika ansprechen. Daneben sind
die bekannten Therapien durch eine Vielzahl von Nebenwirkungen gekennzeichnet.
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Es
besteht daher Bedarf an weiteren Krebstherapeutika.
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Beschreibung der Erfindung
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Es
wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
R
1 und
R
2 unabhängig voneinander, ein
Wasserstoffatom,
eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine
Cyanogruppe,
eine Nitrogruppe
oder
eine gegebenenfalls
1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C
1-C
5-Alkoxy substituierte (C
1-C
10)-Alkylgruppe, die ein oder mehrfach durch
Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl-
oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7
Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen
sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls
auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
eine
gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C1-C5-Alkoxy substituierte
(C
1-C
10)-Alkoxygruppe,,
die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome
oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische
oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische
Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt
sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt
sein kann,
eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen-
oder C1-C5-Alkoxy substituierte (C
1-C
10)-Alkylthiogruppe, die ein oder mehrfach
durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl-
oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7
Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen
sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls
auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
eine
(C
1-C
5)-Perfluoralkyl-gruppe,
die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls
auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
mit
der Maßgabe dass mindestens einer der Reste R
1 oder
R
2 nicht gleich Wasserstoff ist,
R
3 und R
4 unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe,
eine Nitrogruppe, eine CF
3-Gruppe oder eine
C
1-C
4-Alkylgruppe,
die unverzweigt oder verzweigt sein kann, oder
R
5 ein
aliphatisches oder aromatisches 5-7 Ringatome enthaltendes homo-
oder heterocyclisches Ringsystem, welches mit 1 oder 2 weiteren
aliphatischen oder aromatischen 5-7 Ringatome enthaltenden homo-
oder heterocyclischen Ringsystemen kondensiert sein kann,
und
welches
ein oder mehrfach mit einer Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine
Nitrogruppe
oder einer C
1-C
4-Alkylgruppe, oder einer C
1-C
4-Alkoxylgruppe, einer C
2-C
4-Alkenylgruppe einer C
2-C
4-Alkinylgruppe substituiert sein kann, die
verzweigt oder unverzweigt und gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach
ungesättigt sein kann wobei die C
1-C
4-Alkylgruppe, die C
1-C
4-Alkoxylgruppe, die C
2-C
4-Alkenylgruppe oder die C
2-C
4-Alkinylgruppe ihrerseits mit Phenylgruppen
oder halogenierten Phenylgruppen substitiert ist,
L für
-N(R
6)-
-O-
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-
-N(R
6)-C(=O)- oder -C(=O)-N(R
6)-,
-N(R
6)-O- oder -N(R
6)-O-,
-O-N(R
6)-C(=O)- oder -C(=O)-N(R
6)-O-
worin
R
6 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte
C
1-C
4-Alkylgruppe
bedeutet,
steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen
Gegenionen,
überraschenderweise hervorragende Eignung
als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen.
Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/Nebenwirkungsprofil
gekennzeichnet.
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Die
Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass Verbindungen mit -C-O-N-
oder -C-N-O- Gruppen (beispielsweise -C-O-N(H)-C(=O)- oder -C-N(H)-O-C(=O)-)
einerseits kompetitiv mit natürlichen Liganden binden, aber
andererseits nicht verstoffwechselt werden können. Die
inhibitorische Wirkung wird also erheblich erhöht. Diese
Erkenntnis liegt den in diesem Dokument beschriebenen Verbindungen
zugrunde.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
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Bei
den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I handelt es sich um neuartig substituierte lineare Chinazoline.
Die Reste R1 und R2 sind
Ketten, die cyklische Einheiten enthalten können. Die Ketten
in R1 und R2 können
insbesondere endständig N-haltige aliphatische Cyclen,
wie Piperidin oder Morpholin enthalten. Bevorzugt ist einer der
beiden Reste R1 und R2 eine
Methoxygruppe. Die optionalen Reste R3 und
R4 sind bevorzugt Wasserstoff, Fluor oder
CH3 oder CF3-Gruppen.
Der Rest R5 ist bevorzugt ein substituierter
Aromat, beispielsweise eine Phenylgruppe mit Halogensubstituenten,
oder ein substituierter Heteroaromat, beispielsweise eine substituierte
Indolgruppe. Als Substituent dees Aromaten oder Heteroaromaten kommt
auch eine weitere (ihrerseits substituierte) Phenylgruppe in Frage,
die über eine kurze Alkyl- oder Oxyalkylkette verknüpft
ist.
