DE102006031176A1

DE102006031176A1 - Substituierte Benzoxepino-isoxazole und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE102006031176A1
Application number: DE102006031176A
Authority: DE
Inventors: Nils Dr. Griebenow; Anja Dr. Buchmüller; Peter Dr. Kolkhof; Hilmar Dr. Bischoff
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2006-07-06
Publication date: 2008-01-10
Also published as: WO2008003424A1; JP2009542590A; EP2041144A1; CA2656633A1; US20100016299A1

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Benzoxepino-isoxazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Benzoxepino-isoxazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien.
Eine Vielzahl epidemiologischer Studien hat einen ursächlichen Zusammenhang zwischen Dyslipidämien und kardiovaskulären Erkrankungen gezeigt. Isoliert erhöhtes Plasma-Cholesterin ist einer der größten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen wie beispielsweise Arteriosklerose. Dies betrifft sowohl eine isolierte Hypercholesterinämie als auch Hypercholesterinämien kombiniert mit z.B. erhöhten Plasma-Triglyceriden oder niedrigem Plasma-HDL-Cholesterin. Substanzen, welche Cholesterin- oder kombiniert Cholesterin- und Triglycerid-senkend wirken, sollten sich daher zur Behandlung und Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eignen.
Es wurde bereits gezeigt, dass Squalen-Synthase-Inhibitoren im Tiermodell Plasma-Cholesterin und -Triglyceride senken. Squalen-Synthase (EC 2.5.1.21) katalysiert durch reduktive Kondensation die Umsetzung von Farnesylpyrophosphat zu Squalen. Dies ist ein entscheidender Schritt in der Cholesterin-Biosynthese. Während Farnesylpyrophosphat und Vorläufer auch für andere zelluläre Stoffwechselwege und -Reaktionen von Bedeutung sind, dient Squalen ausschließlich als Vorläufer für Cholesterin. Eine Hemmung der Squalen-Synthase führt somit direkt zur Reduktion der Cholesterin-Biosynthese und damit zur Absenkung der Plasma-Cholesterin-Spiegel. Zusätzlich wurde gezeigt, dass Squalen-Synthase-Inhibitoren auch Plasma-Triglycerid-Spiegel reduzieren. Inhibitoren der Squalen-Synthase könnten somit zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, wie beispielsweise Dyslipidämien, Arteriosklerose, Ischämie/Reperfusion, Restenose und arterielle Entzündungen, eingesetzt werden [vgl. z.B. Eur. Heart J. 19 (Suppl. A), A2-A11 (1998); Prog. Med. Chem. 33, 331-378 (1996); Europ. J. Pharm. 431, 345-352 (2001)].
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als Squalen-Synthase-Inhibitoren zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden können.
In WO 2005/068472 werden bestimmte tricyclische Benzazepin-Derivate als Squalen-Synthase-Inhibitoren offenbart. [2]Benzoxepino[4,5-c]isoxazol-Derivate als solche und ihre Verwendung sind bislang in der Literatur nicht beschrieben worden. Dies geschieht erstmals im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für (C₆-C₁₀)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, welche jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(C₁-C₆)-Alkylamino substituiert sein können,
oder
für eine Gruppe der Formel
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkoxy stehen,
R³ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, welche mit (C₃-C₈)-Cycloalkyl substituiert sein können, oder für (C₃-C₈)-Cycloalkyl steht, wobei
(C₁-C₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl und (C₃-C₈)-Cycloalkyl jeweils mit Fluor, Hydroxy, Amino, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Acyloxy substituiert sein können,
und
R⁴ für eine Gruppe der Formel -OR⁵ oder -NR⁶R⁷ steht, worin
R⁵ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet,
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl, die durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können, bedeuten
oder
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R⁸, O, S, SO oder SO₂ enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (C₁-C₆)-Alkyl, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin
(C₁-C₆)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann
und
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Acyl oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₄)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C₂-C₈)-Alkenyl und (C₂-C₆)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 8 bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 6, besonders bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.
(C₂-C₈)-Alkinyl und (C₂-C₆)-Alkinyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 8 bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2 bis 6, besonders bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-1-yl, n-Prop-2-in-1-yl, n-But-2-in-1-yl und n-But-3-in-1-yl.
(C₃-C₈)-Cycloalkyl und (C₃-C₆)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
(C₆-C₁₀)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C₁-C₆)-Alkoxy und (C₁-C₄)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und tert.-Butoxy.
(C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl und (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Mono-(C₁-C₆)-Alkylamino und Mono-(C₁-C₄)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
Di-(C₁-C₆)-Alkylamino und Di-(C₁-C₄)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Mono- oder Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl bzw. Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl.
(C₁-C₄)-Acyl [(C₁-C₄)-Alkanoyl] steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl und iso-Butyryl.
(C₁-C₄)-Acyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy und iso-Butyroxy.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
Ein 4- bis 8-, 5- bis 7- bzw. 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 8, 5 bis 7 bzw. 5 bis 6 Ringatomen, der ein Ring-Stickstoffatom enthält, über dieses verknüpft ist und ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O, S, SO oder SO₂ enthalten kann. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger gesättigter, N-verknüpfter Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten kann. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl. Besonders bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(C₁-C₄)-Alkylamino substituiert sein können, steht,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy stehen,
R³ für (C₁-C₆)-Alkyl, das mit (C₃-C₆)-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder für (C₃-C₆)-Cycloalkyl steht, wobei
(C₁-C₆)-Alkyl und (C₃-C₆)-Cycloalkyl jeweils mit Hydroxy, Amino, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Acyloxy substituiert sein können,
und
R⁴ für eine Gruppe der Formel -OR⁵ oder NR⁶R⁷ steht, worin
R⁵ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet,
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl, die durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können, bedeuten
oder
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R⁸, O oder S enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (C₁-C₆)-Alkyl, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin
(C₁-C₆)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann
und
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Acyl oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Phenyl steht, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Ethoxy oder Dimethylamino substituiert ist,
n für die Zahl 0 steht,
R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Chlor stehen,
R³ für (C₁-C₆)-Alkyl, das mit (C₃-C₆)-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder für (C₃-C₆)-Cycloalkyl steht, wobei
(C₁-C₆)-Alkyl und (C₃-C₆)-Cycloalkyl jeweils mit Hydroxy oder (C₁-C₄)-Acyloxy substituiert sein können,
und
R⁴ für eine Gruppe der Formel -OR⁵ oder -NR⁶R⁷ steht, worin
R⁵ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet,
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, welches mit Carboxyl oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, bedeuten
oder
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R⁸ und O enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (C₁-C₄)-Alkyl, Carboxyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin
(C₁-C₄)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann
und
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Acyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Phenyl steht, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
n für die Zahl 0 steht,
R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Chlor stehen,
R³ für (C₁-C₆)-Alkyl steht,
und
R⁴ für Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ steht, worin
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R⁸ und O enthalten und mit Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Carboxyl oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin
(C₁-C₄)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, Carboxyl oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann
und
R⁸ Wasserstoff, Methyl oder Acetyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (H)
in welcher R³ die oben angegebene Bedeutung hat und
R⁹ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl bedeutet oder beide Reste R⁹ zusammen eine ortho-Phenylen-, -CH₂-CH₂-, -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂- oder -CH₂-CHR¹⁰-CH₂-Brücke bilden, worin
R¹⁰ für Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy steht,
in einem inerten Lösungsmittel unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher
R¹¹ (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl bedeutet oder beide Reste R¹¹ zusammen eine ortho-Phenylen-, -CH₂-CH₂-, -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂- oder -CH₂-CHR¹²-CH₂-Brücke bilden, worin
R¹² für Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy steht, zu einer Verbindung der Formel (IV)
in welcher R³, R⁹ und R¹¹ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt [vgl. z.B. Davies et al., Chem. Commun., 1558-1559 (2001)], diese in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators und einer Base mit einer Verbindung der Formel (V)
in welcher R¹, R² und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für ein Halogen-Äquivalent beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Alkylsulfonate oder Arylsulfonate, wie beispielsweise Mesylat, Triflat, Tresylat, Nonaflat oder Tosylat, steht,
zu einem 4-Phenylisoxazol-Derivat der Formel (VI)
in welcher R¹, R², R³, R¹¹ und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt [vgl. z.B. Moore et al., Synlett, 2071-2073 (2002)], nachfolgend unter sauren Bedingungen in einen Aldehyd der Formel (VII)
in welcher R¹, R², R³ und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt [vgl. z.B. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., Wiley, New York, 1991, S. 178-183], anschließend in einem inerten Lösungsmittel über eine Wittig-Reaktion mit Phosphor-Yliden bzw. deren tautomeren Phosphor-Ylenen, wie beispielsweise Ethoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran, oder über eine Wittig-Horner-Reaktion mit so genannten PO-Yliden zu einer Verbindung der Formel (VIII)
in welcher R¹, R², R³ und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T für (C₁-C₄)-Alkyl steht,
umsetzt [vgl. z.B. Wittig et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 508, 44-57 (1953); Maryanoff et al., Chem. Rev. 89, 863-927 (1989); Schlosser, Chemie für Labor und Betrieb 33 (6), 259-263 (1982)], sodann in einem inerten Lösungsmittel mit Hilfe eines Bor- oder Aluminiumhydrids, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithium-tri-(tert.-butyloxy)-aluminiumhydrid, zu einer Verbindung der Formel (IX)
in welcher R¹, R², R³, A und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reduziert [vgl. z.B. Miki et al., Bioorg. Med. Chem. 10, 401-414 (2002)], diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel unter der Wirkung einer Base zu einer Verbindung der Formel (I-A)
in welcher R¹, R², R³, A und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisiert [vgl. z.B. Miki et al., J. Med. Chem. 45 (20), 4571-4580 (2002)], dann unter sauren Bedingungen zu einer Carbonsäure der Formel (I-B)
in welcher R¹, R², R³ und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
hydrolysiert,
