DE102006055693A1 - Coating of balloon catheters for uniform delivery of drugs - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung beschreibt ein Abscheidungsverfahren zum Aufbringen eines Wirkstoffes auf einen Ballon eines Ballonkatheters. Mit Hilfe des erfinderischen, technisch einfach durchführbaren Abscheidungsverfahrens gelingt es, eine konstante Wirkstoffabgabe zu ermöglichen. Da weitere Verarbeitungsschritte nach dem Aufbringen des oder der Wirkstoffe nicht notwendig sind, muss keine Zerstörung des Wirkstoffes wie zum Beispiel durch das Aufbringen einer zweiten Polymerbeschichtung befürchtet werden. Somit können auch relative instabile Wirkstoffe, wie zum Beispiel Tretinoin, problemlos auf die Ballonoberfläche aufgebracht werden.The invention describes a deposition method for applying a drug to a balloon of a balloon catheter. With the help of the inventive, technically easy to carry out deposition process, it is possible to enable a constant release of active ingredient. Since further processing steps after the application of the active substance (s) are not necessary, no destruction of the active substance, for example by applying a second polymer coating, has to be feared. Thus, relatively unstable drugs, such as tretinoin, can be easily applied to the balloon surface.
Description
Gegenstand der ErfindungSubject of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung von Ballonkathetern mit gleichmäßiger Wirkstoffabgabe, die durch die Löslichkeit des Wirkstoffs im Gewebe bedingt ist.The The invention relates to a method for the production of balloon catheters with even release of active ingredient, by the solubility of the active ingredient in the tissue is conditional.
Hintergrund der ErfindungBackground of the invention
Die so genannten "minimalinvasiven Verfahren" nehmen in der Medizin einen immer größeren Stellenwert ein. Im Rahmen der Radiologie ist hierbei die interventionelle Radiologie anzusprechen, die wesentlich zur Entwicklung minimalinvasiver Techniken und hierfür notwendiger Geräte beigetragen hat. So werden heute Ballon-Katheter, sowohl von Kardiologen als auch von Radiologen in Gefäße eingesetzt, um diese zu öffnen. Bei herkömmlichen Eingriffen kommt es jedoch häufig zu einer Verdickung der Gefäßwand mit konsekutiver Lumeneinengung im Bereich der Aufdehnung durch eine Zellproliferation.The so-called "minimally invasive Procedure "take in medicine an ever greater importance one. Radiology includes interventional radiology essential for the development of minimally invasive techniques and for this necessary devices contributed. So today are balloon catheters, both of cardiologists as well as used by radiologists in vessels, to open them. at usual However, interventions often occur to a thickening of the vessel wall with Consecutive lumen narrowing in the area of expansion by a Cell proliferation.
Durch Medikamentenabgabe von der Ballonoberfläche, die zur Verbesserung der Medikamentenbeladung und Medikamentenabgabe strukturiert und/oder mit einer geeigneten polymeren Beschichtung versehen sein kann, kann diesem Problem entgegengewirkt werden.By Drug delivery from the balloon surface, which helps to improve the Drug loading and drug delivery structured and / or may be provided with a suitable polymeric coating, this problem can be counteracted.
Beschreibung der Erfindung:Description of the invention:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, eine Ballonoberfläche mit einer Schicht nicht kovalent gebundener Wirkstoffmoleküle zu versehen. Die Wirkstoffabgabe wird hierbei nicht durch das Polymer beeinflusst, sondern hängt im wesentlichen von der Löslichkeit der Wirkstoffmoleküle im Gewebe ab. Bei den abzuscheidenden Wirkstoffen handelt es sich um im wesentlichen wasserunlösliche (Löslichkeit von weniger als 0,1 mg/ml in destilliertem Wasser bei 25°C) oder in Wasser nur schwer lösliche Substanzen (Löslichkeit von 0,1 bis 0,9 mg/ml destilliertem Wasser), wie z.B. Tretinoin und Tretinoinderivate, Orphanrezeptoragonisten, Elafinderivate, Corticosteroide und Steroidhormone (wie z.B. Methylprednisolon, Dexamethason, Östradiol), Paclitaxel, Taxol, Taxolderivate, Rapamune, Tacrolimus, hydrophobe Proteine oder zellproliferationsverändernde Substanzen.Of the Invention has for its object to develop a method a balloon surface to provide a layer of non-covalently bound drug molecules. The release of active ingredient is not influenced by the polymer, but hangs essentially of solubility the drug molecules in the tissue. The active substances to be separated are essentially water-insoluble (Solubility less than 0.1 mg / ml in distilled water at 25 ° C) or in Water only slightly soluble Substances (solubility from 0.1 to 0.9 mg / ml of distilled water), e.g. tretinoin and tretinoin derivatives, orphan receptor agonists, elafin derivatives, Corticosteroids and steroid hormones (such as methylprednisolone, Dexamethasone, estradiol), Paclitaxel, taxol, taxol derivatives, rapamune, tacrolimus, hydrophobic Proteins or cell proliferation-altering substances.