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Der
Linker L steht für eine Ether-, Ester-, Amin-, Amid-, Carbonyl-
oder Hydroxamatgruppe. Bevorzugt steht L für -N(R6)-, -O-, -C(=O)-, -N(R6)-C(=O)-
oder -C(=O)-N(R6)-, -O-N(R6)-C(=O)-
oder -C(=O)-N(R6)-O-.
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Ganz
besonders bevorzugt steht L für -O-N(R6)-C(=O)-
oder -C(=O)-N(R6)-O-.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen können
durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere
vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen
Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner
Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere
und Regioisomere und Tautomere (z. B. Keto-Enol-Tautomere), in denen
die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können,
die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
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Besonders
bevorzugte Reste R1 und R2 sind
nachfolgend und in der 1 abgebildet.
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Besonders
bevorzugte Reste R
5 sind nachfolgend und
in der
2 abgebildet:
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Ganz
besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen
der allgemeinen Formel I sind in den 3–99 abgebildet.
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Am
meisten bevorzugt sind die Verbindungen
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Verwendungen
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Arzneimittel geignet.
Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen.
Dabei kommen sie insbesondere zur Behandlung von hämatologischen
oder soliden Tumoren in Betracht, wie z. B. non-Hodgkin Tumoren,
oder von T-Zell Lypmhomen.
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Die
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als
Krebstherapeutika ist möglicherweise auf ihre Eignung zur
Inhibierung der Tyrosin-Kinase zurückzuführen.
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Die
Eignung als Krebstherapeutika ist weiterhin auf die Wirkung dieser
Verbindungen auf die Modulation des Zellzyklus, die Modulation der
Zelldifferenzierung, der Apoptose und der Angiogenese zurückzuführen.
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel I führen zu einer dosis-abhängigen
Hemmung der Koloniebildung im Kolonieassay der Fa. Oncotest (Freiburg).
IC50-Werte in 25 verschiedenen Zellkulturlinien
(darunter MCF-7, HT-29, BxPC-3, MDA-MB-453, NK1) lagen im allgemeinen
zwischen 4 und 40 μM. Ein herausragend hohe Selektivität
wurde beim kleinzelligen Lungenkarzinom (LXFS650) gefunden, gefolgt
vom Nierenkarzinommodell (RXF 1393).
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Die
Erfindung lehrt daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen
Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend
aus „Krebs, wie Lungenkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs,
Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs,
Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Magen- und Speiseröhrenkrebs,
T-Zell-Lymphome, CTLC, aber auch chronische Entzündungen,
Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis,
chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowel
disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen
Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ
I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose,
Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen,
Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atopische Dermatitits, Kollagenosen,
Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion,
Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration,
Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit
resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac
Failure (CCF)". Der Begriff der Behandlung umfaßt auch
die Prophylaxe.
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Formulierungen
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Die
vorliegende Erfindung lehrt eine pharmazeutische Zusammensetzung
enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung.
Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche
Hilfsstoffe und/oder Trägersstoffe mit der Verbindung gemischt
und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere
oral, parenteral, zur Infusion, zur Injektion hergerichtet sein.
Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten
Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in fachüblicher
Weise. Freie Carbonsäuregruppen können auch in
Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen,
wie z. B. Mg++, Ca++, Na+, K+, Li+ oder Ammoniumderivaten, wie Cyclohexylammonium
vorliegen. Aminogruppenhaltige verbindungen können auch
in Form eines Ammoniumsalzes vorliegen, z. B. als Chlorid, Bromid,
Mesylat, Tosylat, Oxalat, Orotat oder als Tartrat. Geeignete feste
oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise
Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, Mikrokapseln, Suppositorien,
Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen
zur Injektion (i. v., i. p., i. m., s. c.) oder Vernebelung (Aerosole),
Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme
sowie Präparate mit retardierter Wirkstofffreigabe, bei
deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe,
Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel,
Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler
Verwendung finden. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumkarbonat,
Titandioxyd, Laktose, Manid und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß,
Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische
und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss-
oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel
wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise
Glyzerin genannt.
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Eine
erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
ist dadurch herstellbar, dass mindestens eine erfindungsgemäß verwendete
Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten
und physiologisch verträglichen Träger und ggf.
weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter
Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform
hergerichtet ist.