die Verbindungen der Formel (I-B) gegebenenfalls nach literaturbekannten Methoden zur Kettenverlängerung, wie beispielsweise der Arndt-Eistert-Reaktion (C₁-Kettenverlängerung) [Eistert et al., Ber. Dtsch, Chem. Ges. 60, 1364-1370 (1927); Ye et al., Chem. Rev. 94, 1091-1160 (1994); Cesar et al., Tetrahedron Lett. 42, 7099-7102 (2001)], der Derivatisierung mit Meldrumsäure [vgl. Smrcina, Tetrahedron 53, 12867-12874 (1997)] oder der Reaktion mit N-Hydroxy-2-thiopyridon [vgl. Barton et al., Tetrahedron Lett. 32, 3309-3312 (1991)] (C₂-Kettenverlängerung), oder nach der Methode von Steglich [vgl. Steglich et al., Angew. Chem. 10, 655-656 (1971)] (C₃-Kettenverlängerung), in die homologen Carbonsäuren der Formel (I-C)
in welcher R¹, R², R³, A und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei n jedoch nicht für die Zahl 0 steht,
überführt
und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-B) bzw. (I-C) dann nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung von Carbonsäuren mit einer Verbindung der Formel (X) oder (XI)
in welchen R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei R⁵ jedoch nicht für Wasserstoff steht,
zu den Verbindungen der Formel (I) umsetzt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Eine Trennung der erfindungsgemäßen Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere und/oder Diastereomere kann, je nach Zweckmäßigkeit, auf der Stufe der Verbindungen (I-A), (I-B), (I-C) oder (I) erfolgen; eine solche Auftrennung der Stereoisomeren läßt sich nach dem Fachmann bekannten Methoden, vorzugsweise auf chromatographischem Wege, durchführen.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) → (IV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäureethylester, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Diethylether und Glykoldimethylether (1,2-Dimethoxyethan).
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder Amine wie beispielsweise Triethylamin. Bevorzugt ist Kaliumhydrogencarbonat.
Die Verbindung der Formel (III) wird hierbei in einer Menge von 0.5 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 1.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +80°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Umsetzung (IV) + (V) → (VI) ["Suzuki-Reaktion"; vgl. z.B. Suzuki et al., Synlett 3, 207-210 (1992); Suzuki et al., Chem. Rev. 95, 2457-2483 (1995)] erfolgt in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators, wie Palladium- oder Nickel-Katalysatoren, und einer Base.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich inerte organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu zählen beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäureethylester, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dioxan verwendet.
Als Base für Umsetzung (IV) + (V) → (VI) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydroxide wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Bariumhydroxid, Alkalifluoride wie Natrium-, Kalium- oder Cäsiumfluorid, Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Alkaliphosphate wie Kaliumphosphat, oder organische Amine wie beispielsweise Triethylamin. Bevorzugt ist Kaliumphosphat.
Als Übergangsmetall-Katalysator eignen sich beispielsweise [1,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-dichlorpalladium(II), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid oder Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), oder Gemische von Übergangsmetall-Komplexen mit Komplexliganden wie beispielsweise Bis-(dibenzylidenaceton)-palladium(0)/Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen oder Bis-(dibenzylidenaceton)-palladium(0)/Tri-tert.-butylphosphin, oder Gemische von Übergangsmetall-Salzen mit Komplexliganden wie beispielsweise Palladium(II)-acetat/Tri-ortho-tolylphosphin. Bevorzugt ist [1,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-dichlorpalladium(II). Der Katalysator wird hierbei in einer Menge von 0.001 bis 1 Mol, bevorzugt von 0.01 bis 0.2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV) eingesetzt.
Die Verbindung der Formel (IV) wird in einer Menge von 0.5 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (V) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +60°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) → (VII) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran/Wasser-Gemische.
Als Säuren eignen sich für den Verfahrensschritt (VI) → (VII) wässrige Lösungen der üblichen anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure. Auch organische Säuren wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure können, jeweils unter Zusatz von Wasser, eingesetzt werden. Ferner sind saure Ionenaustauscherharze wie beispielsweise Amberlyst 15^®, Dowex 50WX8^®, Amberlite IR-120^® oder Purolite CT269^® geeignet. Bevorzugt wird Salzsäure verwendet.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VII) → (VIII) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäureethylester oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Toluol verwendet.
Geeignete Phosphor-Ylide bzw. Phosphor-Ylene für die Wittig-Reaktion sind beispielsweise Ethoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran oder tert.-Butoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran. Diese Phosphor-Ylide bzw. -Ylene sind auch aus den entsprechenden Phosphoniumsalzen, wie beispielsweise Ethoxycarbonylmethyl-triphenylphosphoniumbromid, durch Einwirkung einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, Kalium-tert.-butanolat oder 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en, zugänglich. Ferner können im Sinne einer Wittig-Horner-Reaktion auch so genannte PO-Ylide eingesetzt werden, welche aus den entsprechenden Phosphonsäureestern, wie beispielsweise Phosphonoessigsäure-triethylester, unter der Wirkung einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid oder 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en, zugänglich sind.
Die oben beschriebenen Ylide bzw. Ylene werden hierbei in einer Menge von 0.5 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 1.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VII) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +40°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VIII) → (IX) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäureethylester. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.
Geeignete Reduktionsmittel sind Bor- oder Aluminiumhydride wie beispielsweise Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithium-tri-(tert.-butyloxy)-aluminiumhydrid. Bevorzugt wird Lithium-tri-(tert.-butyloxy)-aluminiumhydrid verwendet.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +40°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IX) → (I-A) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäureethylester oder Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Als Base eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, oder auch Phosphazen-Basen wie beispielsweise 1-tert.-Butyl-2,2,4,4,4-pentakis-(dimethylamino)-2⁵,4⁵-catenadiphosphazen (Phosphazen-Base P₂-tert.-Bu). Bevorzugt werden Cäsiumcarbonat oder die Phosphazen-Base P₂-tert.-Bu verwendet.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +40°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (I-A) → (I-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol oder n-Butanol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Dioxan/Wasser-Gemische verwendet.
Als Säuren eignen sich wässrige Lösungen der üblichen anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure. Bevorzugt ist Salzsäure. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (I-B) → (I-C) [n ≠ 0] wird nach den oben genannten, literaturbekannten Methoden zur Homologisierung von Carbonsäuren durchgeführt.
Der Verfahrensschritt (I-B) → (I) bzw. (I-C) → (I) wird nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung (Amid-Bildung) von Carbonsäuren durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für eine Amidierung im Verfahrensschritt (I-B) + (XI) → (I) bzw. (I-C) + (XI) → (I) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser beiden Lösungsmittel.
Als Kondensationsmittel für eine Amidbildung im Verfahrensschritt (I-B) + (XI) → (I) bzw. (I-C) + (XI) → (I) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexa fluorophosphat (PyBOP), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) oder O-(1H-6-Chlorbenzotriazol-1-yl)-1‚1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin oder N,N-Diisopropylethylamin. Bevorzugt wird PyBOP in Kombination mit N,N-Diisopropylethylamin verwendet.
Eine Amidbildung im Verfahrensschritt (I-B) + (XI) → (I) bzw. (I-C) + (XI) → (I) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +40°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (V) können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (XII)
in welcher R¹ und R² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit Acetanhydrid in ein Benzoxazin-4-on-Derivat der Formel (XIII)
in welcher R¹ und R² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt [vgl. z.B. Jiang et al., J. Med. Chem. 33 (6), 1721-1728 (1990)], anschließend in einem inerten Lösungsmittel durch Reaktion mit einer metallorganischen Verbindung der Formel (XIV) A-M (XIV),in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat und
M für Lithium oder den Grignard-Rest -MgCl, -MgBr oder -MgI steht,
sowie nachfolgende saure Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel (XV)
in welcher A, R¹ und R² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt [vgl. z.B. Miki et al., Bioorg. Med. Chem. 10, 401-414 (2002)] und diese dann über eine Diazotierung nach literaturüblichen Methoden in die Verbindung der Formel (V)
in welcher A, R¹, R² und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt.
Die Verbindungen der Formeln (X), (XI), (XII) und (XIV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach literaturüblichen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. z.B. Brown et al., Tetrahedron Lett. 29, 2631-2634 (1988) bzw. Martin et al., Tetrahedron 53, 8997-9006 (1997)].
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1
[(a): Hydroxylamin; (b): N-Chlorsuccinimid]. Schema 2
[(c): n-Butyllithium (R = z.B. Methyl oder Isopropyl)]. Schema 3
[(d): Kaliumhydrogencarbonat]. Schema 4
[(e): Essigsäureanhydrid; (f): 1. A-M (XIV); 2. Salzsäure; (g): 1. iso-Amylnitrit, Bortrifluorid-Diethylether-Komplex; 2. Natriumiodid]. Schema 5
[(h): Palladium-Katalysator, z.B. [1,1'-Bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-dichlorpalladium(II), Kaliumphosphat; (i): Salzsäure; (j): Ethoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran; (k): Lithiumtri-(tert.-butyloxy)aluminiumhydrid; (l): Phosphazen-Base P₂-tert.-Bu; (m): Salzsäure]. Schema 6
[(n): Thionylchlorid; (o): 1. Diazomethan, 2. Silberacetat, Triethylamin, Wasser]. Schema 7
[(p): PyBOP, N,N-Diisopropylethylamin; (q): H⁺ oder DCC (R⁵ = Alkyl)].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen hochwirksame Inhibitoren der Squalen-Synthase und inhibieren die Cholesterin-Biosynthese. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Senkung des Cholesterin-Spiegels und des Triglycerid-Spiegels im Blut. Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hyperlipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Behandlung und Prävention von Fettsucht und Fettleibigkeit (obesity) verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung und Prävention von Schlaganfällen (stroke) und der Alzheimer'schen Krankheit.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Cholesterin-senkende Statine, Cholesterin-Absorptionshemmer, HDL-erhöhende bzw. Triglycerid-senkende und/oder Apolipoprotein B-senkende Substanzen, Oxidationshemmer oder antientzündlich wirkende Verbindungen.
Kombinationen mit diesen Wirkstoffen eignen sich bevorzugt zur Behandlung von Dyslipidämien, kombinierten Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien oder Hypertriglyceridämien. Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z.B. Myokardinfarkt) einsetzbar sowie bei peripheren arteriellen Erkrankungen.
Statine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Pitavastatin. Cholesterin-Absorptionshemmer sind z.B. Cholestyramine oder Ezetimibe; HDL-erhöhende bzw. Triglycerid-senkende oder Apolipoprotein B-senkende Substanzen sind z.B. Fibrate, Niacin, PPAR-Agonisten sowie IBAT-, MTP- und CETP-Inhibitoren. Antientzündlich wirkende Verbindungen sind z.B. Aspirin.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidämie, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus.
Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin. Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusions zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -löungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale oder intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:

CI

chemische Ionisation (bei MS)

DCC

N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid

DMF

N,N-Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

d. Th.

der Theorie (bei Ausbeute)

ee

Enantiomerenüberschuss

EI

Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)

ESI

Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et

Ethyl

GC/MS

Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

h

Stunde(n)

HPLC

Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

konz.

konzentriert

LC/MS

Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

min.

Minute(n)

MS

Massenspektrometrie

NMR

Kernresonanzspektrometrie

Nonaflat

Nonafluorbutansulfonat

PyBOP

Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium- Hexafluorophosphat

rac

racemisch

RT

Raumtemperatur

R_t

Retentionszeit (bei HPLC)

Sdp.

Siedepunkt

TFA

Trifluoressigsäure

THF

Tetrahydrofuran

Tresylat

2,2,2-Trifluorethansulfonat

Triflat

Trifluormethansulfonat

v/v

Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Lösung)

LC/MS-, GC/MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1:

Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m × 250 μm × 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min.; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (0.30 min. halten), 50°C/min. → 120°C, 16°C/min. → 250°C, 30°C/min. → 300°C (1.7 min. halten).

Methode 2:

Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury, 20 mm × 4 mm; Eluent A: 11 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min. 90% A → 2.5 min. 30% A → 3.0 min. 5% A → 4.5 min. 5% A; Fluss: 0.0 min. 1 ml/min. → 2.5 min./3.0 min./4.5 min. 2 ml/min.; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 3:

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury, 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min. 90% A → 2.5 min. 30% A → 3.0 min. 5% A → 4.5 min. 5% A; Fluss: 0.0 min. 1 ml/min. → 2.5 min./3.0 min./4.5 min. 2 ml/min.; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 4:

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury, 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min. 90% A → 2.5 min. 30% A → 3.0 min. 5% A → 4.5 min. 5% A; Fluss: 0.0 min. 1 ml/min. → 2.5 min./3.0 min./4.5 min. 2 ml/min.; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
N-Hydroxy-2,2-dimethoxyethanimidoylchlorid
Zu 22.7 ml einer 25%-igen methanolischen Natriummethylat-Lösung (95.10 mmol) werden bei 10°C 6.608 g Hydroxylamin-Hydrochlorid (95.10 mmol), gelöst in 110 ml Methanol, getropft. Die Reaktionsmischung wird für 1 h bei 10°C gerührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit wenig Methanol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit 20 g (86.5 mmol) einer 45%-igen Lösung von Glyoxal-1,1-dimethylacetal in tert.-Butylmethylether versetzt und bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung werden 50 ml Wasser hinzugefügt, das Methanol am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 6.19 g eines öligen Rückstands erhalten, der ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Umsetzung eingesetzt wird.
Der erhaltene Rückstand wird in 50 ml DMF gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 7.772 g N-Chlorsuccinimid (58.20 mmol) versetzt. Nach Anspringen der Reaktion wird mit einer Eis/Aceton-Kältemischung gekühlt, so dass die Temperatur der Reaktionsmischung +40°C nicht überschreitet. Nachdem die Temperatur der Mischung wieder Raumtemperatur erreicht hat, wird das Kältebad entfernt und für 2 h weiter gerührt. Zur Aufarbeitung werden 300 ml kaltes Wasser (ca. 5°C) zugesetzt und die Mischung dreimal mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen wird der Rückstand in 10 ml Essigsäureethylester gelöst und langsam mit Cyclohexan versetzt (ca. 40 ml), bis das Auskristallisieren des Produkts einsetzt. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird das Gemisch für 16 h bei 5°C gelagert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 3.26 g (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.44 (s, 6H), 4.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H).
MS (EI): m/z (rel. Int. %) = 75 (100) [M-78]⁺, 122 (48) [M-OCH₃]⁺