Auf der Ballonoberfläche des Katheters lassen sich bioaktive wasserunlösliche oder in Wasser nur schwer lösliche Wirkstoffe abscheiden. Wasserunlöslich beschreibt in diesem Zusammenhang Substanzen mit einer Löslichkeit von weniger als 0,1 mg/ml in destilliertem Wasser bei 25°C und schwer lösliche Wirkstoffe umfassen Substanzen mit einer Löslichkeit von 0,1 bis 0,9 mg/ml destilliertem Wasser. Als Substanzen kommen hierbei in Betracht: Tretinoin und Tretinoinderivate, Orphanrezeptoragonisten, Elafinderivaten, Corticosteroide und Steroidhormone (wie z.B. Methylprednisolon, Dexamethason, Östradiol), Taxol, Taxolderivate, Rapamune, Tacrolimus, hydrophobe Proteine oder zellproliferationsverändernde Substanzen oder andere in Wasser nicht oder schwer lösliche zellproliferationsverändernde Substanzen. Die Ballonoberfläche wird zunächst mit einer Lösung des Wirkstoffes in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan, Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) durch Eintauchen, Besprühen oder Pipettieren benetzt. Anschließend wird der Ballon des Ballonkatheters in Wasser getaucht, wobei der in Wasser unlösliche Wirkstoff ausfällt, sich teilweise auf der Oberfläche abscheidet und sich partiell in die Polymerschicht des Ballons einlagert. Das Lösungsmittel wird während des Abscheidungsvorgangs abgelöst. Im Rahmen des beschriebenen Verfahren kann sowohl ein einzelner Wirkstoff als auch eine Kombination an Wirkstoffen auf die Ballonoberfläche abgeschieden werden. Die der Erfindung eigene Abscheidungsmethode unterscheidet sich von anderen Substanzbeschichtungen zum einen durch das Ergebnis der langsamen und gleichmäßigen Wirkstoffabgabe. Bei diesen Verfahren hängt die aufgebracht Wirkstoffmenge von der Konzentration des Wirkstoffes in der Lösung ab.On the balloon surface The catheter can be bioactive water insoluble or difficult in water soluble Separate active ingredients. insoluble in water describes in this connection substances with a solubility of less than 0.1 mg / ml in distilled water at 25 ° C and heavy soluble Active substances include substances with a solubility of 0.1 to 0.9 mg / ml distilled water. Suitable substances are: Tretinoin and tretinoin derivatives, orphan receptor agonists, elafin derivatives, Corticosteroids and steroid hormones (such as methylprednisolone, Dexamethasone, estradiol), Taxol, taxol derivatives, rapamune, tacrolimus, hydrophobic proteins or cell proliferation-altering Substances or other non-water or difficult to dissolve cell proliferation-altering Substances. The balloon surface will be first with a solution of the active ingredient in a water-miscible solvent, e.g. dimethyl sulfoxide (DMSO), dioxane, dimethylformamide (DMF) or tetrahydrofuran (THF) by dipping, spraying or Pipetting wetted. Subsequently the balloon of the balloon catheter is immersed in water, the insoluble in water Active substance fails, partially on the surface separates and partially embedded in the polymer layer of the balloon. The solvent is during detached from the deposition process. In the context of the described method, both an individual Active substance as well as a combination of active ingredients deposited on the balloon surface become. The deposition method of the invention distinguishes from other substance coatings on the one hand by the result the slow and even release of active ingredient. In these methods depends the applied drug amount of the concentration of the active ingredient in the solution from.
Außerdem besteht die Möglichkeit zur Auftragung einer Polymerschicht auf die Ballonoberfläche.There is also the possibility for applying a polymer layer to the balloon surface.