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Als
Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und
Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind
beispielsweise N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin,
N-Methylglukamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat,
Natriumbikarbonat und Natriumkarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel
gearbeitet werden.
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Vorzugsweise
wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten
herstellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil
eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel
I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten,
Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1–1.000
mg, bevorzugt 10–50 mg, und bei Injektionslösungen
in Ampullenform 0,01–1.000 mg, vorzugsweise 10–40
mg, betragen.
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Für
die klinische Anwendung ist die Herstellung von Infusionslösungen
eine weitere bevorzugte Ausführungsform.
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Für
die Behandlung eines Erwachsenen, 50–100 kg schweren, beispielsweise
70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1–1.000
mg Wirkstoff, vorzugsweise 10–50 mg, indiziert. Unter Umständen
können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen
angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch
Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer
Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen
in bestimmten Intervallen erfolgen.
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Im
Rahmen von pharmazeutischen Zusammensetzungen können erfindungsgemäße
Verbindungen mit anderen, per se bekannten Wirkstoffen kombiniert
werden. Hierfür kommen beispielsweise in Frage: Aldesleukin,
Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib, Capecitabine,
Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid,
Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone,
Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol, Fludarabine, Fluorouracil,
Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan,
Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin,
Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib,
Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von
zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe. Dabei kann die erfindungsgemäße
Verbindung in Rahmen einer einzigen galenischen Herrichtung mit
der Wirksubstanz gemischt sein. Es ist aber auch möglich,
dass die pharmazeutische Zusammensetzung aus zwei (oder mehr) verschiedenen
galenischen Herrichtungen besteht, wobei in einer ersten Herrichtung
die erfindungsgemäße Verbindung und in einer zweiten
Herrichtung der Wirkstoff enthalten sind. Dabei kann im Rahmen der
ersten Herrichtung auch ein von dem Wirkstoff der zweiten Herrichtung
verschiedener Wirkstoff eingerichtet sein.
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Herstellungsverfahren
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Die
Herstellung der weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I erfolgt über die dem Fachmann
bekannten Verfahren der organischen Chemie, wobei die Einführung
der C-O-N-C Gruppe bevorzugt (aber nicht ausschließlich)
durch Umsetzung mit tert.-Butyl-dimethylsilylhydroxylamin (oder
dessen Analoga) verläuft.
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Ausgehend
von dieser Vorschrift kann der Fachmann auf dem Gebiet der organischen
Chemie die Derivate der allgemeinen Formel I (sowie der weiter unten
genannten alternativen Ausführungsformen) in einfacher
Weise herstellen.
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Die
Syntheseschemata zur Herstellung der am meisten bevorzugten Verbindungen
1861 und 887 werden in den 11 und 12 dargestellt.
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Die
Syntheseschemata zur Herstellung der weiterhin bevorzugten Verbindung
1304 wird in der 14 gezeigt.
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Ausgehend
von diesen Darstellungen kann der Fachmann auf dem Gebiet der organischen
Chemie die Derivate der allgemeinen Formel I in einfacher Weise
herstellen.
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Der
Fachmann erkennt ferner, dass sich das in 14 beispielhaft
dargestellte Verfahren dazu eignet, Hydroxamate herzustellen, die
bisher synthetisch unzugänglich waren. Hierzu wird die „Amin-Imin-Tautomerie" des
Eduktes ausgenutzt: Die Imin-Form wird hierbei mit O-(2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin
oder Mesytilensulfonylhydroxylamin abgefangen. Weitere Umsetzung
mit beliebigen Säurechloriden (oder aktivierten Estern) führt
zu neuartigen Hydroxamaten (15). Bevorzugt
können dabei zyklische Verbindungen eingesetzt werden,
wie sie beispielhaft in 16 dargestellt
sind. Weitere mögliche Edukte sind Nukleinbasen, wie Thymin, Uracil
oder Cytosin
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Die
Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
in der Therapie von Krebs kann wie folgt untersucht werden:
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Proliferationsassay
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Kultivierte
humane Tumorzellen, beispielsweise hormonunabhängige menschliche
Mammakarzinomzellen, MCF7, menschliche nicht-kleinzellige Lungenkarzinomzellen,
z. B. DU145, hormonunabhängige menschliche Prostatakarzinomzellen,
z. B. ATCC HTB-81 oder MaTu-MDR, können in einer Dichte
von ca. 5.000 Zellen pro Messpunkt in 96-Loch Multititerplatten
in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums vorbereitet
werden. Nach 24 Stunden können die Zellen einer Platte
mit Kristallviolett gefärbt werden, während das
Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium, dem die
Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μMol,
sowie im Bereich 0,01–30 μMol) zugesetzt werden,
ersetzt werden. Die Zellen können dann für vier
Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert werden. Die Zellproliferation
kann durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt
werden.