Beispiel 2A
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(3-methylbut-1-yn-1-yl)-1,3,2-dioxaborolan
Unter einer Argonatmosphäre werden 5.00 g 3-Methyl-1-butin (70.47 mmol) in 60 ml THF gelöst und bei -78°C mit 44 ml einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1.6 M, 70.47 mmol) tropfenweise versetzt. Weiterhin werden 13.11 g 2-Isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan (70.47 mmol), gelöst in 60 ml THF, bei -78°C zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei -78°C gerührt und dann zur Aufarbeitung tropfenweise mit 70 ml einer 1 N Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Diethylether verrührt, der Niederschlag abfiltriert und zweimal mit 10 ml Diethylether gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Es werden 10.51 g (77% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten (Sdp. 48-50°C/1.4 mbar).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.19 (d, J = 6.8, 6H), 1.27 (s, 12H), 2.61 (sept, J = 6.8, 1H).
GC/MS (Methode 1): R_t = 5.17 min.; MS (EI): m/z (rel. Int. %) = 67 (100), 179 (55) [M-CH₃]⁺

Beispiel 3A
3-(Dimethoxymethyl)-5-isopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoxazol
Unter einer Argonatmosphäre werden 3.703 g der Verbindung aus Beispiel 2A (19.08 mmol) in 10 ml trockenem 1,2-Dimethoxyethan gelöst und mit 3.820 g Kaliumhydrogencarbonat (19.08 mmol), welches vorher für 2 h im Hochvakuum getrocknet wurde, versetzt. Bei 65°C werden 2.930 g der Verbindung aus Beispiel 1A, gelöst in 20 ml 1,2-Dimethoxyethan, sehr langsam innerhalb von 56 h mittels einer Spritzenpumpe zugetropft. Die Reaktionsmischung wird danach für weitere 8 h bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) fraktioniert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Es werden 1.00 g (17% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 1.31 (d, J = 6.8, 6H), 1.31 (s, 12H), 3.45 (s, 6H), 3.47 (sept, J = 6.8, 1H), 5.72 (s, 1H).
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ = 21.16, 24.91, 27.82, 53.74, 83.74, 98.21, 163.94, 185.77.
LC/MS (Methode 4): R_t = 2.73 min.; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]⁺.
GC/MS (Methode 1): R_t = 9.39 min.; MS (EI): m/z (rel. Int. %) = 75 (100), 280 (10) [M-31]⁺.

Beispiel 4A
6-Chlor-2-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
Eine Mischung aus 9.42 g 2-Amino-5-chlorbenzoesäure (54.9 mmol) und 31.1 ml Essigsäureanhydrid (33.6 g, 329 mmol) wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und zweimal mit 50 ml Diethylether nachgewaschen. Man erhält 9.01 g (83% d. Th.) des Produkts.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.47 (s, 3H), 7.50 (d, J = 8.7, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.3, 1H), 8.15 (d, J = 2.3, 1H).
GC/MS (Methode 1): R_t = 8.13 min.; MS (EI): m/z (rel. Int. %) = 180 (75), 195 (100) [M]⁺.

Beispiel 5A
(2-Amino-5-chlorphenyl)(2,3-dimethoxyphenyl)methanon
Unter Argon werden 9.07 ml Veratrol (9.28 g, 47.4 mmol) in 40 ml THF gelöst. Bei 0°C werden langsam 22.0 ml n-Butyllithium (3.53 g, 55.0 mmol; 1.6 M Lösung in Hexan) hinzugegeben. Nach 30 min. wird diese Suspension bei 0°C zu 9.28 g der Verbindung aus Beispiel 4A in 40 ml THF gegeben. Nach 30 min. wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 48 ml Ethanol und 20 ml Wasser aufgenommen, mit 32 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und für 3 h unter Rückfluss erhitzt. Es werden 100 ml Wasser hinzugegeben und das Gemisch dreimal mit je 75 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Natronlauge und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (je 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1). Es werden 6.53 g (47% d. Th.) des Produkts erhalten.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.78 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.38 (br. s, 2H), 6.65 (d, J = 8.8, 1H), 6.82 (dd, J = 7.6, 1.5, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 1.2, 1H), 7.10-7.23 (m, 3H).
LC/MS (Methode 4): R_t = 2.53 min.; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]⁺

Beispiel 6A
(5-Chlor-2-iodphenyl)(2,3-dimethoxyphenyl)methanon
9.73 g Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (68.56 mmol) werden bei 0°C mit einer Lösung von 10.00 g (2-Amino-5-chlorphenyl)(2,3-dimethoxyphenyl)methanon aus Beispiel 5A (34.28 mmol) in 170 ml THF tropfenweise versetzt. Zur Lösung werden bei -10°C 5.22 g Isoamylnitrit (44.56 mmol), gelöst in 10 ml THF, getropft und die Mischung für 30 min. bei -10°C gerührt. Durch Zugabe von 100 ml kaltem Diethylether wird das entstandene Diazoniumsalz gefällt. Nach Abfiltrieren wird das Diazoniumsalz portionsweise zu einer Lösung von 6.68 g Natriumiodid (44.56 mmol) in 170 ml Aceton gegeben (Gasentwicklung). Die Reaktionsmischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf 300 ml Eiswasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1) gereinigt. Es werden 5.72 g (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.55 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.09-7.17 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.3, 1H).
LC/MS (Methode 2): R_t = 2.87 min.; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺.

Beispiel 7A
{5-Chlor-2-[3-(dimethoxymethyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl]phenyl}(2,3-dimethoxyphenyl)methanon
Unter einer Argonatmosphäre werden 398 mg der Verbindung aus Beispiel 6A 0.988 mmol) in 20 ml Dioxan gelöst und mit 615 mg der Verbindung aus Beispiel 3A (1.976 mmol) versetzt. Weiterhin werden 382 mg Kaliumphosphat (1.798 mmol) sowie 161 mg [1,1'-Bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-dichlorpalladium(II) (1:1-Komplex mit Dichlormethan, 0.198 mmol) addiert und das Reaktionsgemisch dann für 72 h bei 85°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 15 ml Wasser zugegeben und das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Diethylether 2:1) gereinigt. Es werden 460 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.15 (d, J = 7.3, 3H), 1.19 (d, J = 6.9, 3H), 2.90 (sept, J = 7.3, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 6.90-6.92 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2): R_t = 2.97 min.; MS (ESIpos): m/z = 428 [M-OCH₃]⁺
MS (CI): m/z = 477 [M+NH₄]⁺.

Beispiel 8A
(2E)-3-{4-[4-Chlor-2-(2,3-dimethoxybenzoyl)phenyl]-5-isopropylisoxazol-3-yl}acrylsäureethylester
277 mg der Verbindung aus Beispiel 7A (0.602 mmol) werden in 3 ml THF gelöst und mit 1.8 ml 10%-iger Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird 42 h unter Rückfluss erhitzt, nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt und dreimal mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 15 ml Dichlormethan gelöst, mit 214 mg Ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphoran (0.614 mmol) versetzt und die Reaktionsmischung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird danach am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 213 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.15 (d, J = 6.9, 3H), 1.21 (d, J = 6.9, 3H), 1.29 (t, J = 6.9, 3H), 2.89 (sept, J = 6.9, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.15-4.26 (m, 2H), 6.23 (d, J = 16.4, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.12, 1H), 7.25 (d, J = 16.4, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H).
LC/MS (Methode 4): R_t = 3.18 min.; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]⁺.

Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]essigsäureethylester (racemisches Diastereomerenpaar)
320 mg der Verbindung aus Beispiel 8A (0.661 mmol) werden in 5 ml trockenem THF gelöst und bei 0°C tropfenweise mit 1.47 ml einer 1 M Lösung von Lithium-tri-(tert.-butyloxy)aluminiumhydrid (1.472 mmol) in THF versetzt. Unter Rühren wird die Reaktionslösung innerhalb von 2 h auf Raumtemperatur erwärmt. Es werden danach 2 ml 1 N Salzsäure sowie Wasser addiert und das Gemisch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml trockenem THF aufgenommen, bei 0°C mit 0.66 ml einer 2 M Lösung von 1-tert.-Butyl-2,2,4,4,4-pentakis-(dimethylamino)-2⁵,4⁵-catenadi(phosphazen) (Phosphazen-Base P₂-tert.-Bu, 1.320 mmol) in THF versetzt und für 1 h bei 0°C gerührt. Es werden 2 ml 1 N Salzsäure sowie Wasser zugesetzt und das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 115 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung als Gemisch zweier Dia stereomere erhalten (Verhältnis Diastereomer 1-1/Diastereomer 1-2 = 58:42). Für analytische Zwecke wird eine kleine Menge mittels abermaliger präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) in die einzelnen Diastereomere aufgetrennt.
Diastereomer 1-1 (racemisch):

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.18 (t, J = 7.1, 3H), 1.39 (d, J = 6.9, 3H), 1.52 (d, J = 7.1, 3H), 2.84 (dd, J = 15.4, 8.8, 1H), 2.95 (dd, J = 15.4, 4.2, 1H), 3.47 (sept, J = 6.9, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.1, 2H), 5.65 (dd, J = 8.9, 4.3, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.63 (d, J = 2.2, 1H), 6.95 (dd, J = 8.9, 1.3, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.8, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.3, 1H).
LC/MS (Methode 2): R_t = 3.18 min.; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]⁺.

Diastereomer 1-2 (racemisch):

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.17 (t, J = 7.1, 3H), 1.37 (d, J = 7.1, 3H), 1.52 (d, J = 7.1, 3H), 3.01 (dd, J = 15.9, 8.8, 1H), 3.21 (dd, J = 15.9, 4.9, 1H), 3.46 (sept, J = 7.1, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.05-4.14 (m, 2H), 5.37 (dd, J = 8.6, 4.9, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.7, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.8, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 2.0, 1H), 7.37 (d, J = 8.1, 1H).
LC/MS (Methode 4): R_t = 3.22 min.; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]⁺

Beispiel 2
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]essigsäure (racemisches Diastereomerenpaar)
252 mg des Diastereomerengemisches aus Beispiel 1 (0.519 mmol) werden in 20 ml Dioxan gelöst, mit 3.5 ml Wasser sowie 3.5 ml konz. Salzsäure versetzt und für 19 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden die getrennten Diastereomere der Titelverbindung erhalten.
Diastereomer 2-1 (racemisch):

Ausbeute: 122 mg (51% d. Th.)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.53 (d, J = 7.0, 3H), 2.93 (dd, J = 15.9, 8.7, 1H), 3.04 (dd, J = 15.9, 4.2, 1H), 3.47 (sept, J = 7.0, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.66 (dd, J = 8.7, 4.2, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.65 (d, J = 2.3, 1H), 6.96 (dd, J = 8.1, 1.7, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.4, 1H), 7.38 (d, J = 8.1, 1H).
LC/MS (Methode 3): R_t = 2.53 min.; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]⁺.

Diastereomer 2-2 (racemisch):

Ausbeute: 75 mg (31% d. Th.)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.38 (d, J = 7.0, 3H), 1.53 (d, J = 7.0, 3H), 3.08 (dd, J = 16.2, 8.1, 1H), 3.30 (dd, J = 16.2, 4.9, 1H), 3.47 (sept, J = 7.0, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.28 (dd, J = 8.1, 4.9, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.73-6.74 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.8, 1.9, 1H), 7.14-7.36 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3): R_t = 2.57 min.; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]⁺.

Beispiel 3
[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]essigsäure (getrennte Stereoisomere)
490 mg eines Gemisches aller Stereoisomere aus Beispiel 2 werden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die vier Stereoisomere (enantiomerenreine Diastereomere) getrennt [Agilent 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent A: Isohexan, Eluent B: Isopropanol + 0.2% Eisessig + 1.0% Wasser; Eluent A/B = 4:1; Fluss: 15 ml/min.; Ofen: 25°C; UV-Detektion: 220 nm]:
Stereoisomer 3-1:

HPLC: R_t = 4.160 min., 19.5% Gemisch-Anteil [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent A: Isohexan, Eluent B: Ethanol + 0.2% TFA + 1.0% Wasser; Eluent A/B = 4:1; Fluss: 1 ml/min.; Ofen: 25°C; UV-Detektion: 215 nm]
Ausbeute: 74 mg; Gehalt: > 96% (215 nm), ee > 99.5%
LC/MS (Methode 4): R_t = 2.82 min.; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]⁺.

Stereoisomer 3-2:

HPLC: R_t = 4.439 min., 28.5% Gemisch-Anteil
Ausbeute: 118 mg; Gehalt: > 97% (215 nm), ee > 99.0%
LC/MS (Methode 4): R_t = 2.78 min.; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]⁺.

Stereoisomer 3-3:

HPLC: R_t = 6.018 min., 27.9% Gemisch-Anteil
Ausbeute: 101 mg; Gehalt: > 99% (215 nm), ee > 99.0%
LC/MS (Methode 4): R_t = 2.78 min.; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]⁺.

Stereoisomer 3-4:

HPLC: R_t = 6.610 min., 19.8% Gemisch-Anteil
Ausbeute: 67 mg; Gehalt: > 98% (215 nm), ee > 99.3%
LC/MS (Methode 4): R_t = 2.82 min.; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]⁺.

Beispiel 4
(1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl}piperidin-4-yl)essigsäureethylester (Stereoisomer 4)
22 mg des Stereoisomers 3-4 aus Beispiel 3 (0.048 mmol) werden in 1.5 ml THF gelöst, mit 33 mg (Benzotriazol-1-yloxy)-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP, 0.062 mmol) sowie 16 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.120 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 13 mg 4-Piperidinessigsäureethylester-Hydrochlorid (0.062 mmol) addiert und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 11 mg (37% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.00-2.27 (m, 7H), 1.26 (t, J = 7.0, 3H), 1.36 (d, J = 7.0, 3H), 1.52 (d, J = 7.0, 3H), 2.50-3.22 (m, 4H), 3.41-3.50 (m, 4H), 3.84-3.93 (m, 4H), 4.13 (q, J = 7.0, 2H), 4.56-4.65 (m, 1H), 5.27-5.43 (m, 1H), 5.86-5.88 (m, 1H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.14-7.36 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3): R_t = 2.93 min.; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]⁺.

Beispiel 5
(1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl}piperidin-4-yl)essigsäureethylester (Stereoisomer 3)
25 mg des Stereoisomers 3-3 aus Beispiel 3 (0.055 mmol) werden in 2 ml THF gelöst, mit 37 mg PyBOP (0.071 mmol) sowie 18 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.136 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 15 mg 4-Piperidinessigsäureethylester-Hydrochlorid (0.071 mmol) hinzugefügt und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 16 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.02-1.75 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.2, 3H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.47 (d, J = 6.8, 3H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.89-3.03 (m, 3H), 3.46 (sept, J = 6.9, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.13 (q, J = 7.2, 2H), 4.58-4.63 (m, 1H), 5.65-5.68 (m, 1H), 6.03-6.07 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.2, 1H).
LC/MS (Methode 2): R_t = 3.07 min.; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]⁺.