Zur verbesserten Haftung und zur Vergrößerung der Oberfläche können die Außenseite des Ballons eine Oberflächenstrukturierung bzw. -profilierung aufweisen. Diese Strukturierung kann aus kleinen Vertiefungen oder Profilierungen bestehen, die die Haftung bzw. Aufnahmefähigkeit der Wirkstoffe verbessern. Eine Strukturierung kann mechanisch, thermisch oder chemisch erreicht werden.to improved adhesion and to increase the surface, the outside of the balloon a surface structuring or profiling have. This structuring can be small Deepening or profiling, the liability or receptivity improve the active ingredients. A structuring can be mechanical, can be achieved thermally or chemically.
Hierbei handelt es sich zum Beispiel um kleine Vertiefungen mit einer Tiefe von 5-50 μm und einer Breite von 5-50 μm.in this connection For example, they are small depressions with a depth from 5-50 μm and a width of 5-50 μm.
Hinsichtlich des Auftragens eines oder mehrer der oben genannten Wirkstoffe auf der Ballonfläche bieten sich hierzu folgende Verfahren an:
- a) Die Wirkstoffabscheidung findet direkt auf der Ballonoberfläche statt.
- b) Die Wirkstoffabscheidung findet auf einer glatten bzw. strukturierten Ballonoberfläche statt, die mit einem Polymer – wie z.B. Polyamino-p-xylylen-copolyxylylen – funktionell beschichtet ist.
- a) The drug separation takes place directly on the balloon surface.
- b) The drug separation takes place on a smooth or textured balloon surface, which is functionally coated with a polymer such as polyamino-p-xylylene-copolyxylylene.
Auf den Ballon des Ballonkatheters wird das dimere 4-Amino-[2,2]-paracyclophan bei 700°C und 20 Pa in reaktive Monomere gespalten und polymerisiert anschließend auf der auf etwa 20°C gekühlten Stentoberfläche. Die angestrebte Dicke der Polymerbeschichtung beträgt vorteilhaft 10 bis 1000 μm, noch vorteilhafter 200 bis 400 μm. Die nachfolgende nicht kovalente biologische Beschichtung der Oberfläche erfolgt mit Tretinoin oder Tretinoinderivaten. Der mit einer Lösung des Wirkstoffes in Dimethylsulfoxid (DMSO) benetzte polymer-beschichtete Ballonkatheter wird in Wasser getaucht, wobei der in Wasser unlösliche Wirkstoff ausfällt, sich teilweise auf der Oberfläche abscheidet und sich partiell in die Polymerschicht einlagert.On the balloon of the balloon catheter becomes the dimeric 4-amino- [2,2] -paracyclophane at 700 ° C and 20 Pa are split into reactive monomers and then polymerized at about 20 ° C cooled Stent surface. The desired thickness of the polymer coating is advantageous 10 to 1000 μm, even more advantageous 200 to 400 microns. The subsequent non-covalent biological coating of the surface takes place with tretinoin or tretinoin derivatives. The one with a solution of Active ingredient in dimethyl sulfoxide (DMSO) wetted polymer-coated Balloon catheter is immersed in water, wherein the water-insoluble drug turns out, itself partly on the surface separates and partially embedded in the polymer layer.
ZUSAMMENFASSUNGSUMMARY
Die Erfindung beschreibt ein Abscheidungsverfahren zum Aufbringen eines Wirkstoffes auf einen Ballon eines Ballonkatheters. Mit Hilfe des erfinderischen, technisch einfach durchführbaren Abscheidungsverfahrens gelingt es, eine konstante Wirkstoffabgabe zu ermöglichen.The Invention describes a deposition method for applying a Active ingredient on a balloon of a balloon catheter. With the help of inventive, technically easy to carry out deposition process succeeds in enabling a constant release of active ingredient.
Da weitere Verarbeitungsschritte nach dem Aufbringen des oder der Wirkstoffe nicht notwendig sind, muss keine Zerstörung des Wirkstoffes wie zum Beispiel durch das Aufbringen einer zweiten Polymerbeschichtung befürchtet werden. Somit können auch relative instabile Wirkstoffe, wie zum Beispiel Tretinoin, problemlos auf die Ballonoberfläche aufgebracht werden.There further processing steps after the application of the active substance (s) are not necessary, no destruction of the active substance such as Example by the application of a second polymer coating feared become. Thus, you can also relative unstable drugs, such as tretinoin, easily on the balloon surface be applied.
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Representative=s name: SCHNEIDERS & BEHRENDT RECHTS- UND PATENTANWAEL, DE Representative=s name: SCHNEIDERS & BEHRENDT PARTMBB, RECHTS- UND PAT, DE |
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Effective date: 20131126 |