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XTT-Test auf mitochondriale Aktivität
lebender Zeile.
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Prinzip der Methode:
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Beim
XTT-Test wird das gelbe Tetrazoliumsalz XTT (Natrium 3'-[1-(phenylaminocarbonyl)¬3,4-tetrazolium]-bis
(methoxy-6-nitro) benzolsulfonsäure) durch metabolisch
aktive Zellen in orange farbenes Formazan umgewandelt (Abspaltung
des Tetrazolium-Ringes des XTT). Die Bioreduktion des XTT wird durch
den Zusatz von PMS (electron coupling phenazine methosulfate) potentiert.
Die Farbintensität korreliert mit den mitochondrialen Dehydrogenase-Aktivitäten
und der Anzahl lebender Zellen. Die Quantifizierung der Farbintensität
erfolgt spektralphotometrisch mit Hilfe eines ELISA Readers.
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Etablierung bei ScheBo Biotech
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Bei
der Etablierung des Verfahrens wurde für jede Zelllinien
die optimale Ausgangszellzahl pro well für eine ideale
Messung der optischen Dichte ermittelt werden. Zusätzlich
wurden für jede Zelllinie Korrelationskurven zwischen der
OD und der zugrundeliegenden Zellzahl erstellt. Weiterhin wurde
für jede Zelllinie der optimale Zeitpunkt der Substanzzugabe
und der Kultivierungszeit ermittelt (siehe Durchführung).
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Durchführung
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In
Abhängigkeit von der Zelllinie werden zum Zweitpunkt t0
zwischen 500 und 5000 Zellen in 100 μl Nährmedium
pro well einer 96-well-Platte auspassagiert.
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Es
werden 50 μl Substanz bzw. in den Kontrolle 50 μl
Lösungsmittel zugesetzt.
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Nach
4 (NK, MCF-7, BxPC-3, WI-38) bzw. nach 6 (MDA-MB-453, HT 29, KB-V1)
Kultivierungstagen im Brutschrank werden 75 μl der frisch
vorbereiteten XTT-Lösung (1 mg/ml XTT, 0.383 mg/ml PMS:
im Verhältnis 1:50) zugesetzt.
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Nach
einer Inkubationszeit von 3 h im Brutschrank bei 37°C werden
die ODs im ELISA Reader bei einer Wellenlänge von 450 nm
(Referenz-Wellenlänge 620 nm) gemessen.
- Literatur: Scudiero,
D. et al.: Cancer Res. (1988), 48: 4827-4833.
- Zelllinien, Übersicht ScheBo Biotech AG, Gießen
| MCF-7: | humane
Brustkrebs-Zelllinie |
| MDA-MB-453: | humane
Brustkrebs-Zelllinie |
| HT
29: | humane
Colonkarzinom-Zelllinie |
| BxPC-3: | humane
Pancreastumor-Zelllinie |
| KB-V1: | Multidrug-resitenter
Abkömmling von HeLa-Zellen |
| KBV600: | interne
Bezeichnung: KB-V1, kultiviert mit 600 ng/ml Vinblastin |
| KBVO: | interne
Bezeichnung; KB-V1, ohne Virnblastin |
| WI
38: | humane,
fetale Fibroblasten-ähnliche Zelllinie der Lunge |
| NK: | Novikoff-Ratten-Hepatoma-Zelllinie |
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - Scudiero,
D. et al.: Cancer Res. (1988), 48: 4827-4833 [0039]
und anschließend mit einem Säurechlorid (oder einem aktivierten Ester) der allgemeinen Formel VI
worin R''' ein beliebiger organischer Rest ist zu einem Hydroxamat der allgemeinen Formel V
umgesetzt wird, worin R, R' und R''' die o. g. Bedeutungen haben.
umgesetzt wird, welche durch Umsetzung mit Benzoesäurechlorid zu
umgesetzt wird.