Beispiel 6
(1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl}piperidin-4-yl)essigsäureethylester (Stereoisomer 2)
30 mg des Stereoisomers 3-2 aus Beispiel 3 (0.066 mmol) werden in 4 ml THF gelöst, mit 44 mg PyBOP (0.085 mmol) sowie 11 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.085 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 15 mg 4-Piperidinessigsäureethylester (0.085 mmol) addiert und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 13 mg (32% d. Tb.) der Zielverbindung erhalten.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.02-1.75 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.2, 3H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.47 (d, J = 6.8, 3H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.89-3.03 (m, 3H), 3.46 (sept, J = 6.9, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.13 (q, J = 7.2, 2H), 4.58-4.63 (m, 1H), 5.65-5.68 (m, 1H), 6.03-6.07 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.2, 1H).
LC/MS (Methode 2): R_t = 3.06 min.; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]⁺.

Beispiel 7
(1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl}piperidin-4-yl)essigsäure (Stereoisomer 4)
8 mg der Verbindung aus Beispiel 4 (0.012 mmol) werden in 2 ml Dioxan gelöst und mit 0.2 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 60°C für 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird Wasser zugesetzt, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der anfallende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 5 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 2): R_t = 2.63 min.; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]⁺.

Beispiel 8
(1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl}piperidin-4-yl)essigsäure (Stereoisomer 3)
14 mg der Verbindung aus Beispiel 5 (0.023 mmol) werden in 2 ml Dioxan gelöst und mit 0.2 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 60°C für 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird Wasser hinzugefügt, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der anfallende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 5 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 2): R_t = 2.60 min.; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]⁺.

Beispiel 9
(1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl}piperidin-4-yl)essigsäure (Stereoisomer 2)
10 mg der Verbindung aus Beispiel 6 (0.016 mmol) werden in 1 ml Dioxan gelöst und mit 0.1 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 60°C für 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird Wasser zugesetzt, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der anfallende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 3 mg (30% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 3): R_t = 2.45 min.; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]⁺.

Beispiel 10
1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl}piperidin-4-carbonsäureethylester (Stereoisomer 4)
22 mg des Stereoisomers 3-4 aus Beispiel 3 (0.048 mmol) werden in 1.5 ml THF gelöst, mit 33 mg PyBOP (0.062 mmol) sowie 8 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.062 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 13 mg Piperidin-4-carbonsäureethylester (0.062 mmol) addiert und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 20 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.26 (t, J = 7.2, 3H), 1.36 (d, J = 7.0, 3H), 1.42-1.94 (m, 4H), 1.51 (d, J = 7.0, 3H), 2.41-2.51 (m, 1H), 2.75-3.23 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.46 (sept, J = 7.0, 1H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.14 (q, J = 7.2, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 13.0, 7.0, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 3H).
LC/MS (Methode 3): R_t = 2.90 min.; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]⁺.

Beispiel 11
1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl}piperidin-4-carbonsäureethylester (Stereoisomer 3)
25 mg des Stereoisomers 3-3 aus Beispiel 3 (0.055 mmol) werden in 1.5 ml THF gelöst, mit 37 mg PyBOP (0.071 mmol) sowie 9 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.071 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 11 mg Piperidin-4-carbonsäureethylester (0.071 mmol) addiert und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 21 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.25 (t, J = 7.2, 3H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.48 (d, J = 7.0, 3H), 1.52-1.95 (m, 4H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.75-3.13 (m, 4H), 3.46 (sept, J = 6.8, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.36-4.45 (m, 1H), 5.65-5.71 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.73-6.74 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.3, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H).
LC/MS (Methode 4): R_t = 3.10 min.; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]⁺.

Beispiel 12
1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl}piperidin-4-carbonsäureethylester (Stereoisomer 2)
26 mg des Stereoisomers 3-2 aus Beispiel 3 (0.057 mmol) werden in 1.9 ml THF gelöst, mit 38 mg PyBOP (0.074 mmol) sowie 10 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.074 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 12 mg Piperidin-4-carbonsäureethylester (0.074 mmol) addiert und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 21 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.25 (t, J = 7.2, 3H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.48 (d, J = 7.0, 3H), 1.52-1.95 (m, 4H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.75-3.13 (m, 4H), 3.46 (sept, J = 6.8, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.36-4.45 (m, 1H), 5.65-5.71 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.73-6.74 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.3, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2): R_t = 3.02 min.; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]⁺.

Beispiel 13
1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl)piperidin-4-carbonsäure (Stereoisomer 4)
16 mg der Verbindung aus Beispiel 10 (0.027 mmol) werden in 2 ml Dioxan gelöst und mit 0.2 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 60°C für 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird Wasser addiert, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der anfallende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 12 mg (75% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.36 (d, J = 6.9, 3H), 1.48-1.98 (m, 4H), 1.51 (d, J = 6.9, 3H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.79-3.02 (m, 2H), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.46 (sept, J = 6.9, 1H), 3.84-3.89 (m, 4H), 4.32-4.46 (m, 1H), 5.23-5.37 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 3H).
LC/MS (Methode 2): R₁ = 2.59 min.; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]⁺.

Beispiel 14
1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl}piperidin-4-carbonsäure (Stereoisomer 3)
20 mg der Verbindung aus Beispiel 11 (0.033 mmol) werden in 2 ml Dioxan gelöst und mit 0.2 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 60°C für 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird Wasser addiert, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der anfallende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 12 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.48 (d, J = 6.8, 3H), 1.52-1.99 (m, 4H), 2.50-2.62 (m, 1H), 2.77-3.17 (m, 4H), 3.46 (sept, J = 7.0, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.36-4.46 (m, 1H), 5.65-5.71 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H).
LC/MS (Methode 4): R_t = 2.61 min.; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]⁺.

Beispiel 15
1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl}piperidin-4-ol (Stereoisomer 3)
25 mg des Stereoisomers 3-3 aus Beispiel 3 (0.055 mmol) werden in 1.5 ml THF gelöst, mit 37 mg PyBOP (0.071 mmol) sowie 9 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.071 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 7 mg 4-Hydroxypiperidin (0.071 mmol) addiert und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 15 mg (49% d. Tb.) der Zielverbindung erhalten.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.39-1.49 (m, 9H), 1.77-1.88 (m, 2H), 2.91-3.06 (m, 2H), 3.12-3.23 (m, 2H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 3H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.86-3.90 (m, 4H), 4.05-4.15 (m, 1H), 5.63-5.69 (m, 1H), 6.05-6.09 (m, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3): R_t = 2.37 min.; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]⁺.

Beispiel 16
1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl}piperidin-4-ol (Stereoisomer 2)
20 mg des Stereoisomers 3-2 aus Beispiel 3 (0.044 mmol) werden in 3 ml THF gelöst, mit 30 mg PyBOP (0.057 mmol) sowie 7 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.057 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 6 mg 4-Hydroxypiperidin (0.057 mmol) addiert und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 14 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.34 (d, J = 6.8, 3H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.84-3.00 (m, 2H), 3.04-3.16 (m, 2H), 3.39 (sept, J = 6.9, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 4H), 3.98-4.07 (m, 1H), 5.58-5.61 (m, 1H), 5.98-6.02 (m, 1H), 6.67-6.69 (m, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2): R_t = 2.50 min.; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]⁺.

Beispiel 17
8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol (Stereoisomer 2)
21 mg des Stereoisomers 3-2 aus Beispiel 3 (0.046 mmol) werden in 3 ml THF gelöst, mit 31 mg PyBOP (0.060 mmol) sowie 8 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.060 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 5 mg Morpholin (0.060 mmol) hinzugefügt und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 14 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.48 (d, J = 6.8, 3H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 3H), 3.55-3.66 (m, 9H), 3.88 (s, 3H), 5.68 (dd, J 8.1, 4.5, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.1, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.1, 1H), 7.35 (d, J = 8.3, 1H).
LC/MS (Methode 4): R_t = 2.80 min.; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]⁺.

Beispiel 18
(3R)-1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl}pyrrolidin-3-ol (Stereoisomer 3)
25 mg des Stereoisomers 3-3 aus Beispiel 3 (0.055 mmol) werden in 1.5 ml THF gelöst, mit 37 mg PyBOP (0.071 mmol) sowie 9 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.071 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 6 mg R-3-Pyrrolidinol (0.071 mmol) hinzugefügt und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 14 mg (49% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 4): R_t = 2.60 min.; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]⁺.

Beispiel 19
(3R)-1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl}pyrrolidin-3-ol (Stereoisomer 4)
22 mg des Stereoisomers 3-4 aus Beispiel 3 (0.048 mmol) werden in 1.5 ml THF gelöst, mit 33 mg PyBOP (0.062 mmol) sowie 8 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.062 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 6 mg R-3-Pyrrolidinol (0.062 mmol) hinzugefügt und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 8 mg (32% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.36 (d, J = 6.8, 3H), 1.51 (d, J = 6.8, 3H), 1.83-2.11 (m, 2H), 2.95-3.23 (m, 2H), 3.39-3.68 (m, 8H), 3.87 (s, 3H), 4.31-4.47 (m, 1H), 5.29-5.37 (m, 1H), 5.87-5.88 (m, 1H), 6.70-6.72 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.13-7.34 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3): R_t = 2.33 min.; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]⁺.

Beispiel 20
(3RS)-1-{[8-Chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol-4-yl]acetyl}pyrrolidin-3-ol (Stereoisomer 4)
52 mg des Stereoisomers 3-4 aus Beispiel 3 (0.113 mmol) werden in 4 ml THF gelöst, mit 76 mg PyBOP (0.146 mmol) sowie 19 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.146 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 13 mg rac-3-Pyrrolidinol (0.146 mmol) hinzugefügt und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 38 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 3): R_t = 2.32 min.; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]⁺.

Beispiel 21
4-[2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-8-chlor-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-isopropyl-4H,6H-[2]benzoxepino[4,5-c]isoxazol (Stereoisomer 2)
20 mg des Stereoisomers 3-2 aus Beispiel 3 (0.044 mmol) werden in 3 ml THF gelöst, mit 30 mg PyBOP (0.057 mmol) sowie 7 mg N,N-Diisopropylethylamin (0.057 mmol) versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 7 mg 1-Acetylpiperidin (0.057 mmol) hinzugefügt und die Reaktionslösung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 13 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 4): R_t = 2.57 min.; MS (ESIpos): m/z = 568 [M+H]⁺.

B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
1. Squalen-Synthase-Inhibitionsassay
a) Gewinnung von Mikrosomen:
Als Quelle für Squalen-Synthase für den Aktivitäts-Assay werden Mikrosomen aus Rattenlebern präpariert. Die Rattenlebern werden in doppeltem Volumen Homogenisierungs-Puffer [100 mM Tris/HCl, 0.2 M Sucrose, 30 mM Nicotinamid, 14 mM Natriumfluorid, 5 mM Dithiothreitol, 5 mM MgCl₂, Protease-Inhibitor-Cocktail (Fa. Sigma, Taufkirchen), pH 7.5] zerkleinert und homogenisiert (Dounce Homogenisator). Der Überstand einer 10.000 g – Zentrifugation wird anschließend bei 100.500 g zentrifugiert. Die pelletierten Mikrosomen werden in Homogenisierungspuffer aufgenommen, auf 10 mg/ml Protein verdünnt und bei -80°C gelagert.
b) Aktivitäts-Assay der Squalen-Synthase:
Die Umsetzung von trans, trans-[1³H]-Farnesylpyrophosphat zu [³H]-Squalen durch die mikrosomale Squalen-Synthase erfolgt unter folgenden Reaktionsbedingungen: Rattenleber-Mikrosomen (Proteingehalt 65 μg/ml), 1 mM NADPH, 6 mM Glutathion, 10% PBS, 10 mM Natriumfluorid, 5 mM MgCl₂, pH 7.5. Die jeweils zu testende Verbindung wird in DMSO gelöst und dem Assay in definierter Konzentration zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Farnesylpyrophosphat (Endkonzentration 5 μM) und 20 kBq/ml trans, trans-[1³H]-Farnesylpyrophosphat gestartet und für 10 min. bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 100 μl der Reaktionslösung mit 200 μl Chloroform, 200 μl Methanol und 60 μl 5 N Natronlauge versetzt und auf 2 mM Squalen eingestellt. Nach intensivem Mischen und anschließender Phasentrennung wird ein Aliquot der organischen Phase in Szintillationsflüssigkeit (Packard Ultima Gold LSC Cocktail) überführt und die organisch extrahierbaren radioaktiven Verbindungen quantifiziert (LS 6500, Fa. Beckman). Die Reduktion des radioaktiven Signals ist direkt proportional zur Inhibition der Squalen-Synthase durch die jeweils eingesetzte Verbindung.
Die Ausführungsbeispiele zeigen in diesem Test IC₅₀-Werte im Bereich von 50 nM bis 20 μM.
2. Hemmung der Squalen- und Cholesterinsynthese in der Leber von Mäusen
Männliche NMRI-Mäuse werden auf normaler Nagerdiät (NAFAG 3883) in Stoffwechselkäfigen gehalten. Der Licht/Dunkel-Zyklus beträgt 12 Stunden, von 6 Uhr bis 18 Uhr und von 18 Uhr bis 6 Uhr. Die Tiere werden mit einem Körpergewicht zwischen 25 g und 40 g in Gruppen von 8-10 Tieren in die Versuche eingesetzt. Futter und Trinkwasser stehen den Tieren ad libitum zur Verfügung.
Die Substanzen werden entsprechend ihrer Löslichkeit in wässriger Traganth-Suspension (0.5%) oder in Solutol HS15/Kochsalz-Lösung (20:80) mit der Schlundsonde in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht oder auch in Solutol HS15/Kochsalz-Lösung (20:80) oder DMSO/Kochsalz-Lösung (20:80) subkutan injiziert. Die entsprechenden Kontrollgruppen erhalten nur das entsprechende Formulierungsmittel ohne Wirkstoff. Eine oder zwei Stunden nach Substanzapplikation wird den Tieren radioaktiv markiertes ¹⁴C-Mevalonolacton intraperitoneal injiziert. Eine oder zwei Stunden nach der Injektion von ¹⁴C-Mevalonolacton, bzw. 2-4 Stunden nach der Substanzapplikation, werden die Tiere getötet, der Bauchraum geöffnet und Lebergewebe entnommen. Sofort nach der Entnahme wird das Gewebe oberflächlich abgetrocknet, gewogen und in Isopropanol homogenisiert. Die weitere Aufarbeitung und Extraktion des synthetisierten Squalens und seiner Folgeprodukte erfolgt nach einer Methode von I. Duncan et al. (J. Chromatogr. 1979, 162), modifiziert nach H. Bischoff et al. (Atherosclerosis 1997, 135).
Die extrahierte Lipidfraktion wird in 1 ml Isopropanol aufgenommen, in Szintillationsröhrchen überführt, mit 15 ml Ultima Gold^®-Szintillationsflüssigkeit (Packard) aufgefüllt und in einem Flüssigszintillationszähler (Beckmann Coulter LS 6500) gezählt.
Nach Berechnung der spezifischen ¹⁴C-Aktivität der Lipidfraktion (dpm/g Lebergewebe) wird die Syntheserate des radioaktiv markierten ¹⁴C-Squalens und der ¹⁴C-Folgemetabolite der mit Wirkstoff behandelten Tiere verglichen mit der Syntheserate des radioaktiv markierten ¹⁴C-Squalens und der ¹⁴C-Folgemetabolite der nur mit Formulierungsmittel behandelten Kontrolltiere. Eine Herabsetzung der Syntheserate um ≥ 30% verglichen mit der Syntheserate der Kontrolltiere (= 100%) wird als pharmakologisch wirksam angesehen, wenn die statistische Beurteilung mit Student's t-Test einen p-Wert < 0.05 ergibt.
3. Hemmung der Squalen- und Cholesterinsynthese in der Leber von Ratten
Männliche Wistar-Ratten werden auf normaler Nagerdiät (NAFAG 3883) in Makrolon^®-Typ III-Käfigen gehalten. Der Licht/Dunkel-Zyklus beträgt 12 Stunden, von 6 Uhr bis 18 Uhr und von 18 Uhr bis 6 Uhr. Die Tiere werden mit einem Körpergewicht zwischen 150 g und 200 g in Gruppen von 6-8 Tieren in die Versuche eingesetzt. Das Futter wird den Tieren 18-22 Stunden vor Versuchsbeginn entzogen, Trinkwasser steht ad libitum bis Versuchsende zur Verfügung.
Die Substanzen werden entsprechend ihrer Löslichkeit in wässriger Traganth-Suspension (0.5%) oder in Solutol HS15/Kochsalz-Lösung (20:80) mit der Schlundsonde in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht oder auch in Solutol HS15/Kochsalz-Lösung (20:80) oder DMSO/Kochsalz-Lösung (20:80) subkutan injiziert. Die entsprechenden Kontrollgruppen erhalten nur das entsprechende Formulierungsmittel ohne Wirkstoff. Eine oder zwei Stunden nach Substanzapplikation wird den Tieren radioaktiv markiertes ¹⁴C-Mevalonolacton intraperitoneal injiziert. Eine oder zwei Stunden nach der Injektion von ¹⁴C-Mevalonolacton, bzw. 2-4 Stunden nach der Substanzapplikation, werden die Tiere getötet, der Bauchraum geöffnet und Lebergewebe entnommen. Sofort nach der Entnahme wird das Gewebe oberflächlich abgetrocknet, gewogen und in Isopropanol homogenisiert. Die weitere Aufarbeitung und Extraktion des synthetisierten Squalens und seiner Folgeprodukte erfolgt nach einer Methode von I. Duncan et al. (J. Chromatogr. 1979, 162), modifiziert nach H. Bischoff et al. (Atherosclerosis 1997, 135).
Die extrahierte Lipidfraktion wird in 1 ml Isopropanol aufgenommen, in Szintillationsröhrchen überführt, mit 15 ml Ultima Gold^®-Szintillationsflüssigkeit (Packard) aufgefüllt und in einem Flüssigszintillationszähler (Beckmann Coulter LS 6500) gezählt.
Nach Berechnung der spezifischen ¹⁴C-Aktivität der Lipidfraktion (dpm/g Lebergewebe) wird die Syntheserate des radioaktiv markierten ¹⁴C-Squalens und der ¹⁴C-Folgemetabolite der mit Wirkstoff behandelten Tiere verglichen mit der Syntheserate des radioaktiv markierten ¹⁴C-Squalens und der ¹⁴C-Folgemetabolite der nur mit Formulierungsmittel behandelten Kontrolltiere. Eine Herabsetzung der Syntheserate um ≥ 30% verglichen mit der Syntheserate der Kontrolltiere (= 100%) wird als pharmakologisch wirksam angesehen, wenn die statistische Beurteilung mit Student's t-Test einen p-Wert < 0.05 ergibt.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.

Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Verbindung der Formel (I)
in welcher A für (C₆-C₁₀)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, welche jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(C₁-C₆)-Alkylamino substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, R¹ und R² gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkoxy stehen, R³ für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, welche mit (C₃-C₈)-Cycloalkyl substituiert sein können, oder für (C₃-C₈)-Cycloalkyl steht, wobei (C₁-C₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl und (C₃-C₈)-Cycloalkyl jeweils mit Fluor, Hydroxy, Amino, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Acyloxy substituiert sein können, und R⁴ für eine Gruppe der Formel -OR⁵ oder -NR⁶R⁷ steht, worin R⁵ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl, die durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können, bedeuten oder R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R⁸, O, S, SO oder SO₂ enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (C₁-C₆)-Alkyl, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin (C₁-C₆)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann und R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Acyl oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(C₁-C₄)-Alkylamino substituiert sein können, steht, n für die Zahl 0 oder 1 steht, R¹ und R² gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy stehen, R³ für (C₁-C₆)-Alkyl, das mit (C₃-C₆)-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder für (C₃-C₆)-Cycloalkyl steht, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₃-C₆)-Cycloalkyl jeweils mit Hydroxy, Amino, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Acyloxy substituiert sein können, und R⁴ für eine Gruppe der Formel -OR⁵ oder -NR⁶R⁷ steht, worin R⁵ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl, die durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können, bedeuten oder R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R⁸, O oder S enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (C₁-C₆)-Alkyl, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin (C₁-C₆)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann und R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Acyl oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für Phenyl steht, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Ethoxy oder Dimethylamino substituiert ist, n für die Zahl steht, R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Chlor stehen, R³ für (C₁-C₆)-Alkyl, das mit (C₃-C₆)-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder für (C₃-C₆)-Cycloalkyl steht, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₃-C₆)-Cycloalkyl jeweils mit Hydroxy oder (C₁-C₄)-Acyloxy substituiert sein können, und R⁴ für eine Gruppe der Formel -OR⁵ oder -NR⁶R⁷ steht, worin R⁵ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, welches mit Carboxyl oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, bedeuten oder R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R⁸ und O enthalten und durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, (C₁-C₄)-Alkyl, Carboxyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, bilden, worin (C₁-C₄)-Alkyl seinerseits durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann und R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Acyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher A für Phenyl steht, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist, n für die Zahl 0 steht, R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Chlor stehen, R³ für (C₁-C₆)-Alkyl steht, und R⁴ für Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ steht, worin R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N-R⁸ und O enthalten und mit Hydroxy, Oxo, (C₁-C₄)-Alkyl, Carboxyl oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin (C₁-C₄)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, Carboxyl oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann und R⁸ Wasserstoff, Methyl oder Acetyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (VIII)
in welcher R¹, R², R³ und A jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und T für (C₁-C₄)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel mit Hilfe eines Bor- oder Aluminiumhydrids zu einer Verbindung der Formel (IX)
in welcher R¹, R², R³, A und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel unter der Wirkung einer Base zu einer Verbindung der Formel (I-A)
in welcher R¹, R², R³, A und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, dann unter sauren Bedingungen zu einer Carbonsäure der Formel (I-B)
in welcher R¹, R², R³ und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert, die Verbindungen der Formel (I-B) gegebenenfalls nach literaturbekannten Methoden zur Kettenverlängerung in die homologen Carbonsäuren der Formel (I-C)
in welcher R¹, R², R³, A und n jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, wobei n jedoch nicht für die Zahl 0 steht, überfuhrt und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-B) bzw. (I-C) dann nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung von Carbonsäuren mit einer Verbindung der Formel (X) oder (XI)
in welchen R⁵, R⁶ und R² jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, wobei R⁵ jedoch nicht für Wasserstoff steht, zu den Verbindungen der Formel (I) umsetzt und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in die stereochemisch einheitlichen Isomeren trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cholesterin-senkende Statine, Cholesterin-Absorptionshemmer, HDL-erhöhende, Triglycerid-senkende und/oder Apolipoprotein B-senkende Substanzen, Oxidationshemmer und anti-entzündlich wirkende Verbindungen.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose, Restenose und Ischämien in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.